中國執(zhí)業(yè)藥師培訓(xùn)-05-29圍術(shù)期預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物規(guī)范第一頁，共106頁。合理應(yīng)用抗菌藥物的原則與臨床管理辦法匯報提綱:1抗菌藥物概述2圍術(shù)期預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物遴選與時間3抗菌藥物臨床應(yīng)用若干問題與原則4管理辦法的主要精神(84)2025/7/142第二頁，共106頁?？咕幬锏母攀鲆弧⒖咕幬?Antibacterialdrugs)概述

抗菌藥物系指對細菌、真菌或分支桿菌的生長和繁殖過程中產(chǎn)生具有殺滅和抑制作用的微生物產(chǎn)物，或使用化學(xué)方法對結(jié)構(gòu)進行修飾和改造的半合成的衍生物和全合成的仿制品。其具效價和使用期限，對自然環(huán)境依據(jù)各藥的理化性質(zhì)具有特殊的限定。其來源包括天然、半合成和全合成產(chǎn)物。2025/7/143第三頁，共106頁?？咕幬锏母攀隹咕幬锏幕仡?/p>

眾所周知：1935年前人類對付各種感染，包括哥倫布1474年發(fā)現(xiàn)新大陸巴哈馬帶回西班牙、印度、中國的梅毒(下疳、花柳病)治療，僅有依靠：(1)重金屬和金屬化合物：砒霜(砷)、輕粉(汞)、密陀憎(鉛)、次水楊酸鉍(鉍)、砷凡那明(606)、新砷凡那明(914)。(2)染料：甲紫(龍膽紫)、依沙吖啶(利瓦諾)、亞甲藍。(3)植物藥：黃連、黃柏、大蒜、穿心蓮、魚腥草等。2025/7/144第四頁，共106頁?？咕幬锏母攀隹咕幬锏幕仡?/p>

20世紀的中、后期是抗菌藥物業(yè)績輝煌的歷史瞬間，從1935年德國藥師推出的百浪多息(Prontosil)-磺胺，到1941年英國微生物學(xué)者弗萊明在1928年發(fā)現(xiàn)并由錢恩合成的青霉素(Penicillin)應(yīng)用于臨床，成為抗梅毒治療的主藥，開拓了現(xiàn)代抗微生物化療的新紀元；此后，氨基糖苷類、頭孢菌素類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、多肽類和氟喹諾酮類等抗菌藥物相繼上市，使有效地治療各種細菌感染的幻想成為可能，為人類的繁衍生息作出杰出的貢獻。2025/7/145第五頁，共106頁?？咕幬锏母攀?/p>

抗菌藥物的回顧

抗菌藥物的問世改變了人類歷史，它賦予醫(yī)師治愈了梅毒、天花、麻疹、肺炎等傳染病。沒有抗菌藥物，許多活在今天的成年人，或許在嬰兒或青年時期就已夭折。沒有抗菌藥物，在1938后的15年里，100萬人將死于流感和肺炎；7萬多母親將死于產(chǎn)褥熱；13萬人將死于梅毒。20世紀50年代美國出版的《藥物的奇跡》指出：感謝抗生素！從1920年美國人平均壽命為54歲而到今天的75歲，在所延長的21年的歲月里，首要歸功于抗菌藥物。中國人亦是如此!

2025/7/146第六頁，共106頁?？咕幬锏母攀?/p>

20世紀一次偶然，成就了一項偉大的發(fā)現(xiàn)。1928年，英國微生物學(xué)家弗萊明在實驗中發(fā)現(xiàn)一驚人現(xiàn)象，被實驗員忘紀清洗的培養(yǎng)金葡菌的瓊脂平皿上污染青霉菌，而青霉菌生長周圍的金葡菌竟出現(xiàn)一圈透明空白，發(fā)生溶菌現(xiàn)象，他隨手刮下一點青霉菌和金葡菌混合一起培養(yǎng)，結(jié)果金葡菌幾近殺滅，揭示了微生物間有相互拮抗的奧秘，即霉菌中有些物質(zhì)可抑制或溶解細菌生長，開創(chuàng)抗生素治療細菌等感染的新紀元。于是青霉素在1941年問世；此后，氨糖苷、頭孢菌素、大環(huán)、四環(huán)素、多肽和氟喹諾酮類等相繼上市，使有效地治療各種細菌感染的幻想成為可能，為人類繁衍生息作出貢獻!2025/7/147第七頁，共106頁。抗菌藥物的概述

1928年9月15日,弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素,這使他在全世界贏得了25個名譽學(xué)位、15個城市的榮譽市民稱號及其他140多項榮譽,其中包括諾貝爾醫(yī)學(xué)獎。2025/7/148第八頁，共106頁?？咕幬锏母攀銮嗝顾刈饔糜诩毎?，使大腸桿菌細胞壁膨脹2025/7/149第九頁，共106頁。抗菌藥物的概述青霉素使大腸桿菌細胞壁過度膨脹-破裂2025/7/1410第十頁，共106頁?？咕幬锏母攀?025/7/1411第十一頁，共106頁?？咕幬锏母攀鲆?、β-內(nèi)酰胺類抗生素

(一)青霉素類抗生素：天然、半合成青霉素1941年

(二)頭孢菌素類抗生素：第1、第2、第3、第4代頭孢菌素1962年

(三)其他非典型β-內(nèi)酰胺類抗生素：1.頭霉素類抗生素1980年2.碳頭孢烯抗生素1970年3.氧頭孢烯抗生素1981年4.單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素1984年

(四)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與其復(fù)方制劑1978年二、氨糖苷類抗生素1949年三、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素1952年四、四環(huán)素類抗生素1948年五、林可霉素類抗生素1962年六多肽類抗生素：1糖肽類；2.鏈肽類;3.環(huán)脂肽類1954年七、酰胺醇類抗生素和其他抗生素1967年八、抗結(jié)核病藥1949年九、抗麻風(fēng)病藥1943年十、氟喹諾酮類化合物1963年十一、磺胺藥1935年十二、硝基呋喃類化合物2025/7/1412第十二頁，共106頁?？咕幬锏母攀?/p>

但60年后，自碳青霉烯抗生素的比阿培南(Biapenem)由美國Wyeth公司于2002年問世

、環(huán)脂肽類抗生素達托霉素(Deptomycin)由美國Cubist公司于2004年在美國上市；第3代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素賽紅霉素(Cethromycin)由美國Abbott公司于2004研制；第5代頭孢菌素的頭孢吡普(Ceftobiprole)由瑞士Basilea公司開發(fā)；德國先靈葆雅公司研制的第3代三唑類抗真菌藥泊沙康唑(Posaconazole)于2005年在美國和歐盟上市后?？股氐难邪l(fā)速度越來越慢，遠遠落后于上世紀80年代抗生素的頂峰時期?！昂罂股貢r代”已為時不遠！

2025/7/1413第十三頁，共106頁?？咕幬镄滤幜亢退劳鰯?shù)2025/7/1414第十四頁，共106頁?？咕幬锏母攀?/p>

眾所周知,抗菌藥物是最被濫用的藥物之一，圍術(shù)期預(yù)防性用藥是重災(zāi)區(qū)。依據(jù)統(tǒng)計，國外住院患者使用抗菌藥物處方幾率為30％，美國為20％，我國達67％～80％。近年來，部分醫(yī)師過分依賴抗生素來預(yù)防圍術(shù)期感染，甚至濫用，導(dǎo)致耐藥菌株越來越多，甚至多重耐藥。迄今，幾乎沒有一種抗菌藥物能夠幸免！據(jù)文獻報道：耐紅霉素的金黃色葡萄球菌已超50％，耐頭孢菌素的菌株幾達40％，耐氟喹諾酮的菌株已達50％～75％，臨床分離的葡萄球菌對青霉素超過90%。肖永紅.細菌耐藥：挑戰(zhàn)與對策[J].中國執(zhí)業(yè)藥師雜志，2011年，18(6):3.2025/7/1415第十五頁，共106頁?？咕幬锏母攀鲆豁椪{(diào)研結(jié)果

