醫(yī)學(xué)生文獻(xiàn)學(xué)習(xí)抗心絞痛藥Pharmacology——Antianginadrugs目錄1概述2常用的抗心絞痛藥物3其他抗心絞痛藥物4心絞痛的聯(lián)合用藥01第一節(jié)

概述概述心絞痛（anginapectoris）是因冠狀動(dòng)脈供血不足引起的心肌急劇、短暫缺血與缺氧綜合征。心絞痛是缺血性心肌病的常見(jiàn)癥狀，其典型臨床表現(xiàn)為陣發(fā)性胸骨后壓榨性疼痛，常伴有心前區(qū)和左上肢放射痛。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化或痙攣，以及心肌肥大和心肌病等是心肌缺血和缺氧的主要原因。心絞痛持續(xù)發(fā)作不能及時(shí)緩解則可能發(fā)展為急性心肌梗死，故應(yīng)采取有效的治療措施及時(shí)緩解心絞痛。概述心絞痛的主要病理生理機(jī)制心肌需氧與供氧失衡心肌暫時(shí)性缺血缺氧代謝產(chǎn)物（乳酸、丙酮酸、組胺、激肽樣多肽、K+等）在心肌組織聚積刺激心肌自主神經(jīng)傳入纖維末梢引起疼痛概述心絞痛的誘因任何引起心肌組織對(duì)氧的需求量增加和/或冠脈狹窄、痙攣致心肌組織供血供氧減少的因素都可成為誘發(fā)心絞痛的誘因。其中冠狀血管病變，尤其是動(dòng)脈粥樣硬化，是心絞痛發(fā)生的常見(jiàn)原因概述1.心肌氧供心肌氧供取決于動(dòng)、靜脈氧分壓差以及冠狀動(dòng)脈血流量。正常時(shí)，心肌細(xì)胞攝取血液氧含量的65%-75%，已近極限，故增加氧供應(yīng)主要靠增加冠狀動(dòng)脈血流量

。概述2.心肌耗氧量決定因素（1）決定心肌耗氧量的主要因素有三個(gè)：心室壁張力、心率、心室收縮力

。（2）各因素具體影響心室壁張力：與心肌耗氧量正相關(guān)，張力越大，維持張力耗能越多，耗氧越大。張力與心室內(nèi)壓力（收縮期動(dòng)脈血壓，即心室后負(fù)荷

）、心室容積（心室前負(fù)荷

）成正比，與心室壁厚度成反比。心室內(nèi)壓增高、心室容積增大，均會(huì)使心肌耗氧量增加

。心率：與心肌耗氧量成正比，心率越快，耗氧越多

。心室收縮力：收縮力增強(qiáng)、收縮速度加快，會(huì)使心肌機(jī)械做功增加，進(jìn)而增加耗氧量

。概述3.臨床耗氧量估算指標(biāo)臨床上將影響耗氧量的主要因素簡(jiǎn)化，常用“三項(xiàng)乘積”（收縮壓

×

心率

×

左心室射血時(shí)間

）或“二項(xiàng)乘積”（收縮壓

×

心率

），作為粗略估計(jì)心肌耗氧量的指標(biāo)

。概述影響心肌耗氧量和供氧量的因素分類類型主要誘發(fā)因素發(fā)作特點(diǎn)緩解方式具體分型及特點(diǎn)勞力性心絞痛勞累、情緒波動(dòng)等增加心肌耗氧量的因素誘因明確，休息或含服硝酸甘油可緩解休息/硝酸甘油分為穩(wěn)定型、初發(fā)型、惡化型（根據(jù)病程與發(fā)作頻率）自發(fā)性心絞痛與冠狀動(dòng)脈供血不足相關(guān)，與耗氧量增加無(wú)關(guān)安靜狀態(tài)下發(fā)作，癥狀重、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)硝酸甘油緩解效果差包括臥位型（休息/熟睡時(shí)發(fā)作）、變異型（冠脈痙攣誘發(fā)）、中間綜合征、梗死后心絞痛混合性心絞痛需氧量增加或無(wú)明顯增加時(shí)均可發(fā)作發(fā)作機(jī)制兼具勞力性與自發(fā)性心絞痛特點(diǎn)視誘因不同而變化——據(jù)世界衛(wèi)生組織“缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)”，臨床上將心絞痛分為以下3種類型臨床常將初發(fā)型、惡化型及自發(fā)性心絞痛通稱為不穩(wěn)定型心絞痛。概述從心絞痛的病理生理基礎(chǔ)可見(jiàn)，降低心肌耗氧量和擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈以改善冠脈供血是緩解心絞痛的主要治療措施。此外，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊變化、血小板聚集和血栓形成也是誘發(fā)不穩(wěn)定型心絞痛的重要因素，因此，臨床應(yīng)用抗血小板藥、他汀類降脂藥物以及血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥等，也有助于心絞痛的防治。02第二節(jié)

