蘆氟沙星生產(chǎn)工藝原理第一頁(yè)，共76頁(yè)。第六章蘆氟沙星的生產(chǎn)工藝原理第一節(jié)概述第二節(jié)合成路線及其選擇第三節(jié)主要原輔材料的生產(chǎn)工藝原理及其過(guò)程第四節(jié)蘆氟沙星的生產(chǎn)工藝原理及其過(guò)程第五節(jié)進(jìn)一步提高蘆氟沙星的產(chǎn)品質(zhì)量2第二頁(yè)，共76頁(yè)。第一節(jié)概述

蘆氟沙星(Rufloxacin)化學(xué)名：9-氟-2,3-二氫-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯并噻嗪-6-羧酸3第三頁(yè)，共76頁(yè)。物性：類白色至淡黃色結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，味微苦；熔點(diǎn)為300℃~301℃；在氫氧化鈉溶液中易溶，在水或乙醇中微溶。蘆氟沙星的抗菌作用機(jī)制：與其它氟喹諾酮類抗菌藥一樣，通過(guò)抑制細(xì)菌的DNA螺旋酶，使細(xì)菌的DNA合成受阻而起殺菌作用。蘆氟沙星適用癥：肺炎、急慢性支氣管炎、急性扁桃體炎、急性咽喉炎、急性膀胱炎、急慢性腎盂腎炎、前列腺炎、急性菌痢、感染性腹瀉等。常見(jiàn)的不良反應(yīng)：有胃腸道反應(yīng)，如消化不良、惡心等；神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，包括神經(jīng)過(guò)敏、頭痛、頭暈、失眠、震顫及疲勞，可引起過(guò)敏反應(yīng)，影響機(jī)體的反應(yīng)機(jī)敏性。4第四頁(yè)，共76頁(yè)。喹諾酮類藥物的發(fā)展：

第一代喹諾酮類藥物主要為萘啶酸(10-3)和吡咯米酸(10-4)，它們僅對(duì)大多數(shù)革蘭氏陰性菌有抗菌作用，而對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和綠膿桿菌幾乎無(wú)活性。此類藥物的特點(diǎn)為與其它抗生素之間無(wú)交叉耐藥作用。萘啶酸吡咯米酸5第五頁(yè)，共76頁(yè)。

第二代喹諾酮類藥物的代表藥物為西諾沙星和吡哌酸，此類藥物只對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌有作用西諾沙星吡哌酸6第六頁(yè)，共76頁(yè)。第三代喹諾酮類抗菌藥物的抗菌譜更廣，不僅對(duì)革蘭氏陰性菌有較強(qiáng)的抑制作用，而且對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌也顯示出較強(qiáng)的活性。諾氟沙星

環(huán)丙沙星

氟羅沙星

氧氟沙星

7第七頁(yè)，共76頁(yè)。第二節(jié)合成路線及其選擇剖析蘆氟沙星化學(xué)結(jié)構(gòu)，喹諾酮酸環(huán)10-位上的4-甲基-哌嗪基是C-N鍵連接，可于成環(huán)后引入其合成兩個(gè)途徑:途徑之一:先合成苯并噻嗪環(huán)，再環(huán)合成喹諾酮酸環(huán)，再引入哌嗪基;途徑之一:先引入哌嗪基，然后形成喹諾酮酸環(huán)和噻嗪環(huán)。C-N鍵8第八頁(yè)，共76頁(yè)。