2007年，衛(wèi)生部醫(yī)院管理研究所按照衛(wèi)生部《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，對全國118所三甲醫(yī)院圍術(shù)期預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥情況調(diào)研，結(jié)果嚴重不合理★3557例手術(shù)，預(yù)防用藥平均總天數(shù)：1類切口7.4d；2類切口7.6d；3類切口10.5d?！?類切口預(yù)防性用藥集中在3代頭孢菌素、氟喹諾酮類、頭孢菌素+β內(nèi)酰酶抑制劑、2代頭孢菌素、硝基咪唑類等；選擇1代頭孢菌素的病例僅為15.9%。崔德健，黎占良.抗菌藥物合理應(yīng)用專家圓桌會議記要[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析雜志,2010年,10(3)：194.2025/7/1416第十六頁，共106頁?？咕幬锏母攀觥?6.6%手術(shù)選擇聯(lián)合用藥，抗生素+甲硝唑(多為無指征聯(lián)合，僅涉及口腔、下消化道、陰道術(shù)+抗厭氧菌藥甲硝唑）。★17.4%病例在術(shù)前用藥，平均用藥1.7～2.4d?！飪H30.4%病例在術(shù)前2h內(nèi)開始用藥?！镉?9.2%病例在術(shù)前應(yīng)用氟喹諾酮類抗菌藥物。崔德健，黎占良.抗菌藥物合理應(yīng)用專家圓桌會議記要[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析雜志,2010年,10(3)：194.2025/7/1417第十七頁，共106頁?？咕幣R床應(yīng)用若干問題抗菌藥物臨床應(yīng)用若干問題需要思考:1.感染預(yù)防用藥與治療用藥的區(qū)別(圍術(shù)期)2.細菌耐藥性與對策3.抗菌藥物與酶的相關(guān)性4.有關(guān)抗菌藥物類型的給藥時間5.抗菌藥物的科學(xué)管理與應(yīng)用(1)降階梯治療；(2)序貫治療；(3)聯(lián)合治療。2025/7/1418第十八頁，共106頁?？咕幣R床應(yīng)用若干問題

二、圍術(shù)期預(yù)防性與治療用藥

案例1：北京一創(chuàng)傷、燒傷卓著的綜合醫(yī)院脊柱骨科為一老人實施腰椎間盤突出矯正術(shù)，為預(yù)防感染術(shù)前3d靜滴頭孢哌酮/舒巴坦(鈴蘭欣)3g,bid，術(shù)后繼續(xù)應(yīng)用13d(曾出現(xiàn)腹瀉先兆)，發(fā)生嚴重球、桿菌失調(diào)，抗生素相關(guān)性腹瀉(ADD)而死，分析為大量、長期濫用抗生素而引起。由于無法舉證預(yù)防感染應(yīng)用大量、長期、超廣譜抗生素證據(jù)，敗訴被索賠。AAD發(fā)病率因人群及抗生素差異而不同，一般在5%～25%2025/7/1419第十九頁，共106頁?？咕幣R床應(yīng)用若干問題AAD病理機制:(1)抗生素造成腸道菌群失調(diào)，使腸道生理性細菌明顯減少，多糖發(fā)酵成短鏈脂肪酸減少，未經(jīng)發(fā)酵的多糖、有機酸、陽離子滯留腸道引起滲透性腹瀉。(2)直接損傷腸黏膜，腸上皮纖毛萎縮及細胞內(nèi)酶活性降低，或與腸內(nèi)膽汁結(jié)合使脂肪吸收減少，導(dǎo)致吸收障礙性腹瀉。(3)抑制腸道正常菌群，使主要致病菌艱難梭狀芽孢桿菌產(chǎn)生腸毒素(毒素A)和細胞毒素(毒素B)，毒素A破壞黏膜上皮細胞的cAMP系統(tǒng)使水鹽分泌增加導(dǎo)致分泌性腹瀉，毒素B直接損傷腸壁細胞，引起炎癥、腹瀉(4)某些抗生素如紅霉素是胃動素受體的激動劑，可刺激胃竇和十二指腸收縮，引起腸蠕動改變，導(dǎo)致腹瀉、腸痙攣。氨基糖苷類、多粘菌素、四環(huán)素、新霉素、桿菌肽等抗生素可直接引起腸黏膜損害、腸上皮纖毛萎縮、細胞內(nèi)酶活性降低，導(dǎo)致吸收不良性腹瀉。2025/7/1420第二十頁，共106頁?？咕幣R床應(yīng)用若干問題研究顯示：第3代頭孢菌素+β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與2代頭孢比較有顯著性差異。應(yīng)用抗生素級別越高，AAD出現(xiàn)時間越早。為老年人選用抗生素：：①依據(jù)感染，能應(yīng)用窄譜低級盡量不用限制性、超廣譜；②能不加β-內(nèi)酰胺酶抑制劑盡量不加；③能單一用藥盡量不聯(lián)合用藥；④在用藥4～5天后注意大便性狀，必要時做便球/桿比例、大便涂片查找真菌。

AAD發(fā)生后抗真菌治療以口服足療程為主，但真菌腸炎同時合并尿路真菌感染者，建議靜滴治療。較長程用藥或聯(lián)合用藥時，如泌尿或膽系感染、甚至混合感染，可同服腸道益生菌，利于腸黏膜屏障修復(fù)，保證腸道菌群的平衡，延遲或減少AAD的發(fā)生。

段京莉，孫忠實.抗感染藥合理用藥專家圓桌會議紀要[M].中國醫(yī)院用藥評價與分析雜志,2007,7(2)：81.2025/7/1421第二十一頁，共106頁?？咕幣R床應(yīng)用若干問題預(yù)防性用藥的意義—分水嶺

預(yù)防性用藥與治療用藥的概念截然不同！預(yù)防性用藥是在感染尚未發(fā)生之前開始用藥，主要因為患者具有將經(jīng)感染的高危因素(如手術(shù)、創(chuàng)傷、分娩、侵襲性操作)的經(jīng)歷，要有明確的時間性和目標(biāo)性。預(yù)防手術(shù)所致的感染，應(yīng)強調(diào)在手術(shù)操作時人體組織中的抗生素濃度保持在有效殺菌水平，術(shù)后則應(yīng)盡快停用。長時間應(yīng)用預(yù)防性抗生素不但失去了預(yù)防的意義，且還有可能誘發(fā)耐藥、更為嚴重的難治性感染的可能(二重感染-口腔、腸道、肺部、陰道)，甚至死亡！2025/7/1422第二十二頁，共106頁。抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題嚴格控制圍術(shù)期預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物指證！對預(yù)期感染率在5％以上或一旦發(fā)生感染其后果嚴重的病例擇時應(yīng)用抗生素。美國指南和我國抗菌藥物應(yīng)用指導(dǎo)原則對預(yù)防性用藥明確規(guī)定：(1)手術(shù)野有否污染或污染可能；(2)分娩期新生兒B族鏈球菌感染的預(yù)防；(3)脾切除后菌血癥的預(yù)防；(4)有基礎(chǔ)心臟病者細菌性心內(nèi)膜炎的預(yù)防；(5)血液病及免疫缺陷者感染的預(yù)防等。目前在預(yù)防用藥中存在許多問題：如選藥不當(dāng)、給藥時機不當(dāng)、療程過長、預(yù)防與治療概念混淆等。