常用的抗心絞痛藥物一、硝酸酯類本類藥物均有硝酸多元酯結(jié)構(gòu)，脂溶性高，分子中的?-O-NO2是發(fā)揮療效的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。此類藥物中以硝酸甘油最常用。此外，還有硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨酯和戊四硝酯等，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：一、硝酸酯類（一）硝酸甘油硝酸甘油（nitroglycerin）于1867年開(kāi)始用于心絞痛的治療，由于具有起效快、療效肯定、使用方便和經(jīng)濟(jì)等優(yōu)點(diǎn)，至今仍是最常用的心絞痛防治藥物。一、硝酸酯類（一）硝酸甘油1.體內(nèi)過(guò)程（1）

給藥途徑與生物利用度口服：受首過(guò)效應(yīng)影響，生物利用度僅約8%，臨床不推薦口服用藥。舌下含服：脂溶性高，易通過(guò)口腔黏膜吸收，1～2分鐘起效，血藥濃度迅速達(dá)峰，療效持續(xù)20～30分鐘，半衰期（t1/2）為2～4分鐘。經(jīng)皮膚吸收：使用2%硝酸甘油軟膏或貼膜劑，涂抹于前臂或胸部皮膚，有效濃度維持時(shí)間較長(zhǎng)。一、硝酸酯類（一）硝酸甘油1.體內(nèi)過(guò)程（2）

代謝過(guò)程肝臟代謝：經(jīng)谷胱甘肽-有機(jī)硝酸酯還原酶還原，生成水溶性二硝酸代謝物（主要）、少量一硝酸代謝物及無(wú)機(jī)亞硝酸鹽。代謝物活性：二硝酸代謝物舒張血管作用較弱，僅為硝酸甘油的1/10。（3）排泄途徑代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸結(jié)合后，經(jīng)腎臟排出體外。一、硝酸酯類（一）硝酸甘油2.抗心絞痛作用及機(jī)制酸甘油的基本藥理作用是松弛血管平滑肌。由于硝酸甘油可擴(kuò)張?bào)w循環(huán)血管及冠狀血管，因而具有如下作用：43保護(hù)缺血的心肌細(xì)胞，減輕缺血性損傷抑制血小板聚集21改變血流動(dòng)力學(xué)，降低心肌耗氧量改變心肌血液分布，增加缺血區(qū)血液灌注一、硝酸酯類（一）硝酸甘油2.抗心絞痛作用及機(jī)制（1）

