內(nèi)

容

提

綱腫瘤病因?qū)W病因?qū)W概述腫瘤的環(huán)境因素腫瘤的遺傳等因素腫瘤的發(fā)生腫瘤與基因第一頁，共八十二頁。一.腫瘤病因?qū)W一病因?qū)W概述大多數(shù)的原因不清楚進入分子水平的研究，難度很大環(huán)境因素（外因）……人體基因變異（內(nèi)因）第二頁，共八十二頁。二、腫瘤的環(huán)境因素（外因）

化學(xué)致癌因素200年前，英國醫(yī)生Pott發(fā)現(xiàn)掃煙囪工人的癌于多年接觸煤煙灰和瀝青有關(guān)。20世紀初，日本人三極和市川用煤焦油涂兔子的耳朵誘發(fā)皮膚癌（動物模型），目前證明有1000種化學(xué)物質(zhì)能誘發(fā)動物腫瘤。第三頁，共八十二頁。化學(xué)致癌因素A、烷化劑生物學(xué)作用類似X射線可致癌變、突變和畸變。如有機農(nóng)藥，硫芥，消毒劑、滅菌劑等可致造血器官腫瘤及肺癌等。B、多環(huán)芳香烴類化合物3、4苯并芘，易致皮膚癌與肺癌C、氨基偶氮類為染料類（紡織品、食品、飲料），易誘發(fā)膀胱癌，肝癌D、亞硝胺類與食管癌、胃癌和肝癌發(fā)生有關(guān)E、霉菌毒素和植物毒素黃曲霉素（B1、B2），蘇鐵素，黃樟素等F、其它

金屬致癌劑（鉻、砷）---皮膚癌第四頁，共八十二頁。

按照化學(xué)致癌物的作用，可將其分為三大類：直接致癌物：這類化學(xué)物質(zhì)進入機體后能與體內(nèi)細胞直接作用，不需經(jīng)過代謝就能誘導(dǎo)正常細胞癌變的化學(xué)物質(zhì)。其特點是，致癌力較強，致癌作用快，常用于體外細胞的惡性轉(zhuǎn)化研究。如各種致癌性烷化劑、亞硝酰胺類致癌物等。間接致癌物：這類化學(xué)物質(zhì)進入體內(nèi)后，需經(jīng)體內(nèi)微粒體混合功能氧化酶活化，變成化學(xué)性質(zhì)活潑的形式，此后方能具有致癌作用的化學(xué)物質(zhì)。它們廣泛存在于外環(huán)境中，常見有致癌性的物質(zhì)是多環(huán)芳烴、芳香胺類、以及黃曲霉類等。促癌物：亦稱為腫瘤促進劑。當它們單獨作用于機體時無致癌作用，但能促進其他致癌物誘發(fā)腫瘤形成。常見的促癌物有巴豆油（佛波醇二酯）、糖精、苯巴比妥等。第五頁，共八十二頁。

致癌物作用的生物學(xué)特征致癌作用依賴于致癌物的劑量致癌作用的充分表達需要相當長的時間致癌物引起的細胞變化可傳到子細胞致癌作用可被非致癌因子所修飾細胞增生是細胞癌變過程中的重要階段第六頁，共八十二頁。致癌物質(zhì)與癌基因致癌物質(zhì)可引起原癌基因激活致癌物質(zhì)可引起抑癌基因失活70%的腫瘤是由環(huán)境因素引起的，而環(huán)境因素中有90%為化學(xué)性致癌物，包括致癌物和促癌物，大多為前致癌物，經(jīng)酶代謝成致癌物病與大分子（DNA、RNA、蛋白質(zhì)）結(jié)合改變其結(jié)構(gòu)和功能-----癌變第七頁，共八十二頁。日本的大久野島第八頁，共八十二頁。第九頁，共八十二頁。2003年8月4日黑龍江齊齊哈爾市近日發(fā)生一起毒氣罐毒氣泄漏傷人事故。已有29人中毒住院治療(最新消息稱已確認36人受害)，其中3人傷勢嚴重。

第十頁，共八十二頁。第十一頁，共八十二頁。印度1984年12月3日，天還沒亮，含有該廠生產(chǎn)的農(nóng)藥成分的毒云籠罩了全城，當時市民們?nèi)栽谒瘔糁?。人們從朦朧中被毒氣熏醒，頭重腳輕，四肢無力，而且得不到任何幫助，約1萬人躺在了博帕爾市的大街上，再也沒有起來，另外10萬人不同程度地中毒。第十二頁，共八十二頁。如此野蠻的人類第十三頁，共八十二頁。如此混亂的局面第十四頁，共八十二頁。羅平

位于云南省，油菜花面積達四十萬畝左右。羅平的油菜花不同于它地，油菜花種在梯田上，因此被稱為金玉滿堂之鄉(xiāng)。在一望無際的花海中時有山峰突起，花托出山連綿起伏變化萬千胡楊

特點：深入荒漠體會胡楊生命力。

精彩景點：內(nèi)蒙古額濟納旗：電影《英雄》取景地，分胡楊林和怪樹林兩部分。

長城

特點：目睹中華民族的歷史變遷。

精彩景點：司馬臺、箭扣、金山嶺...