2025/7/1423第二十三頁，共106頁。抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題

1、分清手術(shù)類別和選藥

(1)一類手術(shù)(無菌):一般不推薦應(yīng)用!但對創(chuàng)面大，一旦發(fā)生感染后果嚴重；有人造物遺留病例如心臟人工瓣膜、血管搭橋、關(guān)節(jié)置換術(shù)、頭顱、眼內(nèi)手術(shù)、永久性心臟起博器放置；高齡或免疫缺陷者等高危人群(2)二類手術(shù)(無菌-污染)：空腔臟器術(shù)，如消化道、肺、支氣管、氣管、泌尿生殖道術(shù)；(3)三類手術(shù)(污染和感染):如腸道手術(shù)、嚴重的組織損傷及污染的創(chuàng)傷手術(shù)；大面積燒傷；器官移植術(shù)；特殊情況有引發(fā)感染可能性的病例，如糖尿病、粒細胞減少、接受腎上腺皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和抗腫瘤藥治療者。而術(shù)前已存在細菌性感染的手術(shù)，如腹腔臟器穿孔腹膜炎、膿腫切除術(shù)屬于抗菌藥物治療性應(yīng)用。

許恒忠.我院外科系統(tǒng)預(yù)防性應(yīng)用抗生素評價[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析雜志,2008，8(2)：94..2025/7/1424第二十四頁，共106頁。抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題1、分清手術(shù)類別和感染菌株(1)心臟、頭頸、胸腹、四肢：金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌—頭孢唑林、頭孢拉定(2)腹腔、盆腔、空腔臟器：大腸桿菌、腸桿菌(產(chǎn)氣桿菌、陰溝桿菌)、肺炎克雷白桿菌—頭孢呋辛(3)食管、下消化道(膽、闌尾、結(jié)直腸)：厭氧菌(脆弱類桿菌、梭狀芽孢)、革蘭陰性菌—頭孢呋辛、頭孢噻肟+硝基咪唑(4)泌尿道：革蘭陰性菌—頭孢唑林、頭孢呋辛(5)婦產(chǎn)生殖：革蘭陰性菌、腸球菌、B族鏈球菌、厭氧菌—頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢噻肟+硝基咪唑?qū)η嗝顾睾皖^孢菌素過敏者，針對革蘭陽性球菌可選克林霉素，針對桿菌可用氨曲南，或兩者聯(lián)合使用。2025/7/1425第二十五頁，共106頁。抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題

2、分清抗菌藥物的抗菌譜-抗菌譜和活性不同(1)一代頭孢:

-溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、葡萄球菌、大腸桿菌、克雷白桿菌和奇異變形桿菌；(2)二代頭孢:對革蘭陰性桿菌作用優(yōu)異，抗菌譜有所擴大，抗酶性能強，敏感菌包括大腸桿菌、腸桿菌、奇異變形桿菌、奈瑟菌等；(3)三代頭孢:抗陽性球菌作用弱，普遍低于第1代，對陰性菌更優(yōu)越，耐酶性強，對1、2代頭孢耐藥的陰性菌株常有效，尤其對銅綠假單胞菌、沙雷桿菌、不動桿菌、消化球菌、部分脆弱擬桿菌。張石革.熱點關(guān)注-抗菌藥物臨床應(yīng)用亟待整頓[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析雜志,2001,11(8)：673..2025/7/1426第二十六頁，共106頁?？咕幣R床應(yīng)用若干問題表3.各類手術(shù)最易感染病原菌及預(yù)防性用藥選擇—————————————————————————————————————————手術(shù)種類最易引起感染病原菌用藥選擇—————————————————————————————————————————心臟手術(shù)

金葡、凝固酶陰性葡萄菌頭孢唑林、頭孢拉定、頭孢呋辛神經(jīng)外科手術(shù)金葡、凝固酶陰性葡萄菌頭孢唑林、頭孢拉定、頭孢呋辛血管、乳房、頭頸外科金葡、凝固酶陰性葡萄菌頭孢唑林、頭孢拉定經(jīng)口咽黏膜切口手術(shù)金葡、鏈球菌、厭氧菌(消化鏈球菌)頭孢唑林、頭孢拉定+甲硝唑植入和假體手術(shù)金葡、凝固酶陰性葡萄菌頭孢唑林、頭孢拉定、頭孢呋辛矯形外科手術(shù)金葡、凝固酶陰性、陰性桿菌

頭孢唑林、頭孢拉定、頭孢呋辛胸外科手術(shù)金葡、肺炎、凝固酶陰性、陰性桿菌

頭孢唑林、頭孢拉定、頭孢呋辛腹部外科及疝金葡、凝固酶陰性葡萄菌

頭孢唑林、頭孢拉定胃、十二指腸手術(shù)陰性菌、鏈球、口咽厭氧菌(消化鏈球菌)頭孢呋辛、頭孢美唑膽道手術(shù)陰性菌、厭氧菌(脆弱類桿菌)頭孢曲松、頭孢哌酮、頭孢呋辛闌尾手術(shù)陰性菌、厭氧菌(脆弱類桿菌)頭孢呋辛或頭孢哌酮+甲硝唑結(jié)腸、直腸手術(shù)陰性菌、厭氧菌(脆弱類桿菌)頭孢呋辛、噻肟或頭孢哌酮+甲硝唑泌尿外科手術(shù)陰性菌

頭孢唑林、頭孢呋辛婦產(chǎn)科手術(shù)陰性菌、腸球菌、B族鏈球、厭氧菌

頭孢呋辛、噻肟或頭孢曲松+甲硝唑—————————————————————————————————————————2025/7/1427第二十七頁，共106頁?？咕幬锱R床應(yīng)用若干問題圍術(shù)期也稱手術(shù)全期(術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后)，指迎接患者進入外科病房，確定手術(shù)治療起到術(shù)后痊愈。根據(jù)時間不同分為:2025/7/1428第二十八頁，共106頁?？咕幣R床應(yīng)用若干問題

3、針對菌群和保證感染組織的藥物濃度

鑒于組織屏障、脂溶性、藥物性質(zhì)等因素，有些組織不易被抗菌藥物所穿透，選藥時應(yīng)予注意。顱腦外科感染可選青霉素和頭孢菌素類、氨曲南、亞胺培南、美羅培南；骨組織感染可選克林霉素、頭孢拉定、頭孢呋辛；矯形外科(螺釘、鋼板、金屬環(huán)節(jié)植入)手術(shù)，宜選頭孢唑林、頭孢拉定、頭孢呋辛；前列腺部位手術(shù)選擇脂溶性強的抗菌藥物陳瑞玲，趙志剛，王孝蓉.抗菌藥物在圍術(shù)期的應(yīng)用分析[J].中國藥房雜志,2008，19(8)：573.2025/7/1429第二十九頁，共106頁。抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題(1)一般尿液中濃度較高的藥物：青霉素類、頭孢菌素類(頭孢哌酮外)、頭霉素類、氨基糖苷類、多黏菌素類、氟喹諾酮類、硝基呋喃類、四環(huán)素類、磺胺類、氨曲南、亞胺培南、萬古霉素(2)堿性尿液中抗菌活性增強的藥物:氨基糖苷類、紅霉素類、多黏菌素(抗大腸桿菌)、林可霉素、磺胺類、利福平、氯霉素(抗革蘭陰性菌)(3)酸性尿液中抗菌活性增強的藥物:青霉素類、頭孢菌素類、呋喃妥因、氟喹諾酮類、氯霉素(抗革蘭陽性菌)、四環(huán)素、多黏菌素(抗銅綠假單胞菌)、甲氧芐啶2025/7/1430第三十頁，共106頁?？咕幣R床應(yīng)用若干問題(2)腦脊髓液濃度較高的藥物：