改變血流動(dòng)力學(xué)，降低心肌耗氧量

最小有效量的硝酸甘油即可明顯擴(kuò)張靜脈血管，特別是較大的靜脈血管，從而減少回心血量，降低心臟的前負(fù)荷，使心腔容積縮小，心室內(nèi)壓減小，心室壁張力降低，射血時(shí)間縮短，心肌耗氧量減少。稍大劑量的硝酸甘油也可顯著舒張較大的動(dòng)脈，對(duì)小動(dòng)脈和毛細(xì)血管前括約肌影響較小。動(dòng)脈血管的舒張降低了心臟的射血阻力，減輕心臟后負(fù)荷，降低心肌耗氧量。但血管舒張的同時(shí)使血壓下降，可反射性興奮交感神經(jīng)導(dǎo)致心率加快和收縮力加強(qiáng)，增加心肌耗氧。但其綜合效應(yīng)是降低心肌的總耗氧量一、硝酸酯類（一）硝酸甘油2.抗心絞痛作用及機(jī)制（2）改變心肌血液分布，增加缺血區(qū)血液灌注①降低左室充盈壓，增加心內(nèi)膜供血：冠狀動(dòng)脈從心外膜呈直角分支，貫穿心室壁呈網(wǎng)狀分布于心內(nèi)膜下。內(nèi)膜下血流易受心室壁肌張力及室內(nèi)壓力的影響。當(dāng)心絞痛發(fā)作時(shí)，因心肌組織缺血缺氧、左室舒張末壓增高，降低了心外膜血流與心內(nèi)膜血流的壓力差，使心內(nèi)膜下區(qū)域缺血更為嚴(yán)重。硝酸甘油擴(kuò)張靜脈血管，減少回心血量，降低心室內(nèi)壓；擴(kuò)張動(dòng)脈血管，降低心室壁張力，從而增加了心外膜向心內(nèi)膜的有效灌注壓，有利于血液從心外膜流向心內(nèi)膜缺血區(qū)一、硝酸酯類（一）硝酸甘油2.抗心絞痛作用及機(jī)制（2）改變心肌血液分布，增加缺血區(qū)血液灌注②選擇性擴(kuò)張較大的心外膜輸送血管，增加缺血區(qū)供血硝酸甘油選擇性擴(kuò)張較大的心外膜和輸送血管，尤其在冠狀動(dòng)脈痙攣時(shí)更為明顯，而對(duì)阻力血管的舒張作用較弱。當(dāng)冠狀動(dòng)脈因粥樣硬化或痙攣而發(fā)生狹窄時(shí)，缺血區(qū)的阻力血管已因缺氧和代謝產(chǎn)物的堆積而處于舒張狀態(tài)。因此，用藥后血液將順壓力差從輸送血管流向缺血區(qū)，從而增加缺血區(qū)的血液供應(yīng)。同時(shí)，硝酸甘油擴(kuò)張非缺血區(qū)較大的輸送血管，有利于血液經(jīng)側(cè)支分流到缺血區(qū)，改善缺血區(qū)的血供。如果藥物（如雙嘧達(dá)莫）僅能擴(kuò)張阻力血管，而對(duì)輸送血管的擴(kuò)張作用弱，則該藥物的作用反而會(huì)導(dǎo)致缺血區(qū)的血流量減少，造成冠脈“竊血”現(xiàn)象一、硝酸酯類（一）硝酸甘油2.抗心絞痛作用及機(jī)制（2）改變心肌血液分布，增加缺血區(qū)血液灌注③開(kāi)放側(cè)支循環(huán)，增加缺血區(qū)供血：硝酸甘油可刺激側(cè)支生成或開(kāi)放已有的側(cè)支循環(huán)，由于缺血區(qū)的阻力血管因缺氧已處于代償性舒張狀態(tài)，阻力降低，因此，側(cè)支循環(huán)開(kāi)放可增加缺血區(qū)的血液灌注一、硝酸酯類（一）硝酸甘油2.抗心絞痛作用及機(jī)制（3）保護(hù)缺血的心肌細(xì)胞，減輕缺血性損傷

硝酸甘油釋放一氧化氮（nitricoxide，NO），促進(jìn)內(nèi)源性PGI2、降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）等物質(zhì)的生成與釋放，這些物質(zhì)對(duì)心肌細(xì)胞均具有直接保護(hù)作用。硝酸甘油不僅保護(hù)心肌，減輕缺血性損傷，縮小心肌梗死范圍，改善左心室重構(gòu)，還能增強(qiáng)缺血心肌的電穩(wěn)定性，提高室顫閾，消除折返，改善房室傳導(dǎo)等，從而減少心肌缺血導(dǎo)致的并發(fā)癥。一、硝酸酯類（一）硝酸甘油2.抗心絞痛作用及機(jī)制（4）抑制血小板聚集

作用機(jī)制：硝酸甘油作為NO供體，在平滑肌細(xì)胞內(nèi)經(jīng)谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶催化釋放NO。NO通過(guò)激活血小板內(nèi)可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（sGC），增加cGMP含量。cGMP依賴性蛋白激酶被激活，抑制血小板內(nèi)Ca2?釋放及外源性Ca2?內(nèi)流，降低細(xì)胞內(nèi)Ca2?濃度，從而抑制血小板黏附和聚集。臨床意義：阻斷不穩(wěn)定型心絞痛中血小板聚集及血栓形成的誘發(fā)因素，改善心肌缺血。一、硝酸酯類（一）硝酸甘油2.抗心絞痛作用及機(jī)制（4）抑制血小板聚集