先合成苯并噻嗪環(huán)，再環(huán)合成喹諾酮酸環(huán)然后引入哌嗪基的合成路線喹諾酮酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)，用類型反應(yīng)法合成。10-位的4-甲基-1-哌嗪基，先合成喹諾酮酸環(huán)上具有氯原子或氟原子的化合物后，再置換氯原子或氟原子而引入哌嗪環(huán)?！帑u代苯并噻嗪(10-17)或(10-18)以及9-氟-10-鹵代-7-氧代2,3-二氫-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯并噻嗪-6-羧酸(10-19)或(10-20)是合成蘆氟沙星的關(guān)鍵中間體鹵代苯并噻嗪9第九頁(yè)，共76頁(yè)。途徑一：先合成苯并噻嗪環(huán)，再環(huán)合成喹諾酮酸環(huán)，然后引入哌嗪基。(一)鹵代苯并噻嗪的合成:1.以3-氯-4-氟苯胺為原料副反應(yīng)：10第十頁(yè)，共76頁(yè)。相比于其他工藝流程，此工藝原料易得，反應(yīng)條件溫和，副產(chǎn)物較少，總收率可達(dá)54%以上，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。2.以2,3,4-三氯硝基苯為原料11第十一頁(yè)，共76頁(yè)。12第十二頁(yè)，共76頁(yè)。3.以2,3,4-三氟硝基苯為原料

此工藝反應(yīng)條件溫和，收率較高，主要原料2,3,4-三氟硝基苯國(guó)內(nèi)也已大量生產(chǎn)，因此，國(guó)內(nèi)一般采用此法進(jìn)行生產(chǎn)。

13第十三頁(yè)，共76頁(yè)。(二)蘆氟沙星的合成14第十四頁(yè)，共76頁(yè)?！哙玎涵h(huán)上S原子的電荷比較豐富使10位碳原子的正電性降低，則取代反應(yīng)主要發(fā)生在9位。∴在甲哌化前用四醋酸鉛將硫原子氧化成亞砜使硫原子上的電荷偏向氧原子，通過(guò)共扼效應(yīng)增加10位碳原子的正電性，因而活化了10位的鹵原子，有利于N-甲基哌嗪上氮原子對(duì)碳原子的親核進(jìn)攻，而抑制了對(duì)9位碳原子的親核進(jìn)攻。但這樣處理的收率不高，而且甲哌化反應(yīng)后用三氯化磷(PCl3)脫氧不徹底，終產(chǎn)物中約含1%-2%的亞砜物無(wú)法除盡，嚴(yán)重降低了產(chǎn)品質(zhì)量，需反復(fù)處理甚至用柱層析才能提純。此工藝的總收率約21.9%。15第十五頁(yè)，共76頁(yè)。

結(jié)合我國(guó)的實(shí)際情況，以2,3,4-三氟硝基苯為原料的一條簡(jiǎn)便合成路線:在甲哌化前，以HBF4作配合劑，與三環(huán)酯形成有機(jī)配合物，使7位上氧原子的p電子躍遷到硼的空軌道上，然后通過(guò)共軛效應(yīng)，活化了10位上的氟原子。使有利于N-甲基哌嗪上的氮原子對(duì)10位碳原子上的親核進(jìn)攻，而抑制對(duì)9位碳原子上的親核進(jìn)攻。16第十六頁(yè)，共76頁(yè)。機(jī)理17第十七頁(yè)，共76頁(yè)。途徑二：先引入哌嗪環(huán)，再合成喹諾酮酸環(huán)和噻嗪環(huán) 的合成路線

18第十八頁(yè)，共76頁(yè)。本過(guò)程由于起始原料四氟苯甲酸價(jià)格昂貴，反應(yīng)步驟較長(zhǎng)，收率較低，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

19第十九頁(yè)，共76頁(yè)。第三節(jié)主要原輔材料的生產(chǎn)工藝原理及其過(guò)程

一、2,3,4-三氟硝基苯的制備以2,6-二氯苯胺為原料，經(jīng)Schiemann反應(yīng)制得2,6-二氯氟苯，再經(jīng)硝化、氟化反應(yīng)制得2,3,4-三氟硝基苯。1.2,6-二氯氟苯的制備20第二十頁(yè)，共76頁(yè)。