氯霉素、美洛西林、拉氧頭孢、磷霉素、磺胺嘧啶、磺胺甲嘧啶/甲氧芐啶、甲硝唑、利福平、乙胺丁醇

炎癥時濃度較高的藥物:青霉素、甲氧西林、氨芐西林、阿莫西林、哌拉西林、頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢拉定、頭孢西丁、頭孢曲松、頭孢他定、氨曲南、亞胺培南、卡那霉素、環(huán)丙沙星、培氟沙星、萬古霉素2025/7/1431第三十一頁，共106頁?？咕幣R床應(yīng)用若干問題(3)骨、乳汁、前列腺組織濃度較高的藥物:(1)骨組織中：林可霉素、克林霉素、頭孢替安、頭孢拉定、頭孢呋辛、磷霉素、夫地西酸、環(huán)丙沙星(2)前列腺組織中:紅霉素、四環(huán)素、多西環(huán)素、甲砜霉素、氟喹諾酮類、利福平、甲氧芐啶、頭孢西丁、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢呋辛(3)乳汁中:氨芐西林、羧芐西林、氨基糖苷類、氯霉素、克林霉素、紅霉素、四環(huán)素、磺胺類、異煙肼、甲硝唑2025/7/1432第三十二頁，共106頁?？咕幣R床應(yīng)用若干問題

表4.膽汁中藥物濃度較高的抗菌藥物—————————————————————————————————————————————————抗菌藥物名稱膽汁高于血漿濃度的倍數(shù)—————————————————————————————————————————————————

氨芐西林1～2美洛西林10萘夫西林10哌拉西林10～15頭孢孟多3～4頭孢唑林3頭孢雷特2.7頭孢西丁2.8頭孢哌酮8～12頭孢甲肟2.5～3頭孢曲松10氨曲南1～2多西環(huán)素10～20紅霉素8～25克林霉素2.5～3利福平100環(huán)丙沙星8————————————————————————————————————————————————2025/7/1433第三十三頁，共106頁?？咕幣R床應(yīng)用若干問題

4、選擇適宜的給藥途徑和時間

圍術(shù)期預(yù)防性應(yīng)用抗生素，必須選擇殺菌劑，以靜脈滴注給藥，以保證在短時間內(nèi)盡快達到血漿峰濃度，保證手術(shù)部位有足夠的血藥濃度，給藥時間應(yīng)在術(shù)前0.5～2h(刀碰皮)?？股仨氃诩毦廴厩耙言诮M織內(nèi)有一定殺菌血漿峰濃度，才能有效地預(yù)防感染。手術(shù)結(jié)束后給藥，此時細菌已侵入組織并可能開始繁殖。手術(shù)時間超過抗生素的血漿半衰期，術(shù)中應(yīng)加用。術(shù)后預(yù)防性抗生素的時間不宜過長，盡可能縮短，要求能覆蓋感染期，因而有時(超過3h、出血量≥3000ml)需重復(fù)給藥。2025/7/1434第三十四頁，共106頁。抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題4、選擇適宜的給藥途徑和時間-起始時間

預(yù)防性應(yīng)用抗生素主要品種的血漿達峰時間均較迅速，時間按分鐘計，靜脈滴注給藥多數(shù)藥品為5～10min，所有藥品均不超過20min，在稀釋于溶劑中30min內(nèi)滴入，可在30min左右達到血漿峰濃度，等待手術(shù)切開后細菌的侵入。因此，給藥時間不宜過早，主要緣于：①切勿無的放失；②與細菌侵入時間同步，達到最佳殺菌效果；③避免血漿濃度由于半衰期過早衰落;④萬古霉素、去甲萬古或克林霉素應(yīng)在術(shù)前2h給藥。2025/7/1435第三十五頁，共106頁?？咕幣R床應(yīng)用若干問題表4.圍術(shù)期預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物的藥動學(xué)參數(shù)(1g，靜脈滴注)—————————————————————————————————————藥物

生物利血漿達峰血漿峰濃尿液峰濃血漿半

血漿結(jié)

維持

排泄

用度(%)時間(min)度(μg/ml)度(μg/ml)衰期(h)合率(%)時間(h)——————————————————————————————————-——頭孢唑林9920(60)10610001.8～2.380～856～8尿液頭孢拉定9958616001.56～203～4尿液、膽汁頭孢呋辛981532.113001.333～505～8尿液、膽汁頭孢曲松98151508006～890～958～12尿液、膽汁頭孢噻肟953012010001.030～453～4尿液、膽汁頭孢哌酮985～101786002～2.370～945～8尿液、膽汁頭孢米諾995～1050～10012002～2.5-5～8尿液、膽汁美羅培南985～1023～4913001.12～135～8尿液、膽汁氨曲南1005125～130-1.4～2.256～606尿液、糞便克林霉素(0.3g)991014～15-392～946～8糞便、尿液

萬古霉素995～1025～501004～1130～606～8尿液、膽汁甲硝唑90～1001525500810～208～9尿液、膽汁替硝唑901532.13001.310～125～8尿液、膽汁——————————————————————————————————————————2025/7/1436第三十六頁，共106頁?？咕幣R床應(yīng)用若干問題4.圍術(shù)期預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物的給藥時間與感染預(yù)防性應(yīng)用抗生素時間：(1)手術(shù)早期-術(shù)前2～24h;(2)術(shù)前-切開前0.5～2h;(3)術(shù)中-切開后3h內(nèi);(4)術(shù)后-切開后3～24h表5.給藥時間與感染的關(guān)系(n=2847)

————————————————————————————————時間應(yīng)用例數(shù)感染例數(shù)感染率%相對危險(95%可置信限)

————————————————————————————————術(shù)早36914

3.86.7(2.9～14.7)術(shù)前1708100.0060術(shù)中28240.152.4(0.9～7.9)術(shù)后448163.3

5.8(2.9～12.3)—————————————————————————————————2025/7/1437第三十七頁，共106頁?？咕幣R床應(yīng)用若干問題4、選擇適宜的給藥途徑和時間-持續(xù)時間

目前，雖不能對每種手術(shù)的感染危險期作出絕答，但某些手術(shù)的感染危險期已被證實：如陰道手術(shù)4～6h，右半結(jié)腸手術(shù)12h，左半結(jié)腸術(shù)為24h。術(shù)后用藥的持續(xù)時間不宜過長，盡可能縮短，要求能覆蓋感染期，因而有時需重復(fù)給藥?？咕幬锏挠行Ц采w時間應(yīng)包括整個手術(shù)過程和手術(shù)結(jié)束后4h，總的預(yù)防用藥時間不超過24h，個別情況可延長至48h。故認為術(shù)后48h未發(fā)生感染再繼續(xù)使用抗菌藥物已屬毫無必要！2025/7/1438第三十八頁，共106頁?？咕幣R床應(yīng)用若干問題表5抗生素用藥時間與術(shù)后感染情況————————————————————————給藥時間例數(shù)感染例次感染比例％————————————————————————術(shù)前0.5～1h5411.85術(shù)中給藥19452.58術(shù)后當(dāng)日3974711.84————————————————————————張石革，王愛霞.抗菌藥物合理應(yīng)用專家圓桌會議[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析雜志,2006，6(6)：294.2025/7/1439第三十九頁，共106頁?？咕幣R床應(yīng)用若干問題4、預(yù)防性應(yīng)用抗生素的持續(xù)時間不宜過長！

術(shù)后延長用藥時間，可明顯改變感染菌對抗生素的敏感度，導(dǎo)致急性耐藥菌株產(chǎn)生。因此，在無特殊情況下，一般術(shù)后使用1～2d即達預(yù)防效果。避免毫無理由延長術(shù)前、術(shù)后用藥時間，以減少細菌耐藥性。表6抗生素用藥的天數(shù)與術(shù)后感染情況————————————————————————————————用藥天數(shù)例數(shù)感染例次感染率(%)————————————————————————————————1～411621.725～10193115.77～103364011.92