長城

特點：目睹中華民族的歷史變遷。

精彩景點：司馬臺、箭扣、金山嶺...

吉林霧凇

主要拍攝地是吉林市的松花江畔

特點：體會童話般冰雪世界，感受東北民俗...壩上風光

特點：色彩光影斑斕和丘陵起伏。

精彩景點：喇嘛山、將軍泡子、五棵樹、五彩山、大峽谷、樺木溝...梯田

特點：體味人文景觀的世外桃源，強烈的形式感。

精彩景點：云南元陽

主要有三大景區(qū)，多依樹景區(qū)、老虎嘴景區(qū)、壩達景區(qū)，是紅河哈尼梯田的主要景區(qū)。

路線：地處云南省紅河自治州元陽縣城南的幾個村寨黃山

最佳季節(jié)：春天或雨季雪山

特點：常年積雪，一步一個景、十里各不同。

精彩景點：

梅里雪山：位于云南省中甸縣。又稱太子十三峰，主峰卡瓦格博峰海拔6740米，為云南第一峰，藏區(qū)8大神峰之一。

戈壁灘、風蝕地貌

精彩景點：甘肅雅丹地貌

路

線：從敦煌出發(fā)經(jīng)陽關(guān)到雅丹地貌國家公園，無公交車需租車前往。

新疆魔鬼城

、雅丹地貌

瀑布

特點：感受瀑布的不同風貌。

精彩景點：

黃果樹瀑布：是我國第一大瀑布也是亞洲最大的瀑布第十五頁，共八十二頁。 吸煙與惡性腫瘤煙草大約于1576年經(jīng)菲律賓和越南傳入中國，故稱“洋煙”1980年以后我國煙草產(chǎn)、銷均居世界之首，占全世界38.6%。據(jù)WH0估計，發(fā)達國家中的男性：90～95％的肺癌 15％的各類癌75～80％的慢性阻塞性肺疾病20～25％的冠心病與吸煙有關(guān)吸煙分為主動與被動兩種第十六頁，共八十二頁。第十七頁，共八十二頁。電離輻射放射線，致皮膚癌，白血病紫外線致皮膚癌其它燒傷深瘢痕長期存在易癌變，皮膚慢性潰瘍可致皮膚鱗癌，與局部刺激有關(guān)物理因素第十八頁，共八十二頁。"喬治"第十九頁，共八十二頁。橡樹"城堡"第二十頁，共八十二頁。"長春藤"第二十一頁，共八十二頁。"叢林"第二十二頁，共八十二頁。小男孩第二十三頁，共八十二頁。第二十四頁，共八十二頁。第二十五頁，共八十二頁。第二十六頁，共八十二頁。第二十七頁，共八十二頁。原子彈雕刻的傷疤