反應(yīng)條件及影響因素∵重氮鹽不穩(wěn)定，溫度稍高即發(fā)生分解，∴應(yīng)嚴(yán)格控制重氮化反應(yīng)溫度。一般應(yīng)控制在-5℃左右。2,6一二氯苯胺(10-37)與鹽酸的投料摩爾比約為1:2.5。芳胺充分溶解后，滴加亞硝酸鈉水溶液∵反應(yīng)放熱，滴加速度不能太快，并要充分?jǐn)嚢瑁悦猱a(chǎn)物受熱分解。2,6-二氯苯重氮氟硼酸鹽(10-39)的熱分解必須在無(wú)水條件下進(jìn)行，否則會(huì)分解為酚類(10-40)和樹(shù)酯狀物。21第二十一頁(yè)，共76頁(yè)。

2,6-二氯苯重氮氟硼酸鹽(10-39)的熱分解反應(yīng)為放熱

∴反應(yīng)初期的加熱速度不能太快。當(dāng)分解反應(yīng)開(kāi)始時(shí)，應(yīng)停止加熱或減少供熱量，使分解反應(yīng)能夠平穩(wěn)地進(jìn)行下去。若反應(yīng)過(guò)于劇烈，可用低溫導(dǎo)熱油冷卻。反應(yīng)后期可逐漸加大供熱量，直至不再有氟化硼的煙霧釋出為止。

生成的氟化硼煙霧必須用堿液吸收，以免造成環(huán)境污染。22第二十二頁(yè)，共76頁(yè)。②工藝流程

2,6-二氯氟苯(10-38)的生產(chǎn)工藝流程如圖10-1所示。將2，6-二氯苯胺(10-37)和鹽酸加入反應(yīng)釜，啟動(dòng)攪拌器，在冰鹽水冷卻下滴加亞硝酸鈉水溶液，控制反應(yīng)溫度不超過(guò)-5℃。滴加完畢，維持-5℃以下繼續(xù)反應(yīng)1h;加入40%的氟硼酸，攪拌反應(yīng)1h后至反應(yīng)終點(diǎn)。過(guò)濾得白色粉狀固體，依次用冷水、乙醇洗滌，抽干后得2,6-二氯苯重氮氟硼酸鹽(10-39),熔點(diǎn)為235℃。將2,6-二氯苯重氮氟硼酸鹽(7-39)加入熱解釜，緩緩加熱進(jìn)行熱分解，熱分解產(chǎn)物經(jīng)冷凝器冷凝得2,6一二氯氟苯(10-38)粗品。將所得粗品常壓蒸餾，收集167-I69℃的餾分得無(wú)色透明液體，即2，6一二氯氟苯(10-38)，收率約83.5%。23第二十三頁(yè)，共76頁(yè)。反應(yīng)釜真空過(guò)濾器-5℃熱解釜(7-38)冷凝器冷凝器蒸餾釜接收器接收器2，6-二氯苯胺水溶液滴加速度不能太快放熱反應(yīng)2,6-二氯苯重氮氟硼酸鹽無(wú)水Tf235℃放熱反應(yīng)先慢加熱后冷卻最后加熱氟化硼煙霧167-169℃餾分24第二十四頁(yè)，共76頁(yè)。2.2,3,4-三氟硝基苯的制備2,6-二氯氟苯經(jīng)混酸硝化制得2,4-二氯-3-氟硝基苯，再經(jīng)氟化制得2,3,4-三氟硝基苯。25第二十五頁(yè)，共76頁(yè)。

反應(yīng)條件及影響因素硝化反應(yīng):苯環(huán)上親電取代∵苯環(huán)存在F,Cl等強(qiáng)吸電子基團(tuán)，苯環(huán)上電子密度下降，增加硝化反應(yīng)難度∴反應(yīng)溫度較高。一般硝化T反控制在90℃左右，T反太高導(dǎo)致二硝化物增加。此外，反應(yīng)時(shí)間也不宜過(guò)長(zhǎng)，否則也會(huì)使副產(chǎn)物增加26第二十六頁(yè)，共76頁(yè)。氟化反應(yīng):苯環(huán)上親核取代反應(yīng)，生產(chǎn)常用非極性DMSO或環(huán)丁礬作溶劑，T＞180℃高溫反應(yīng)。若用低沸點(diǎn)DMF則收率明顯下降。反應(yīng)時(shí)間以1h-2h為宜，時(shí)間太長(zhǎng)會(huì)使副產(chǎn)物增加。生產(chǎn)中采用活性氟化鉀可顯著降低氟化鉀的使用量，縮短氟化反應(yīng)所需時(shí)間，并提高氟化反應(yīng)的收率。氟化反應(yīng)需要在無(wú)水條件下進(jìn)行?！咴谒透邷貤l件下2,4-二氯-3-氟硝基苯(7-41)可能水解，并形成二苯醚衍生物(7-42)等副產(chǎn)物。二苯醚衍生物27第二十七頁(yè)，共76頁(yè)。