—————————————————————————————+———2025/7/1440第四十頁，共106頁?？咕幣R床應(yīng)用若干問題5、重視外科手術(shù)的質(zhì)量管理部分醫(yī)師對預(yù)防用藥指征缺乏全面認識，把“抗感染法寶全部壓在用藥上”，過分依賴抗菌藥物的防治作用而忽略必需的外科處理，如手術(shù)切口、手術(shù)創(chuàng)傷、手術(shù)技能、麻醉、換藥技能等手術(shù)的質(zhì)量管理。主動尋找感染可能發(fā)生的原因，改進手術(shù)操作及術(shù)后護理質(zhì)量，降低手術(shù)感染率(控制吸煙-3倍、控制血糖、減少插管、侵襲性操作、嚴格消毒制度、控制院內(nèi)感染)。2025/7/1441第四十一頁，共106頁。抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題表7手術(shù)危險指數(shù)等級的感染率———————————————————————————危險等級(分)手術(shù)例數(shù)感染例數(shù)感染率(%)———————————————————————————046530.651701152.1421108393.523653375.674

922527.17———————————————————————————王燕，張有英，安麗莎.外科手術(shù)醫(yī)師切口感染專率監(jiān)測[J].中國醫(yī)院用藥與評價與分析雜志,2007，7(4)：316.2025/7/1442第四十二頁，共106頁?？咕幣R床應(yīng)用若干問題表8抗菌藥物應(yīng)用合理的評價標(biāo)準(zhǔn)—————————————————————————————————————————————項目評價具體指標(biāo)—————————————————————————————————————————————適應(yīng)證有無術(shù)前初次給藥時間術(shù)前(切皮)2h

術(shù)前(切皮)大于2h或不用藥、術(shù)后用藥術(shù)中追加用藥手術(shù)大于３h手術(shù)大于3h未追加用藥術(shù)后用藥時間１類切口用藥24h停藥時間大于＞24h２類切口用藥48h停藥時間大于＞48h３類切口用藥3～7d時間＞7d

聯(lián)合用藥有指征，有協(xié)同作用無指征，無協(xié)同作用，拮抗或有毒性藥物選擇正確不正確給藥途徑正確不正確用法用量正確不正確溶媒與體積正確適宜不正確禁忌證無有更換藥物有依據(jù)無依據(jù)——————————————————————————————————————————————浦錫娟，林小魯，羅玉榮.1類切口圍術(shù)期抗菌藥物預(yù)防應(yīng)用調(diào)查[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析雜志，2010，10(4)：310..2025/7/1443第四十三頁，共106頁?？咕幣R床應(yīng)用若干問題三、細菌耐藥性

耐藥性系指細菌對抗菌藥物、寄生蟲對化療藥作用產(chǎn)生耐受和對抗性。據(jù)WHO《2007年世界衛(wèi)生報告》指出，耐藥是未來威脅人類健康六大嚴峻問題之一，成為嚴重公共危機,成為人類與病原微生物抗?fàn)幹兄苿俚慕裹c！

(1)天然性耐藥：抗生素缺乏抗菌譜外的內(nèi)在抗菌活性，稱為天然耐藥性，如銅綠假單胞菌從不對氯霉素敏感；肺炎鏈球菌株有25％以上對大環(huán)內(nèi)酯類自然耐藥。

(2)獲得性耐藥：某些類別抗生素與抗生素的耐藥性存在一定的關(guān)系。當(dāng)然，每一類抗生素均可引起耐藥性(藥物的特異性)，但不是抗生素的普遍現(xiàn)象。

2025/7/1444第四十四頁，共106頁?？咕幣R床應(yīng)用若干問題1.抗菌藥物耐藥性的其他因素

目前，不僅醫(yī)學(xué)上應(yīng)用抗菌藥物，農(nóng)業(yè)、畜牧業(yè)、漁業(yè)和其他行業(yè)也在應(yīng)用，部分是治療但絕大部分是預(yù)防感染和促進養(yǎng)殖物生長?？股爻Ｓ脕碜鳛樯诘娘暳咸砑觿?。應(yīng)用抗生素喂養(yǎng)禽畜也可防止感染發(fā)生。然而，幾乎沒有循證說明應(yīng)用抗生素喂養(yǎng)能減少禽畜感染的發(fā)生率，但卻已明確證明，可造成對抗菌藥物的嚴重耐藥性。正是由于這一原因，由動物產(chǎn)品引發(fā)的耐藥性最終可能釀成全球性耐藥性問題。有鑒于此，應(yīng)盡快杜絕把抗生素用作預(yù)防牲畜感染和飼料添加劑。2025/7/1445第四十五頁，共106頁?？咕幣R床應(yīng)用若干問題

據(jù)統(tǒng)計：我國每年消耗20萬噸抗菌藥物，人均140g，按人日消耗1g計，那么我們每個人不管生病與否，每年相當(dāng)于有140天都在吃抗生素，所以要注意動物源和食源性耐藥。我國水源的抗生素基線水平已超標(biāo)！此外，人體內(nèi)攝入含抗生素的肉類(雞、鴨、魚)，進入體內(nèi)釋放抗生素使腸腔內(nèi)細菌，不斷因抗生素的刺激產(chǎn)生耐藥性。由于我們單獨把大量如青霉素等提取出來，使細菌在環(huán)境中的壓力增大，從而使耐藥性機制的產(chǎn)生非常迅速且種類繁多，耐藥機制產(chǎn)生速度遠遠超過新抗生素問世速度。很多抗生素在上市時，就已發(fā)現(xiàn)耐藥性。

2025/7/1446第四十六頁，共106頁。抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題

2.當(dāng)前耐藥趨勢-葡萄球菌據(jù)衛(wèi)生部《細菌耐藥性監(jiān)測網(wǎng)》2004～2005年監(jiān)測:(1)我國葡萄菌耐藥性已非常嚴重，金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性葡萄菌耐藥性都在60％以上，雖有些藥耐藥性不高，但臨床上已無價值。其次相對耐藥性稍低是米諾環(huán)素，因在臨床使用的較少。(2)耐甲氧西林金葡球菌(MRSA)是主要院內(nèi)感染菌株之一，2007年分離率已達60%，耐藥譜更廣泛。且對萬古霉素MIC為2-4mg/L，菌體改變?yōu)榘谠龊?，細菌分兩類：a.萬古霉素中介葡萄球菌(VISA)；b.萬古霉素異質(zhì)性中介葡萄球菌(hVISA)，分離率為17%。BoucherHW，CoreyGR.Epidemiologyofmethicillin-rasstantstaphylococcusaureus[J].ClinInfectDis，2008，46(S5)：344.2025/7/1447第四十七頁，共106頁?？咕幣R床應(yīng)用若干問題鏈球菌耐藥:(1)中國香港對耐青霉素肺炎鏈球菌比例50%；(2)中國內(nèi)地對耐青霉素肺炎鏈球菌比例15%；但對青霉素中介的肺炎鏈球菌耐藥比例為30%；(3)各種鏈球菌(肺炎鏈球菌、

-溶血性鏈球菌)對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥比例為10%—70%，大多數(shù)為59.2%，且為高水平耐藥！PallaresR，F(xiàn)enollA，LinaresJ，etal.Theepidemiologyofantibioticsresistanceinstreptococcuspneumoniaeandtheclinicalrelevanceofresistanttocephalosporins,macrolidesandquinolones[J].IntAntimicrobAgent，2003,22(s1)：15.ClinicalandLaboratorystandardsInstitute.Performancestandardsforantimicrobialsusceptibilitytesting:seventeenthInformationalsupp;emet[J].NCCLSpublication，2008，27(1)：M100.2025/7/1448第四十八頁，共106頁?？咕幣R床應(yīng)用若干問題腸桿菌耐藥(1)大腸桿菌、肺炎克雷白菌對

-內(nèi)酰胺類、氟喹諾酮類抗菌藥物耐藥；(2)大腸桿菌對氟喹諾酮類耐藥非常突出，對左氧氟沙星、環(huán)丙沙星耐藥率70%；肺炎克雷白菌耐藥率50%(3)耐藥主要機制在于產(chǎn)生超廣譜