不依賴血管內(nèi)皮的舒張作用：作用路徑與內(nèi)源性血管內(nèi)皮舒張因子NO相同，但無(wú)需通過(guò)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放。對(duì)內(nèi)皮損傷的血管仍具有擴(kuò)張效應(yīng)（傳統(tǒng)血管舒張劑多依賴內(nèi)皮功能）。其他相關(guān)機(jī)制：前列腺素途徑：促進(jìn)前列腺素（如PGI?、PGE）生成，增強(qiáng)血管舒張。細(xì)胞膜超極化：可能通過(guò)調(diào)節(jié)離子通道，使血管平滑肌細(xì)胞膜超極化，抑制收縮反應(yīng)。硝酸甘油→釋放NO→結(jié)合sGC活性中心→激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶→cGMP生成增加→激活cGMP依賴性蛋白激酶→抑制Ca2?內(nèi)流/釋放→細(xì)胞內(nèi)Ca2?濃度↓→肌球蛋白輕鏈去磷酸化→血管平滑肌松弛NO-cGMP信號(hào)通路的核心過(guò)程一、硝酸酯類（一）硝酸甘油3.臨床應(yīng)用舌下含服硝酸甘油能迅速緩解各種類型心絞痛。在預(yù)計(jì)可能發(fā)作前用藥也可預(yù)防、發(fā)作。對(duì)急性心肌梗死患者多靜脈給藥，不僅能降低心肌耗氧量、增加缺血區(qū)供血，還可抑制血小板聚集和黏附，從而縮小梗死范圍。反復(fù)連續(xù)使用要限制用量，以免血壓過(guò)度降低引起心、腦等重要器官灌注壓過(guò)低，反而加重心肌缺血。此外，由于硝酸甘油可降低心臟前、后負(fù)荷，也可用于心力衰竭的治療。還可舒張肺血管，降低肺血管阻力，改善肺通氣，用于急性呼吸衰竭及肺動(dòng)脈高壓的治療一、硝酸酯類（一）硝酸甘油4.不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)（1）主要不良反應(yīng)（由血管舒張作用引起）皮膚血管擴(kuò)張反應(yīng)：頭、面、頸及皮膚血管擴(kuò)張，導(dǎo)致暫時(shí)性面頰部皮膚潮紅。腦血管擴(kuò)張反應(yīng)：引起搏動(dòng)性頭痛。眼內(nèi)壓升高：眼內(nèi)血管擴(kuò)張可導(dǎo)致眼內(nèi)壓升高。心血管系統(tǒng)反應(yīng)大劑量：出現(xiàn)直立性低血壓及暈厥。劑量過(guò)大：血壓過(guò)度下降，冠狀動(dòng)脈灌注壓過(guò)低，反射性興奮交感神經(jīng)，致心率加快、心肌收縮力增強(qiáng)，加重心絞痛。超劑量：引起高鐵血紅蛋白血癥，表現(xiàn)為嘔吐、發(fā)紺等。一、硝酸酯類（一）硝酸甘油4.不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)（2）耐受性問(wèn)題及機(jī)制①耐受現(xiàn)象連續(xù)用藥2周左右可出現(xiàn)耐受性，劑量大或用藥頻繁易誘發(fā)，不同硝酸酯類存在交叉耐受。停藥1～2周后耐受性可消失；耐受后輕者需增加劑量（加重不良反應(yīng)），重者增加劑量無(wú)效。一、硝酸酯類（一）硝酸甘油4.不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)（2）耐受性問(wèn)題及機(jī)制②耐受機(jī)制血管耐受：血管平滑肌細(xì)胞催化硝酸甘油生成NO的能力降低，可能與長(zhǎng)期用藥消耗細(xì)胞內(nèi)—SH有關(guān)。非血管機(jī)制（偽耐受）：血壓降低反射性增強(qiáng)交感活性，激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，導(dǎo)致鈉水潴留、血容量增加。組織差異：動(dòng)脈比靜脈更易產(chǎn)生耐受性。一、硝酸酯類（一）硝酸甘油4.不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)（2）耐受性問(wèn)題及機(jī)制③耐受性預(yù)防措施采用間歇性給藥方案。從最小有效劑量開(kāi)始用藥。補(bǔ)充—SH供體（如乙酰半胱氨酸）。一、硝酸酯類（二）硝酸異山梨酯和單硝酸異山梨酯硝酸異山梨酯：又稱消心痛，與硝酸甘油相比，其作用較弱，起效較慢，作用維持時(shí)間較長(zhǎng)。本品經(jīng)肝代謝生成的2'-單硝酸異山梨醇和5'-單硝酸異山梨醇，仍具有擴(kuò)張血管及抗心絞痛作用。本品劑量范圍個(gè)體差異較大，劑量大時(shí)易致頭痛及低血壓等副作用，緩釋劑可減少不良反應(yīng)。主要口服用于心絞痛的預(yù)防和心肌梗死后心力衰竭的長(zhǎng)期治療。單硝酸異山梨酯：是硝酸異山梨酯的代謝產(chǎn)物5'-單硝酸異山梨醇。其作用及應(yīng)用與硝酸異山梨酯相似。二、β腎上腺素受體阻斷藥β腎上腺素受體阻斷藥可減少心肌耗氧量、改善缺血區(qū)供血、縮小心肌梗死面積、減少心絞痛發(fā)作次數(shù)、增加患者運(yùn)動(dòng)耐量和延長(zhǎng)心肌梗死患者生存期，是常用的防治心絞痛的藥物其中普萘洛爾（propranolol）、美托洛爾（metoprolol）和阿替洛爾（atenolol）在臨床最為常用。二、β腎上腺素受體阻斷藥(一)抗心絞痛作用及機(jī)制降低心肌耗氧量改善心肌缺血區(qū)供血改善心肌代謝促進(jìn)氧合血紅蛋白解離，增加組織供氧二、β腎上腺素受體阻斷藥(一)抗心絞痛作用及機(jī)制1.降低心肌耗氧量