丑陋的肉瘤分散在背部，讓人毛骨悚然，不愿多看一眼。在原子彈爆炸的前一秒，它的威力是任何人都預(yù)想不到的。一個城市在一瞬間從地球上消失了，和那些被“蒸發(fā)”掉的人相比，這個人甚至可以說是幸運的。第二十八頁，共八十二頁。第二十九頁，共八十二頁。第三十頁，共八十二頁。 1986年4月26日，切爾諾貝利核電站4號機組發(fā)生大爆炸，造成8噸多強輻射物泄漏，30多人當場死亡，釀成世界核電史上最嚴重的一次事故。第三十一頁，共八十二頁。主要為病毒因素，如EB病毒（人類皰疹病毒）與鼻咽癌等，單純泡疹病毒反復(fù)感染與宮頸癌有關(guān)。DNA腫瘤病毒（乙肝與肝炎）致癌病毒RNA腫瘤病毒寄生蟲與腫瘤有關(guān)生物因素第三十二頁，共八十二頁。HIVHerpesVirusAdenovirusMouseLeukemiaVirus第三十三頁，共八十二頁。三、腫瘤的遺傳等因素（內(nèi)因）與人類癌癥的關(guān)系雖無直接證據(jù)，但癌癥有遺傳傾向性，即遺傳易感性，如結(jié)腸息肉病綜合征、內(nèi)分泌腺瘤病、乳癌、胃癌等。第三十四頁，共八十二頁。遺傳性腫瘤(1)視網(wǎng)膜母細胞瘤：常染色體顯性遺傳，40%為遺傳性， 50%可遺傳給下一代。(2)多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤病綜合征(MEN-)MEN-1——甲狀腺、胰腺、垂體、50%為家族性MEN-2——甲狀腺髓樣癌，嗜鉻細胞瘤 甲狀旁腺疾病，粘膜神經(jīng)節(jié)腫瘤(3)神經(jīng)母細胞瘤：常染色體遺傳，80%在5歲以前發(fā)病(4)腎母細胞腫瘤：占兒童腫瘤15%，l/3有先天畸形第三十五頁，共八十二頁。遺傳性腫瘤前疾病(1)神經(jīng)纖維瘤病(NF)(2)家族性結(jié)腸息肉病(FPC)

80%-100%可發(fā)生結(jié)腸癌。(3)發(fā)育異常痣綜合癥(B-K痣綜合癥)家族性不典型痣——惡性黑色瘤綜合癥，為惡性黑色病的癌前病變。

第三十六頁，共八十二頁。第三十七頁，共八十二頁。癌家族綜合癥特點：(1)發(fā)病早，30-40歲患結(jié)腸Ca(2)多發(fā)性原發(fā)惡性腫瘤高達20%(3)家族中先證者的25％直系親屬受累(4)常染色體顯性遺傳第三十八頁，共八十二頁。內(nèi)分泌因素與腫瘤發(fā)生有關(guān)的激素，較明確的激素為雌激素，如雌激素及催乳素與乳癌有關(guān)，子宮內(nèi)膜癌與雌激素也有關(guān)。第三十九頁，共八十二頁。免疫因素先天或后天免疫缺陷者易發(fā)生惡性腫瘤，關(guān)于腫瘤發(fā)生還有其它方面因素，如營養(yǎng)，微量元素，精神因素等。第四十頁，共八十二頁。海地地震第四十一頁，共八十二頁。智利地震第四十二頁，共八十二頁。第四十三頁，共八十二頁。美國官方３日發(fā)布的最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，在“９·１１”事件中死亡和失蹤人數(shù)已超過５７００人。

在紐約世貿(mào)大廈襲擊事件中，失蹤人數(shù)由先前公布的５２１９人下降到４９８６人，同時，確定死亡人數(shù)為３６９人，兩架撞向大廈的飛機上１５７人死亡，其中包括１０名劫機者。

五角大樓有１２５人死亡或失蹤，撞擊五角大樓的被劫飛機上有６４人死亡，其中包括５名劫機者。在賓西法尼亞墜毀的客機上４４人死亡，其中包括４名劫機者。第四十四頁，共八十二頁。第四十五頁，共八十二頁。第四十六頁，共八十二頁。第四十七頁，共八十二頁。第四十八頁，共八十二頁。第四十九頁，共八十二頁。第五十頁，共八十二頁。第五十一頁，共八十二頁。根據(jù)美國國會下屬的總審計局網(wǎng)站上8日公布的報告，“9·11”不僅帶來心理創(chuàng)傷，而且影響到生理健康。一些參加過“9·11”救援的救援人員出現(xiàn)呼吸困難的癥狀，其中包括一種被稱為“世貿(mào)中心咳”的呼吸系統(tǒng)綜合征?！耙恍╅L期影響，比如肺癌，可能在幾十年內(nèi)也顯現(xiàn)不出來。最普遍的精神方面影響則是沮喪、壓力大、焦慮和外傷后心理失調(diào)?！钡谖迨摚舶耸?。（四）腫瘤的發(fā)生發(fā)病機制和發(fā)病條件