-內(nèi)酰胺酶(ESBL)，該酶

-內(nèi)酰胺、青霉素、頭孢菌素、氨曲南耐藥，耐藥比例35%和25%；僅對頭霉素、碳青霉烯類、

-內(nèi)酰胺酶抑制劑和復(fù)方制劑較為敏感。IsturizR.Globalresistancetrendsandthepotentialonempiricaltherapy[J]，IntJAntimicrobAgent，2008，32(S4)：S20149第四十九頁，共106頁。抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題

2006年下半年～2007年上半年最新耐藥性監(jiān)測顯示，一部分凝固酶陰性葡萄球菌(表皮葡萄菌、溶血性葡萄球菌)中的菌株對糖肽類藥的敏感性明顯降低?，F(xiàn)在醫(yī)院分離出院內(nèi)感染的細菌，如銅綠假單胞菌，不動桿菌和伯克氏菌3大非發(fā)酵菌。這些細菌都是先天耐藥菌株，找出一種敏感的抗生素是比較困難的。相對比較好的藥物頭孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦。銅綠假單胞菌感染療效較好的是阿米卡星、頭孢吡肟、亞胺培南、頭孢哌酮/舒巴坦。2025/7/1450第五十頁，共106頁?？咕幣R床應(yīng)用若干問題

2005年我國還未發(fā)現(xiàn)有明顯耐藥性的腸球菌，但2006年自北京地區(qū)醫(yī)院采集到耐萬古霉素腸球菌菌株。2007年來，肺炎球菌產(chǎn)生很高的耐藥性，10％以上的肺炎球菌均對青霉素耐藥。細菌對大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥性也非常高。大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌的耐藥性是呈同步的，大腸埃希菌在對頭孢菌素類耐藥性也很高，產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌在不同醫(yī)院流行是不一樣的，我國平均耐藥性在30％以上，其對哌拉西林鈉-他唑巴坦、亞胺培南和頭孢吡肟其相對耐藥性較低，阿米卡星的耐藥性稍低。

2025/7/1451第五十一頁，共106頁。抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題耐藥菌株對醫(yī)療治療和醫(yī)療費用影響————————————————————————————————感染病死率(%)住院時間(天)醫(yī)療費用(美元)————————————————————————————————MRSA20.729.1118414MSSA6.713.273165耐三代頭孢腸桿菌感染26.030.079323對三代頭孢敏感腸桿菌感染13.019.040406ESBL+大腸埃希桿菌15.011.066590ESBL-大腸埃希桿菌9.07.022231————————————————————————————————2025/7/1452第五十二頁，共106頁。抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題耐藥菌株對醫(yī)療治療和醫(yī)療費用影響我國耐藥感染

我國耐藥感染與非耐藥感染比較：患者病死率增加2.17倍，人均住院日增加15.8天，住院費用增加16706元。據(jù)測算，2005年我國因細菌耐藥多支出藥費36.6億元，住院費用288.83億元，因耐藥感染死亡人數(shù)48.9萬人，抗菌藥物不合理應(yīng)用和耐藥性所致經(jīng)濟負擔(dān)高達1000億元以上，成為醫(yī)藥費用上漲的原因

衛(wèi)生部指出：由于結(jié)核桿菌耐藥使我國喪失3.5億勞動日，經(jīng)濟損失90億元

楊莉，肖永紅，王進，等.抗菌藥物耐藥對住院費用影響分析[J].中國藥物經(jīng)濟

，2009，(1)：16-20，2025/7/1453第五十三頁，共106頁?？咕幣R床應(yīng)用若干問題3.細菌耐藥機制的類型：*細菌產(chǎn)生滅活酶，破壞抗生素的結(jié)構(gòu)使其失去活性；*改變抗生素作用的靶位蛋白結(jié)構(gòu)和數(shù)量，使細菌對抗生素不再敏感；*外膜屏障及外流泵作用使抗生素在細菌體內(nèi)積累減少；*細菌產(chǎn)生滅活酶導(dǎo)致耐藥性;

注：通常革蘭陽性菌不易產(chǎn)生耐藥性，而陰性菌較易產(chǎn)生耐藥性；聯(lián)合制劑不易產(chǎn)生耐藥性；磺胺類較易產(chǎn)生耐藥性。2025/7/1454第五十四頁，共106頁。抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題表10.細菌耐藥性產(chǎn)生機制

—————————————————————————————————————

耐藥機制抗生素改變

—————————————————————————————————————(1)作用靶位點改變:氨基糖苷類核糖體蛋白改變

β-內(nèi)酰胺類青霉素結(jié)合蛋白改變或新產(chǎn)生

紅霉素核糖體RNA甲基化

氟喹諾酮類DNA旋轉(zhuǎn)酶改變

磺胺葉酸代謝途徑改變

四環(huán)素核糖體保護(2)滅活酶的破壞:氨基糖苷類酶導(dǎo)致分子運轉(zhuǎn)改變

β-內(nèi)酰胺類酶破壞β-內(nèi)酰胺環(huán)(3)進入減少：β-內(nèi)酰胺類細菌細胞膜通透性改變

氯霉素細菌細胞膜通透性改變

氟喹諾酮類細菌細胞膜通透性改變

四環(huán)素細菌細胞膜通透性改變—————————————————————————————————————2025/7/1455第五十五頁，共106頁。抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題

表11各細菌株產(chǎn)生耐藥酶———————————————————————————————抗生素細菌所產(chǎn)的滅活酶———————————————————————————————β-內(nèi)酰胺類抗生素β-內(nèi)酰胺酶

氨基糖苷類抗生素氨基糖苷滅活酶

氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶CAT

夫西地酸Ⅰ性氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶

大環(huán)內(nèi)脂類脂酶Ⅰ、脂酶Ⅱ

林可霉素核苷酸轉(zhuǎn)移酶

——————————————————————————————————————————————————————————————————————

2025/7/1456第五十六頁，共106頁?？咕幣R床應(yīng)用若干問題4.細菌耐藥性的對策:1.限制使用；氟喹諾酮類除泌尿系統(tǒng)外，不得作其他系統(tǒng)外科圍術(shù)期預(yù)防用藥。衛(wèi)生部2008年48號文件2.耐藥率在90%以上抗菌藥物可淘汰；耐藥率超過75%應(yīng)暫停應(yīng)用,依據(jù)細菌耐藥監(jiān)測結(jié)果決定是否恢復(fù)應(yīng)用；耐藥率在50%以上應(yīng)作敏感試驗；耐藥率超過40%應(yīng)慎重經(jīng)驗用藥；耐藥率超過30%應(yīng)預(yù)警通報。3.注意監(jiān)控當(dāng)?shù)睾捅驹旱募毦退幝?，尋找耐藥關(guān)系。哌拉西林/他唑巴坦的用藥量與銅綠假單胞菌對其、頭孢他定的耐藥有關(guān)；莫西沙星的用量與銅綠假單胞菌對哌拉西林/他唑巴坦、頭孢他定的耐藥有關(guān)。4.針對性的選擇適宜的聯(lián)合用藥。段寧，崔德健.抗菌藥物研究進展與林場臨床合理應(yīng)用[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析雜志，2009,9(2)：81-832025/7/1457第五十七頁，共106頁?？咕幣R床應(yīng)用若干問題5.出其不意，應(yīng)用冷門藥如磺胺、氯霉素、磷霉素;加快研制新型抗菌藥物速度；如鏈陽霉素、四環(huán)素衍生物、雙重作用頭孢菌素、新糖肽類(達比萬星/達托霉素)、環(huán)脂肽類、大環(huán)內(nèi)脂類、抗體片段等。研發(fā)細菌基因組，高通量篩選技術(shù)，組合化學(xué)技術(shù)。6.研制一氧化氮合酶抑制劑：抑制一氧化氮的合成，從而削弱細菌的耐藥性。