（1）心絞痛發(fā)作時(shí)心肌耗氧增加的病理基礎(chǔ)交感神經(jīng)興奮的直接影響心肌局部和血液中兒茶酚胺含量顯著增加，激動(dòng)心肌β?受體，導(dǎo)致心肌收縮力增強(qiáng)、心率加快。激動(dòng)血管平滑肌α?受體，引起血管收縮，左心室后負(fù)荷（血壓）增加。心率加快的繼發(fā)性影響心室舒張時(shí)間縮短，冠狀動(dòng)脈血流量減少，加重心肌缺氧。二、β腎上腺素受體阻斷藥(一)抗心絞痛作用及機(jī)制1.降低心肌耗氧量

（2）β受體阻斷藥的作用機(jī)制核心拮抗效應(yīng)（β?受體阻斷）抑制心肌收縮力，減弱心肌機(jī)械做功。減慢心率，延長(zhǎng)心室舒張時(shí)間（增加冠脈灌注時(shí)間）。降低血壓，減輕左心室后負(fù)荷。01對(duì)心肌耗氧的雙向影響耗氧減少因素：心肌收縮力減弱、心率減慢、后負(fù)荷降低，直接減少心肌耗氧量。耗氧增加因素：心肌收縮力減弱可導(dǎo)致心室容積擴(kuò)大（前負(fù)荷增加），射血時(shí)間延長(zhǎng)，可能增加耗氧。總體效應(yīng)：耗氧減少作用超過(guò)耗氧增加作用，最終緩解心絞痛。02二、β腎上腺素受體阻斷藥(一)抗心絞痛作用及機(jī)制2.改善心肌缺血區(qū)供血