2,3,4-三氟硝基苯(10-29)的質(zhì)量對(duì)鹽酸蘆氟沙星的質(zhì)量影響很大，其中可能含有的2,4-二氯-3-氟硝基苯(10-41)或2,3-二氟-4-氯硝基苯(7-43)是產(chǎn)品中的主要雜質(zhì)-鹽酸氯蘆沙星(10-44)的源頭物∴在精餾過(guò)程中，2,3,4-三氟硝基苯(10-29)的純度必須控制在99%以上。鹽酸氯蘆沙星2,3-二氟-4-氯硝基苯28第二十八頁(yè)，共76頁(yè)。②工藝流程2,3,4-三氟硝基苯(7-29)的生產(chǎn)工藝流程如圖7-2所示將2,6-二氯氟苯(7-38)和濃硫酸加入硝化釜,攪拌,滴加混酸，控制硝化T反=90土2℃，攪拌反應(yīng)2h后至反應(yīng)終點(diǎn)。先在油水分離器中加適量碎冰，攪拌下將反應(yīng)物放入油水分離器靜置分層。分出油層，酸水層用氯仿提取三次，合并油層和提取液，用水洗2次，加適量無(wú)水氯化鈣干燥12h。過(guò)濾除去干燥劑，濾液加入蒸餾釜，先常壓蒸餾回收氯仿，再減壓蒸餾得淡黃色油狀液體，即得2,4一二氯一3一氟硝基苯(7-41)，收率約85%29第二十九頁(yè)，共76頁(yè)。向氟化釜中加適量二甲基亞砜(DMSO)，攪拌，依次加2,4-二氯-3-氟硝基苯(10-41)和無(wú)水氟化鉀，升溫，回流2h至反應(yīng)終點(diǎn)。趁熱過(guò)濾，濾渣用適量DMSO洗滌。濾液和洗液合并加蒸餾釜，減壓精餾，收集91-93℃/2.67kPa餾分，得淡黃色油狀液體即2,3,4,-三氟硝基苯(10-29)含量＞99%,收率約60%,回收DMSO(Tb=189℃)可循環(huán)套用。30第三十頁(yè)，共76頁(yè)。90土2℃2h終點(diǎn)油層氯仿提取三次酸水層水洗2次無(wú)水氯化鈣干燥12h常壓氯仿減壓蒸餾7-41收率約85%2h終點(diǎn)無(wú)水活性氟化鉀T＞180℃31第三十一頁(yè)，共76頁(yè)。

二、原甲酸三乙酯的制備：1.工藝原理乙醇鈉和氯仿加熱，生成原甲酸三乙酯。32第三十二頁(yè)，共76頁(yè)。反應(yīng)機(jī)理：33第三十三頁(yè)，共76頁(yè)。