7.嚴格執(zhí)行消毒隔離制度，減少侵襲性操作，減少醫(yī)源性和院內(nèi)感染幾率。加強抗菌藥物的科學(xué)管理！BoucherHW，TalboGH，BradleyJS，etal.Badbugs，nodrugs：nESKAPEAnupdatefromtheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica[J].ClinIfectDis，2009，48(1)：1-122025/7/1458第五十八頁，共106頁?？咕幣R床應(yīng)用若干問題四、抗菌藥物與酶的關(guān)系１.與細胞色素酶CYP

的關(guān)系(聯(lián)合用藥)２.與乙醛脫氫酶的關(guān)系(酒精)３.與凝血酶的關(guān)系(出血)４.與單胺氧化酶的關(guān)系(食品)

2025/7/1459第五十九頁，共106頁。抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題

案例2：商丘市第一人民醫(yī)院對54歲女性口服西立伐他汀并用吉非羅齊、酮康唑，連續(xù)19日后出現(xiàn)茶色尿、肌張力差、四肢痛、AST、CPK升高等，確診為橫紋肌溶解伴肝功能損害，而致死對肝酶CYP3A4有明顯抑制的依曲康唑、酮康唑、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素等合用能顯著增高羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑的血漿水平。尤其不宜與吉非貝齊、煙酸合用，國內(nèi)、外報道證實西立伐他汀或聯(lián)合吉非羅齊使用時，可干擾CYP2C8，出現(xiàn)肌無力的致死性橫紋肌溶解癥。2001年美國報道已有31例在服后死亡，迄今已發(fā)現(xiàn)52例。2025/7/1460第六十頁，共106頁。抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題1.與細胞色素酶(CYP)的關(guān)系

肝臟細胞色素酶(CytochromeP450，ＣＹＰ)是血紅蛋白超級大家族，是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上混合功能氧化酶系統(tǒng)的末端氧化酶。應(yīng)用分光光度法測得的最大吸收峰在450nm波長附近，因此統(tǒng)稱P450。迄今為止，人體中已發(fā)現(xiàn)至少600種以上與CYP相關(guān)的基因，且在不斷發(fā)展，多數(shù)與P450系統(tǒng)和藥物代謝有關(guān)。包括家族、亞家族、個體酶，均以CYP為詞首命名;家族以阿拉伯?dāng)?shù)字表示,亞族以大寫英文字母表示;個體酶以數(shù)字表示。如CYP3A4。2025/7/1461第六十一頁，共106頁?？咕幣R床應(yīng)用若干問題2025/7/1462第六十二頁，共106頁?？咕幣R床應(yīng)用若干問題

抗菌藥物中屬于“酶抑制劑”的藥品有：CYP1A2：阿昔洛韋、阿扎那韋、環(huán)丙沙星、依諾沙星、洛美沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、格帕沙星CYP3A4：紅霉素、醋竹桃霉素、克拉霉素、羅紅霉素、泰利霉素、依曲康唑、酮康唑、咪康唑、氟康唑、利托那韋、奈非那韋CYP2B6：依法韋侖、酮康唑、奈非那韋、利托那韋CYP2C9：氯霉素、利托那韋、異煙肼、磺胺甲惡唑、地拉韋啶、依法韋侖、氟康唑、酮康唑、伏立康唑CYP2C19：氯霉素、伏立康唑、氟康唑、異煙肼CYP2D6：利托那韋

2025/7/1463第六十三頁，共106頁。抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題

案例3：章丘市第一醫(yī)院在治療肺炎中應(yīng)用頭孢哌酮，出現(xiàn)嚴重面部潮紅、胸痛、腹痛、頭痛、四肢痙攣等“醉酒樣”反應(yīng)。檢查原因發(fā)現(xiàn)在治療同時抗炎和休克給予氫化可的松靜滴，分析由于氫化可的松含有乙醇，頭孢哌酮可抑制乙醛脫氫酶，使乙醇在體內(nèi)經(jīng)腎氫酶1氧化為乙醛后，不能繼續(xù)氧化分解，造成乙醛蓄積而致“雙硫侖樣”反應(yīng)。

2025/7/1464第六十四頁，共106頁?？咕幣R床應(yīng)用若干問題

2.與乙醛脫氫酶的關(guān)系

進入體內(nèi)酒精90%～98%在肝臟氧化代謝，其過程：(1)接受由腎輔酶Ⅰ、肝醇脫氫酶、乙醇脫氫酶的作用

和細胞色素酶兩條途徑在肝臟氧化為乙醛；(2)其后，乙醛在乙醛脫氫酶代謝繼續(xù)氧化為乙酸；(3)乙酸繼續(xù)氧化為二氧化碳和水。部分藥品可抑制乙醛脫氫酶活性，使乙醛代謝路徑受阻，導(dǎo)致體內(nèi)蓄積，出現(xiàn)嗜睡、幻覺、全身潮紅、頭痛、血壓下降、呼吸抑制、驚厥、心功能異常，甚至死亡。稱為“戒酒硫樣”或“雙硫侖樣反應(yīng)”，多在酒后1小時出現(xiàn)癥狀。2025/7/1465第六十五頁，共106頁?？咕幣R床應(yīng)用若干問題

屬于乙醛脫氫酶抑制劑的抗菌藥物有甲硝唑、替硝唑、呋喃唑酮、巴氯西林、氯霉素、灰黃霉素，及具有甲硫四氮唑側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢替安、頭孢尼西、頭孢西丁、頭孢替坦、頭孢甲肟、頭孢美唑、頭孢他啶、頭孢唑肟、頭孢地尼、頭孢匹胺、頭孢替坦、頭孢拉宗、頭孢米諾、頭孢孟多酯、頭孢呋辛、拉氧頭孢等抗生素；頭孢噻肟雖無此鏈，但有一相似的氨基噻唑側(cè)鏈。為避免雙硫侖樣反應(yīng)，宜告戒患者在應(yīng)用上述藥品時及停藥5日內(nèi)禁酒。同時對含乙醇的注射劑如氫化可的松、氯霉素、地西泮、多西他賽、環(huán)孢素、紫衫醇、他克莫司等、藿香正氣水、中藥酒劑也禁用。2025/7/1466第六十六頁，共106頁。抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題

案例4：河南省一人民醫(yī)院為１例63歲女性膽石癥患者在圍術(shù)期預(yù)防感染,術(shù)中應(yīng)用頭孢哌酮2g靜滴,于術(shù)后3h出現(xiàn)牙齦出血、手術(shù)創(chuàng)面滲血，醫(yī)師認為是正常術(shù)后出血和牙結(jié)石出血，繼續(xù)靜滴，結(jié)果于術(shù)后5h出現(xiàn)失血性休克（血紅蛋白5.7g/dl、血壓30/20mmHg），經(jīng)搶救無效死亡。

頭孢菌素中的頭孢孟多、頭孢唑林、頭孢孟多酯、頭孢特侖匹酯、頭孢泊肟匹酯、頭孢曲松、頭孢哌酮、頭孢甲肟、頭孢布烯、頭孢唑肟、頭孢克肟、頭孢美唑、頭孢米諾、拉氧頭孢、美羅培南等均可發(fā)生上述反應(yīng)。2025/7/1467第六十七頁，共106頁?？咕幣R床應(yīng)用若干問題

上述抗生素在分子中有一甲硫四氮唑結(jié)構(gòu)，與谷氨酸分子結(jié)構(gòu)相似。

(1)在肝臟微粒體中，與維生素K競爭性結(jié)合谷氨酸-γ羥化酶，抑制腸道正常菌群，減少維生素K合成，導(dǎo)致維K依賴性凝血因子合成障礙而減少;