β受體阻斷藥抑制心肌收縮力，降低心肌耗氧量，心肌局部代謝產(chǎn)物產(chǎn)生減少，非缺血區(qū)血管阻力相對(duì)增高。而缺血區(qū)的阻力血管因缺氧和代謝產(chǎn)物的堆積而處于舒張狀態(tài)，血管阻力降低。因此用藥后血液將更多地流向缺血區(qū)，增加缺血區(qū)的血液供應(yīng)。同時(shí)，由于心率減慢，心舒張期相對(duì)延長(zhǎng)，有利于血液從心外膜血管流向易缺血的心內(nèi)膜區(qū)。此外，β受體阻斷藥也可促進(jìn)缺血區(qū)側(cè)支循環(huán)開(kāi)放，增加缺血區(qū)的血液灌注量。β受體阻斷藥→抑制心肌收縮→非缺血區(qū)代謝產(chǎn)物減少→血管阻力↑↓缺血區(qū)缺氧/代謝產(chǎn)物堆積→血管阻力↓→血液重分布至缺血區(qū)↓心率→心舒張期延長(zhǎng)→心外膜→心內(nèi)膜血流時(shí)間增加→缺血區(qū)（尤其心內(nèi)膜）供血↑β受體阻斷藥改善心肌缺血區(qū)供血機(jī)制總結(jié)

二、β腎上腺素受體阻斷藥(一)抗心絞痛作用及機(jī)制3.改善心肌代謝

本類藥物因阻斷β受體，可抑制脂肪分解酶活性，減少心肌游離脂肪酸的含量；改善心肌缺血區(qū)對(duì)葡萄糖的攝取和利用，改善糖代謝，減少耗氧，從而保護(hù)線粒體功能，維持能量供應(yīng)β受體阻斷藥→阻斷β受體→抑制脂肪分解酶→游離脂肪酸↓→心肌轉(zhuǎn)向葡萄糖供能

↓葡萄糖攝取/利用↑→糖代謝效率↑→耗氧減少+能量產(chǎn)出↑

↓

減少氧自由基生成→保護(hù)線粒體功能→維持缺血心肌能量供應(yīng)β受體阻斷藥改善心肌代謝機(jī)制總結(jié)

二、β腎上腺素受體阻斷藥(一)抗心絞痛作用及機(jī)制4.促進(jìn)氧合血紅蛋白解離，增加組織供氧

β受體阻斷藥可促進(jìn)氧合血紅蛋白結(jié)合氧的解離，增加組織包括心肌的供氧二、β腎上腺素受體阻斷藥(二)臨床應(yīng)用萘洛爾、吲哚洛爾（pindolol）、噻嗎洛爾（timolol）及選擇性β1受體阻斷藥阿替洛爾、美托洛爾和醋丁洛爾（acebutolol）等均可用于心絞痛。尤其對(duì)硝酸酯類不敏感或療效差的穩(wěn)定型心絞痛，可使發(fā)作次數(shù)減少，縮短心肌缺血持續(xù)時(shí)間，提高運(yùn)動(dòng)耐量，改善生活質(zhì)量。二、β腎上腺素受體阻斷藥(二)臨床應(yīng)用β受體阻斷藥可降低心肌梗死患者心絞痛的發(fā)病率和死亡率。由于該類藥物具有減慢心率和降低血壓的作用，對(duì)伴有心率快和高血壓的心絞痛患者尤為適用。對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛，如無(wú)禁忌證時(shí)效果較好。因?yàn)棣率荏w阻斷藥能降低心肌耗氧量，增加缺血區(qū)心肌供血。對(duì)冠狀動(dòng)脈痙攣誘發(fā)的變異型心絞痛不宜應(yīng)用，因其阻斷冠狀血管β2受體，導(dǎo)致α1受體作用相對(duì)占優(yōu)勢(shì)，加重冠狀動(dòng)脈收縮。三、鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥是臨床用于預(yù)防和治療心絞痛的常用藥，特別是對(duì)變異型心絞痛療效最佳。本類藥物盡管種類較多，化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，但都具有阻滯心肌細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的L型電壓依賴性鈣通道，抑制Ca2+