◆多因素作用

◆長時間積累

◆多步驟發(fā)展

◆多基因參與

正常細胞

↓ 細胞惡性轉(zhuǎn)化 ↓ 瘤細胞增生 ↓ 腫瘤形成 ↓ 血管新生 ↓ 侵襲和轉(zhuǎn)移第五十三頁，共八十二頁。正常上皮細胞

APC基因的喪失或突變（位于染色體5q）

上皮過度增生

DNA甲基化喪失

早期腺瘤Ras基因突變（位于染色體12q）

中期腺瘤

DCC基因喪失（位于染色體18q）

晚期腺瘤p53基因喪失（位于染色體17q）結(jié)腸腺癌結(jié)腸癌的演變第五十四頁，共八十二頁。1.癌前疾病 某些統(tǒng)計學(xué)上具有癌變潛能的獨立性疾病，如不及時治愈，即有可能轉(zhuǎn)變?yōu)榘！裾衬ぐ装卟。赫衬ど掀み^度增生和角化，并出現(xiàn)一定異型性，外觀白色斑塊?！褡訉m頸糜爛：宮頸慢性炎癥，宮頸陰道部鱗狀上皮受破壞后，由宮頸管內(nèi)膜單層柱狀上皮增生取代，該處呈粉紅色或鮮紅色，似發(fā)生了粘膜缺損。第五十五頁，共八十二頁。●纖維囊性乳腺?。?內(nèi)分泌紊亂，雌激素分泌增高而引起，乳腺小葉導(dǎo)管和腺泡上皮增生，大汗腺化生，導(dǎo)管囊性擴張，伴乳腺導(dǎo)管內(nèi)上皮乳頭狀增生?！窠Y(jié)腸腺瘤性息肉：常有家族史，易發(fā)生癌變●皮膚慢性潰瘍：表皮鱗狀上皮增生可發(fā)生癌變

第五十六頁，共八十二頁。●慢性萎縮性胃炎及胃潰瘍

胃粘膜腺體腸上皮化生，癌變亦約為1％●慢性潰瘍性結(jié)腸炎

潰瘍反復(fù)和粘膜增生，可發(fā)生腺癌變。●膀胱乳頭狀瘤●肝硬變10~15％的肝細胞癌是由肝硬變引起。第五十七頁，共八十二頁。2.癌前病變

指某些統(tǒng)計學(xué)上癌變潛能較大的良性病變；形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為非典型增生，又稱異型增生：是指皮膚、粘膜的上皮細胞由于異常增生而出現(xiàn)不典型形態(tài)或異型的病理變化。表現(xiàn)為異常增生、細胞異型、排列紊亂、極向消失、核異型。根據(jù)細胞異型程度和病變累積范圍分為輕度、中度和重度。第五十八頁，共八十二頁。纖維瘤病第五十九頁，共八十二頁。非典型增生腺瘤第六十頁，共八十二頁。原位癌3.原位癌

上皮的全層細胞癌變，但癌細胞尚未突破基底膜。特點：●上皮全層細胞癌變●上皮分層結(jié)構(gòu)完全消失●無間質(zhì)浸潤第六十一頁，共八十二頁。4.早期浸潤癌

癌細胞浸潤范圍表淺，無區(qū)域性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移5.良性腫瘤惡性變

良性腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒阅[瘤●上皮良性腫瘤的惡變---癌變●間葉良性腫瘤的惡變---肉瘤變第六十二頁，共八十二頁。早期浸潤癌第六十三頁，共八十二頁。腺瘤癌變第六十四頁，共八十二頁。（五）腫瘤與基因●癌基因 ●腫瘤抑制基因●轉(zhuǎn)移基因 ●轉(zhuǎn)移抑制基因●凋亡基因 ●DNA修復(fù)基因●細胞周期調(diào)控基因 ●端粒酶第六十五頁，共八十二頁。惡性腫瘤發(fā)病的分子機制獲得性DNA損傷因素（化學(xué)物質(zhì)、電離輻射、病毒）細胞DNA損傷體細胞基因異常促生長癌基因激活調(diào)控細胞凋亡基因異常腫瘤抑制基因失活正常調(diào)控蛋白喪失異?；虻鞍妆磉_惡性腫瘤形成多克隆增生↓附加突變(轉(zhuǎn)化)單克隆增生↓附加突變(演進)異質(zhì)化第六十六頁，共八十二頁。1.癌基因原癌基因（Proto-oncogene）：正常細胞基因組中以非激活的形式存在的一大類基因，即在細胞的增殖和分化過程中起重要調(diào)控作用的基因。病毒癌基因(V-onc):逆轉(zhuǎn)錄病毒（RNA病毒）在動物體內(nèi)能誘發(fā)腫瘤，并能在體外轉(zhuǎn)化細胞，這種能轉(zhuǎn)化細胞的RNA片斷稱病毒癌基因。細胞癌基因(C-onc):正常細胞DNA中存在與病毒癌基因幾乎完全相同的DNA序列。癌基因（Oncogene）：原癌基因在多種因素作用下，其結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變而被激活，能促成細胞惡性轉(zhuǎn)化的基因。第六十七頁，共八十二頁。基因本身或其調(diào)控區(qū)發(fā)生變異，導(dǎo)致基因的過表達，或產(chǎn)物蛋白活性增強，使細胞過度增殖，形成腫瘤。1）點突變：ras基因家族，如膀胱癌中的c-Ha-ras基因僅有一個核苷酸的變異。2）基因擴增：存在于某些造血系統(tǒng)惡性腫瘤中，如前髓細胞性白血病中，c-myc擴增8~32倍。2.原癌基因的激活第六十八頁，共八十二頁。3）DNA重排：染色體的易位，使原癌基因處于活躍轉(zhuǎn)錄基因強啟動子的下游，將產(chǎn)生過度表達。如Burkitt淋巴瘤細胞的染色體易位，使c-myc與IG重鏈基因的調(diào)控區(qū)為鄰。4）插入激活：某些不含v-onc的弱轉(zhuǎn)化逆轉(zhuǎn)錄病毒，具有冗長末端重復(fù)序列(LTR)，含有啟動子、增強子，插入基因組后引起下游基因過表達。第六十九頁，共八十二頁。