(2)減弱凝血功能（低凝血酶原血癥）而致出血。其發(fā)生凝血障礙與用量、療程密切相關(guān)！

臨床應(yīng)用時，應(yīng)注意監(jiān)測血象、凝血功能及出血！2025/7/1468第六十八頁，共106頁。抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題3．與凝血酶的關(guān)系

應(yīng)用頭孢菌素類抗生素者須注意：(1)在結(jié)構(gòu)中含有一個甲硫四唑集團的頭孢菌素可致腸道菌群改變，造成維生素B和K合成受阻，維生素K缺乏。長期應(yīng)用宜適當(dāng)補充維生素K、B。(2)頭孢菌素可干擾凝血功能，造成低凝血酶原血癥,大劑量時可致出血傾向和不規(guī)則出血。拉氧頭孢可影響血小板功能，誘發(fā)嚴重出血；(3)頭孢菌素與抗凝血藥合用,可致大出血，在合用時應(yīng)監(jiān)測凝血功能，尤其是兒童。2025/7/1469第六十九頁，共106頁?？咕幣R床應(yīng)用若干問題抗生素導(dǎo)致凝血機制異常

大劑量青霉素類(青霉素、羧芐西林、美洛西林、哌拉西林、阿洛西林、替卡西林、磺芐西林等)應(yīng)用時偶可出現(xiàn)凝血機制異常，近年來頭孢菌素中頭孢孟多、頭孢哌酮、頭孢噻肟、拉氧頭孢、頭孢匹胺、氨曲南等引起的凝血機能障礙與自發(fā)性出血反應(yīng)已引起重視。頭孢替坦、頭孢米諾、替卡西林/克拉維酸鉀、氨曲南、亞胺培南/西司他丁、厄他培南可使凝血酶原時間延長，引起出血和術(shù)中出血！頭孢、頭孢、2025/7/1470第七十頁，共106頁?？咕幣R床應(yīng)用若干問題

案例5：臺灣省報道，抗結(jié)核短程治療52歲女性，口服異煙肼、對氨水楊酸、乙胺丁醇等，于偶然機遇就食西餐，包括紅酒、豬肝、奶酪、熏魚等，于餐后1h突發(fā)高血壓危象，血壓182/124mmHg），顱內(nèi)出血、合并心肌梗死，經(jīng)搶救無效死亡。

紅霉素、利福平、異煙肼、妥布霉素、阿米卡星、呋喃唑酮等雖不直接引起血壓升高，但可抑制單胺氧化酶的活性，若與香蕉、牛肝、柑橘、菠蘿、臘肉、紅葡萄酒、啤酒等富含酪胺的食品同服，使酪胺難以水解和滅活，蓄積以致刺激血管，使血壓升高。2025/7/1471第七十一頁，共106頁?？咕幣R床應(yīng)用若干問題

４.與單胺氧化酶的關(guān)系

MAO抑制劑以可逆或不可逆的抑制體內(nèi)的MAO，使兒茶酚胺等升壓物質(zhì)的降解速度放慢，引起突發(fā)和嚴重高血壓。有些富含酪胺食物(奶酪、熏肉、腌肉、咸魚、香腸或肉類、酸泡菜、扁豆、香蕉、過熟水果、啤酒、紅酒等)，需要MAO來代謝降解，如酶被抑制后造成在體內(nèi)大量的酪胺蓄積，導(dǎo)致血壓急劇升高和危象。屬于MAO抑制劑的有抗震顫麻痹藥司來吉蘭；抗高血壓藥帕吉林；抗抑郁藥嗎氯貝胺等；抗菌藥呋喃唑酮；抗結(jié)核藥異煙肼等；抗生素的紅霉素、利福平、妥布霉素、阿米卡星等。2025/7/1472第七十二頁，共106頁?？咕幣R床應(yīng)用若干問題

五、抗菌藥物濃度和時間類型與給藥時間

抗菌藥物的評價,藥效學(xué)指標(biāo)(PD)是最低抑菌濃度(MIC)、抗生素后效應(yīng)(PAE)；藥動學(xué)指標(biāo)(PK)是藥-時曲線下面積(AUC)、峰濃度(Cmax)、血漿半衰期(t1/2)、作用時間(T)。PK/PD旨在研究抗菌藥物的給藥劑量相關(guān)的時間－效應(yīng)過程，即闡明抗菌活性與血漿濃度或作用時間的相關(guān)性。

１.濃度依賴型：①抗菌活性與濃度密切相關(guān)，濃度越高抗菌活性越強，而與細菌接觸時間關(guān)系不密切;②具首劑接觸作用(FEE);③有較長的PAE;④提高峰濃度可提高療效。藥物有氨基糖苷類、氟喹諾酮類、泰利霉素、兩性霉素Ｂ、甲硝唑、替硝唑等。

2025/7/1473第七十三頁，共106頁?？咕幣R床應(yīng)用若干問題1.氨基糖苷類-濃度依賴型抗生素(1)集中一日劑量1次給藥，利于Cmax/MIC>8～12倍;(2)提高血漿峰濃度;不必顧慮與細菌接觸時間;(3)1次給藥耳、腎毒性≤多次給藥，一次給藥消除加快，dC/dt=－kC，多次給藥在體內(nèi)積累多。異帕米星一日1次給藥可減少耳、腎毒性，與一日2次或阿米卡星一日2次給藥相比，異帕米星的耳、腎毒性較低，血肌酐增高和腎損傷百分比均低。(4)通道關(guān)閉：首劑給藥后陰性菌可產(chǎn)生適應(yīng)性耐藥，第1次給藥后6～16h耐藥性最高，24h敏感性又恢復(fù)，在第２次給藥時不僅殺菌作用弱，且增加耐藥。基于上述結(jié)論：氨基糖苷類的給藥應(yīng)每日１次，不應(yīng)多次！

CraigWA.JAntimicrobChemother,1993,31(SupplD):149.2025/7/1474第七十四頁，共106頁。抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題1.氨基糖苷類-濃度依賴型抗生素

一項對腎皮質(zhì)細胞損傷和凋亡的研究顯示，異帕米星的毒性較其他氨基糖苷類低。最新研究表明，氨基糖苷類的腎毒性與每日給藥時間與次數(shù)也密切相關(guān)，當(dāng)每日1次、于下午1:30給藥時，腎毒性發(fā)病率最低。主要機制是腎臟腎小管細胞攝取氨基糖苷類的藥動學(xué)呈非線性和飽和性以及晝夜節(jié)律性。應(yīng)盡量避免午夜～凌晨期間給藥。

ElMoueddenM,LaurentG,Mingeot-LeclercqMP,etal.

Evaluationindexofantibiotic(PD/PK)[J].AntimicrobAgentsChemother,2000,44(3):665.OugierF,ClaudeD,MaurinM,etal.AntimicrobAgentsChemother,2003;47(3):1010.2025/7/1475第七十五頁，共106頁。抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題2.短效β-內(nèi)酰胺類-時間依賴型抗生素

時間依賴型：①血漿半衰期短(4h內(nèi))；②抗菌活性與接觸細菌時間密切相關(guān)，時間越長活性越大；③與血漿峰濃度關(guān)系較小，僅高于MIC的40%；④幾無PAE和首劑接觸作用;⑤對繁殖期細菌作用明顯，對靜止期細菌影響小，即“繁殖期快速殺菌劑”。此外，在高滲環(huán)境中，細菌細胞壁損傷但仍繼續(xù)生存，無致病力，停藥后可迅速修補與合成胞壁，恢復(fù)致病力。包括青霉素類、短效的頭孢菌素、氨曲南、短效大環(huán)內(nèi)酯類、萬古霉素、林可霉素、克林霉素、磷霉素、氟胞嘧啶。2025/7/1476第七十六頁，共106頁?？咕幣R床應(yīng)用若干問題2.短效β-