內(nèi)流的作用，因而具有廣泛的藥理學(xué)效應(yīng)，包括抗心律失常及降血壓作用。因此，心肌缺血伴高血壓或心律失?；颊呖蛇x用三、鈣通道阻滯藥(一)抗心絞痛作用及機(jī)制鈣通道阻滯藥通過(guò)阻滯L型Ca2+通道，抑制Ca2+內(nèi)流而產(chǎn)生以下作用降低心肌耗氧量01舒張冠狀血管02保護(hù)缺血心肌細(xì)胞03抑制血小板聚集04三、鈣通道阻滯藥(一)抗心絞痛作用及機(jī)制1.降低心肌耗氧量：鈣通道阻滯藥能使心肌收縮力減弱，心率減慢，心肌耗氧量降低；同時(shí)該類藥物可引起血管平滑肌松弛，血管擴(kuò)張，血壓下降，心臟前、后負(fù)荷減輕，也可使心肌耗氧量降低。三、鈣通道阻滯藥(一)抗心絞痛作用及機(jī)制2.舒張冠狀血管：本類藥物對(duì)冠脈中較大的輸送血管及阻力小的血管均有擴(kuò)張作用，特別是對(duì)處于痙攣狀態(tài)的血管有顯著的解除痙攣?zhàn)饔?，從而增加缺血區(qū)的血液灌注。此外還可增加側(cè)支循環(huán)開(kāi)放，改善缺血區(qū)的供血和供氧。三、鈣通道阻滯藥(一)抗心絞痛作用及機(jī)制3.保護(hù)缺血心肌細(xì)胞：心肌缺血時(shí)，細(xì)胞膜對(duì)Ca2+

的通透性增加，同時(shí)由于能量供應(yīng)不足，離子泵的活性降低，Ca2+

從細(xì)胞質(zhì)泵出到細(xì)胞外以及泵入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+

池的能力下降，導(dǎo)致胞內(nèi)Ca2+

超載（Ca2+overload），特別是線粒體內(nèi)Ca2+

積聚，從而失去氧化磷酸化的能力，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。鈣通道阻滯藥通過(guò)抑制外Ca2+

內(nèi)流，減輕缺血心肌細(xì)胞的Ca2+超載而保護(hù)心肌細(xì)胞。三、鈣通道阻滯藥(一)抗心絞痛作用及機(jī)制4.抑制血小板聚集：鈣通道阻滯藥阻滯Ca2+