3．原癌基因蛋白產(chǎn)物：

對細胞生長起著十分重要作用的蛋白質(zhì)●生長因子～EGF、FGF●生長因子受體～erbB2●膜連G蛋白～非受體型酪氨酸激酶（ab1）●信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白～GTP結(jié)合蛋白(ras)●核調(diào)節(jié)蛋白～轉(zhuǎn)錄活化因子(myc)●細胞周期調(diào)節(jié)蛋白～周期素(cyclinD)●周期素依賴激酶(CDK4)第七十頁，共八十二頁。

4.癌基因影響靶細胞方式

原癌基因

↓ 癌基因

↓ 基因編碼蛋白

↓ 調(diào)節(jié)靶細胞代謝

↓ 促進靶細胞轉(zhuǎn)化

↓ 腫瘤細胞第七十一頁，共八十二頁。基因編碼蛋白的改變

●生長因子增加 ●生長因子受體增加 ●產(chǎn)生異常信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白 ●產(chǎn)生與DNA結(jié)合的轉(zhuǎn)錄活化因子第七十二頁，共八十二頁。5.腫瘤抑制基因

腫瘤抑制基因(tumorsuppressorgenes)

正常細胞內(nèi)有一類對細胞增殖起負調(diào)節(jié)作用的基因，能抑制細胞生長，其功能喪失則可促進細胞惡性轉(zhuǎn)化。腫瘤抑制基因失活的常見形式：

基因缺失、基因突變和重排

第七十三頁，共八十二頁?；?/p>

功能

與遺傳突變相關(guān)的腫瘤

TGF-β受體生長抑制不明E-cadherin細胞粘附家族性胃癌NF-1抑制ras信號傳遞I型神經(jīng)纖維瘤病和肉瘤APC抑制信號傳導(dǎo)家族性結(jié)腸多發(fā)性息肉瘤、結(jié)腸癌Rb調(diào)節(jié)細胞周期視網(wǎng)膜母細胞瘤、骨肉瘤p53調(diào)節(jié)細胞周期和DNA損傷所致的凋亡多種癌和肉瘤p16抑制細胞周期素依賴激酶，調(diào)節(jié)細胞周期惡性黑色素瘤WT-1核轉(zhuǎn)錄腎母細胞瘤BRCA-1DNA修復(fù)乳腺癌和卵巢癌主要抑癌基因和相關(guān)腫瘤第七十四頁，共八十二頁。致癌劑、電離輻射、致突變劑p53基因正常細胞p53基因突變或缺失野生型p53活化突變型p53不能活化靶基因轉(zhuǎn)錄上調(diào)DNA不能修復(fù)DNA損傷DNA損傷p21等CDK抑制基因GADD45等DNA修復(fù)基因↑Bax等促凋亡基因↑G1細胞周期停止DNA修復(fù)成功受損細胞恢復(fù)正常DNA修復(fù)失敗細胞凋亡細胞不停止生長細胞突變惡性腫瘤克隆性擴增和附加突變第七十五頁，共八十二頁。6.凋亡調(diào)節(jié)基因

調(diào)節(jié)細胞進入程序性死亡的基因及其產(chǎn)物稱為凋亡調(diào)節(jié)基因

●

bcl-2蛋白抑制細胞凋亡●

bax蛋白則促進細胞凋亡

正常情況下bax和bcl-2在細胞內(nèi)保持平衡

●