反應(yīng)條件及影響因素由化學(xué)反應(yīng)方程式，氯仿與乙醇鈉的理論投料摩爾比應(yīng)為1:3實(shí)際生產(chǎn)中，氯仿可稍多一點(diǎn)，使乙醇鈉全部耗去。生產(chǎn)上按1:3的摩爾比投料;控制反應(yīng)液的pH值。若反應(yīng)液的pH＞9，說(shuō)明氯仿用量不足，應(yīng)補(bǔ)加氯仿繼續(xù)反應(yīng)。34第三十四頁(yè)，共76頁(yè)。當(dāng)pH=7.5～8.0時(shí)，反應(yīng)即告完成。若反應(yīng)液的pH值為5～6，說(shuō)明產(chǎn)物發(fā)生水解，有甲酸及甲酸鈉生成，使收率降低。此時(shí)可適當(dāng)補(bǔ)加乙醇鈉，調(diào)整反應(yīng)液的pH值。否則，蒸出產(chǎn)物后的殘留物呈濃稠狀，后處理困難。如控制正常pH值，殘留物為固體，易于取出。35第三十五頁(yè)，共76頁(yè)。二氯卡賓遇水易分解成一氧化碳或甲酸，并逸出氯化氫。有堿時(shí)，更易分解?！鄳?yīng)嚴(yán)格控制氯仿中含水量以及乙醇鈉中游離堿含量。36第三十六頁(yè)，共76頁(yè)?？ㄙe反應(yīng)放熱。若反應(yīng)溫度控制不當(dāng)有溢料危險(xiǎn)。

反應(yīng)溫度過(guò)低，則反應(yīng)速度太慢。生產(chǎn)中以控制在56℃左右為宜，反應(yīng)后期可升溫至70℃，使反應(yīng)完全。37第三十七頁(yè)，共76頁(yè)。加料方式與收率關(guān)系密切。若將氯仿加入乙醇鈉中，并套用初餾分，收率僅為46.6%。若將乙醇鈉加入氯仿中，收率可提高10%，達(dá)到56.6%;同時(shí)再注意加料速度收率可達(dá)68%～70%。原因:氯仿滴入乙醇鈉溶液中時(shí)，反應(yīng)在強(qiáng)堿性條件下進(jìn)行，生成的二氯卡賓再與乙醇鈉及水作用，易生成甲酸乙酯，使收率下降。38第三十八頁(yè)，共76頁(yè)。若逐漸加入乙醇鈉溶液，使反應(yīng)液中堿強(qiáng)度得到控制副產(chǎn)物也就減少。同時(shí)，反應(yīng)液中存在高濃度氯仿，反應(yīng)速度較快。

此外，反應(yīng)時(shí)如攪拌良好，可避免局部反應(yīng)不均、發(fā)生分解等副反應(yīng)。39第三十九頁(yè)，共76頁(yè)。工藝過(guò)程將氯仿和母液(原甲酸三乙酯濃縮和精餾時(shí)的低沸物氯仿和乙醇,抽入高位槽備用)加入反應(yīng)釜，啟動(dòng)攪拌器，加熱升溫至55℃,滴加16%～18%乙醇鈉溶液，T反=

55～60℃。滴加完畢，反應(yīng)液pH=9～10。若pH＞10，可補(bǔ)加氯仿，維持55～60℃繼續(xù)反應(yīng)0.5h。逐漸升溫至70℃,保溫1h。反應(yīng)完畢，冷卻至35℃以下，pH值應(yīng)在6.5～7.5之間，即達(dá)到反應(yīng)終點(diǎn)。40第四十頁(yè)，共76頁(yè)。濾去氯化鈉，并用精餾時(shí)低沸餾分洗滌濾出氯化鈉。將濾液及洗液一并抽入濃縮釜，加熱濃縮，收集餾出物。當(dāng)濃縮釜內(nèi)料液的溫度達(dá)到78～80℃時(shí)，停止?jié)饪s。濃縮時(shí)蒸出的低沸餾分中含有氯仿和少量原甲酸三乙酯,可折算成相應(yīng)的反應(yīng)原料在下批投料時(shí)套用。將濃縮液冷卻至40℃以下，濾去氯化鈉固體，濾液吸入蒸餾塔的塔釜，常壓精餾,精餾收集原甲酸三乙酯(Tb=143～147℃)。精餾時(shí)低沸餾分(沸程為80～100℃)主要為氯仿及乙醇?？烧鬯愠上鄳?yīng)的反應(yīng)原料在下批投料時(shí)套用;

中沸餾分(沸程為100℃～143℃)主要為乙醇和原甲酸三乙酯，可在下批精餾時(shí)循環(huán)套用。41第四十一頁(yè)，共76頁(yè)。原甲酸三乙酯的簡(jiǎn)易工藝流程圖