內(nèi)流，降低血小板內(nèi)Ca2+濃度，抑制血小板聚集。三、鈣通道阻滯藥(二)臨床應(yīng)用鈣通道阻滯藥治療心絞痛與β受體阻斷藥有許多相似之處，但有如下優(yōu)點(diǎn)：鈣通道阻滯藥因有松弛支氣管平滑肌作用，故適合心肌缺血伴支氣管哮喘和阻塞性肺疾病患者；鈣通道阻滯藥有強(qiáng)大的擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈作用，變異型心絞痛是最佳適應(yīng)證；鈣通道阻滯藥抑制心肌作用較弱，特別是硝苯地平還具有較強(qiáng)的擴(kuò)張外周血管、降低外周阻力作用，且血壓下降后反射性加強(qiáng)心肌收縮力，可部分抵消其對(duì)心肌的抑制作用，因而較少誘發(fā)心力衰竭；心肌缺血伴外周血管痙攣性疾病患者禁用β受體阻斷藥，而鈣通道阻滯藥因擴(kuò)張外周血管，恰好適用于此類患者的治療3214三、鈣通道阻滯藥(二)臨床應(yīng)用常用于抗心絞痛的鈣通道阻滯藥有：硝苯地平（nifedipine，心痛定）、維拉帕米（verapamil，異搏定）、地爾硫?（diltiazem，硫氮酮）、哌克昔林（perhexiline，雙環(huán)己哌啶）及普尼拉明（prenylamine，心可定）等。由于鈣通道阻滯藥有顯著解除冠狀動(dòng)脈痙攣的作用，因此對(duì)變異型心絞痛療效顯著，對(duì)穩(wěn)定型心絞痛及急性心肌梗死等也有效。三、鈣通道阻滯藥(二)臨床應(yīng)用常用于抗心絞痛的鈣通道阻滯藥有：硝苯地平（nifedipine，心痛定）、維拉帕米（verapamil，異搏定）、地爾硫?（diltiazem，硫氮酮）、哌克昔林（perhexiline，雙環(huán)己哌啶）及普尼拉明（prenylamine，心可定）等。由于鈣通道阻滯藥有顯著解除冠狀動(dòng)脈痙攣的作用，因此對(duì)變異型心絞痛療效顯著，對(duì)穩(wěn)定型心絞痛及急性心肌梗死等也有效。硝苯地平硝苯地平（nifedipine）擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和外周小動(dòng)脈作用強(qiáng)，抑制血管痙攣效果顯著，對(duì)變異型心絞痛效果最好，對(duì)伴高血壓患者尤為適用。對(duì)穩(wěn)定型心絞痛也有效，對(duì)急性心肌梗死患者能促進(jìn)側(cè)支循環(huán)開(kāi)放，縮小梗死區(qū)范圍。因該藥降壓作用強(qiáng)，可反射性增加心肌收縮力，加快心率，增加心肌耗氧，故對(duì)穩(wěn)定型心絞痛患者療效不及β受體阻斷藥。此外，該藥對(duì)房室傳導(dǎo)無(wú)明顯影響，可用于伴有房室傳導(dǎo)阻滯的心絞痛患者。有報(bào)道稱硝苯地平可增加發(fā)生心肌梗死的危險(xiǎn)，應(yīng)引起重視。維拉帕米01040203維拉帕米（verapamil）可用于穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛。維拉帕米擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈作用較強(qiáng)，但弱于硝苯地平，較少引起低血壓。此外，該藥對(duì)心肌功能的抑制作用較強(qiáng)，具有抗心律失常作用，適用于伴有室上性心律失常的心絞痛患者。對(duì)變異型心絞痛多不單獨(dú)使用本藥。因其抑制心肌收縮力、抑制竇房結(jié)和房室結(jié)的傳導(dǎo)，故對(duì)伴心力衰竭、竇房結(jié)功能低下或房室傳導(dǎo)阻滯的心絞痛患者應(yīng)禁用。地爾硫?地爾硫?（diltiazem）對(duì)變異型、穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛都可應(yīng)用，其作用強(qiáng)度介于上述兩藥之間。擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈作用較強(qiáng)，對(duì)周圍血管擴(kuò)張作用較弱，降壓作用小，對(duì)變異型心絞痛患者療效好。對(duì)伴房室傳導(dǎo)阻滯或竇性心動(dòng)過(guò)緩者應(yīng)慎用，又因其抑制心肌收縮力，對(duì)心力衰竭患者也應(yīng)慎用。03第三節(jié)

其他抗心絞痛藥物曲美他嗪01曲美他嗪（trimetazidine）用于對(duì)其他抗心絞痛藥物治療無(wú)效的慢性心絞痛。其抗心絞痛作用機(jī)制尚不清楚，可能與抑制脂肪酸氧化，促進(jìn)葡萄糖氧化，從而維持心肌細(xì)胞在缺血缺氧情況下的能量代謝，阻止細(xì)胞內(nèi)ATP水平下降，保證離子泵的正常功能有關(guān)。該藥物不是心絞痛發(fā)作時(shí)的對(duì)癥治療藥物，臨床主要用于心絞痛發(fā)作的預(yù)防。0203伊伐布雷定伊伐布雷定（ivabradine）是If電流選擇性抑制劑，通過(guò)減慢心率，降低心肌耗氧量。對(duì)心肌收縮力無(wú)明顯影響。用于不能耐受β受體阻斷藥或者應(yīng)用β受體阻斷藥后心率仍＞60次/min的穩(wěn)定型心絞痛患者。尼可地爾1尼可地爾（nicorandil）是K+通道開(kāi)放藥，既有開(kāi)放血管平滑肌細(xì)胞膜K+通道，促進(jìn)K+外流，使細(xì)胞膜超極化，抑制Ca2+內(nèi)流作用，還有釋放NO，增加血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)cGMP生成的作用。2上述兩種作用的結(jié)果使血管平滑肌松弛，冠脈血管擴(kuò)張，冠狀動(dòng)脈供血增加和減輕Ca2+超載對(duì)缺血心肌細(xì)胞的損害。3主要適用于變異型心絞痛和慢性穩(wěn)定型心絞痛，且不易產(chǎn)生耐受性。4同類藥還有吡那地爾（pinacidil）和克羅卡林（cromakalim）。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI）包括卡托普利（captopril）、賴諾普利（lisinopril）和雷米普利（ramipril）等。