1-反應(yīng)釜；2-冷凝器；3-過(guò)濾器；4-濃縮釜；5-接收罐；6-精餾塔；7-餾分收集器42第四十二頁(yè)，共76頁(yè)。

三、丙二酸二乙酯的制備1.工藝原理以氯乙酸為原料制備氯乙酸鈉，再經(jīng)氰化得氰基乙酸鈉，后者堿性水解得丙二酸鈉，再經(jīng)乙醇酯化即得丙二酸二乙酯。43第四十三頁(yè)，共76頁(yè)。②工藝流程丙二酸二乙酯的生產(chǎn)工藝流程如圖7-3所示。將一定量氯乙酸加搪瓷釜，攪拌，加適量水使氯乙酸溶解?？刂聘獌?nèi)料液T=55～60℃，緩緩加入碳酸鈉飽和溶液，當(dāng)溶液pH=7.2～7.5時(shí)，升溫至70℃

保溫，反應(yīng)0.5h，得氯乙酸鈉溶液。向釜內(nèi)加30%氰化鈉溶液，加熱升溫，T釜=92～95℃,回流2h后，每隔10min測(cè)一次氰根濃度，當(dāng)料液中氰根含量＜0.4%時(shí)得氰乙酸鈉溶液。向釜內(nèi)加NaOH飽和溶液，控制T=105℃，水解3～4h后，測(cè)料液PH值，當(dāng)pH=13時(shí)，水解結(jié)束。加熱干燥后成為固體，最后與乙醇在70～72℃、硫酸存在下進(jìn)行酯化而得。

44第四十四頁(yè)，共76頁(yè)。

丙二酸二乙酯的簡(jiǎn)易工藝流程圖嚴(yán)格控制碳酸鈉飽和溶液的加入速度，并充分?jǐn)嚢?，否則會(huì)造成“沖料”控制濃硫酸的滴加速度，以免溫度過(guò)高使產(chǎn)物分解，導(dǎo)致收率下降45第四十五頁(yè)，共76頁(yè)。四、乙氧亞甲基丙二酸二乙酯的制備1.工藝原理乙氧亞甲基丙二酸二乙酯(EMME)是由原甲酸三乙酯、丙二酸二乙酯和乙酸酐在無(wú)水氯化鋅催化下反應(yīng)而得。46第四十六頁(yè)，共76頁(yè)。在無(wú)水氯化鋅催化下原甲酸三乙酯與乙酸酐作用形成碳正離子;丙二酸二乙酯上的亞甲基的氫受到兩個(gè)相鄰的酯基吸電子影響，可解離成碳負(fù)離子。與形成的碳正離子結(jié)合生成碳一碳鍵;再消除一分子乙醇得EMME(10-21)47第四十七頁(yè)，共76頁(yè)。

反應(yīng)條件及影響因素原甲酸三乙酯、丙二酸二乙酯、乙酸酐和EMME(7-21)等原料和產(chǎn)物均易水解，∴必須嚴(yán)格控制水分，所用設(shè)備必須干燥。為保證反應(yīng)完全，必須嚴(yán)格控制乙酸酐的滴加速度和用量。這些工藝條件對(duì)收率均有較大的影響。48第四十八頁(yè)，共76頁(yè)。

②工藝過(guò)程及流程

在干燥反應(yīng)罐中加入原甲酸三乙酯，升溫蒸去低沸物，在罐內(nèi)T≤130℃時(shí)，加入丙二酸二乙酯和無(wú)水氯化鋅。在攪拌下滴加乙酸酐，回流，逐漸蒸出乙醇。當(dāng)料液T=156℃保持此溫度繼續(xù)反應(yīng)3h。

將料液冷卻至100℃，減壓蒸出原甲酸三乙酯，剩余料液抽入精餾釜，進(jìn)行減壓精餾，收集140～160℃/

1.33×103Pa的餾分，得EMME(7-21)，含量＞98%，

收率為50%～65%。49第四十九頁(yè)，共76頁(yè)。加入原甲酸三乙酯，升溫蒸去低沸物，在T≤130℃時(shí)，加入丙二酸二乙酯和無(wú)水氯化鋅。攪拌滴加乙酸酐，回流，蒸出乙醇。T=156℃繼續(xù)反應(yīng)3h。料液冷卻至100℃乙醇減壓蒸出原甲酸三乙酯剩余料液抽入精餾釜減壓精餾140～160℃/1.33×103Pa的餾分含量＞98%，

收率為50%～65%50第五十頁(yè)，共76頁(yè)。第四節(jié)蘆氟沙星的生產(chǎn)工藝原理及其過(guò)程

一、3,4-二氟-2-(2-羥乙基)巰基硝基苯的制備

1.工藝原理

2,3,4-三氟硝基苯(10-29)與2-巰基乙醇縮合即得3,4-二氟-2-(2-羥乙基)巰基硝基苯(10-30)。51第五十一頁(yè)，共76頁(yè)。1-反應(yīng)釜；2-蒸餾釜；3-冷凝器；4-油水分離器；5-蒸餾釜為了獲得鄰位取代產(chǎn)物，反應(yīng)需在低溫下進(jìn)行，此外，反應(yīng)時(shí)間也要適中，以減少副產(chǎn)物的生成52第五十二頁(yè)，共76頁(yè)。展開(kāi)前展開(kāi)后53第五十三頁(yè)，共76頁(yè)。

二、3,4-二氟-2-(2-羥乙基)巰基苯胺的制備1.工藝原理將硝基還原成氨基，主要采用鐵粉還原法54第五十四頁(yè)，共76頁(yè)。1-反應(yīng)釜；2-過(guò)濾器；3-蒸餾釜；4-冷凝器；4-油水分離器；6-蒸餾釜簡(jiǎn)易工藝流程圖訂正：氯化銨55第五十五頁(yè)，共76頁(yè)。水、乙醇氯化銨鐵粉少量稀鹽酸攪拌、升溫至40℃分批加入巰基硝基苯粗品還原反應(yīng)40℃~45℃，2h乙醇過(guò)濾濾液＋洗液廢渣減壓蒸餾乙醇氯仿萃取三次萃取液無(wú)水硫酸鈉干燥蒸餾溶劑3,4-二氟-2-(2-羥乙基)巰基苯胺廢水工藝流程框圖訂正：槳式攪拌器56第五十六頁(yè)，共76頁(yè)。

三、7,8-二氟-2,3-二氫-1,4-苯并噻嗪的制備1.工藝原理

3,4-二氟-2-(2-羥乙基)巰基苯胺(10-45)經(jīng)溴化、環(huán)合制得7,8-二氟-2,3-二氫-1,4-苯并噻嗪57第五十七頁(yè)，共76頁(yè)。反應(yīng)條件環(huán)合反應(yīng)是分子內(nèi)親核取代反應(yīng)，氨基取代溴原子而成六元環(huán)，若體系呈酸性，則氨基會(huì)被質(zhì)子化，不利于氨基的親核進(jìn)攻?！噤寤磻?yīng)結(jié)束后應(yīng)盡量將過(guò)量的HBr蒸出，并用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)體系的pH值呈堿性，這樣有利于氨基的親核進(jìn)攻。58第五十八頁(yè)，共76頁(yè)。②工藝過(guò)程及流程溴化:向反應(yīng)釜中加入40%氫溴酸，啟動(dòng)攪拌器，加入3,4-二氟-2-(2-羥乙基)巰基苯胺(7-45)，升溫至120℃，反應(yīng)5h，用TLC(薄層色譜法)檢查至反應(yīng)完全(展開(kāi)劑C6H6:EtOAC=2:1)。反應(yīng)后，減壓蒸出氫溴酸，得3,4-二氟-2-(2-羥乙基)巰基苯胺氫溴酸鹽。環(huán)合:加入乙醇，升溫至50-60℃，使3,4-二氟-2-(2-羥乙基)巰基苯胺氫溴酸鹽完全溶解。用濃氫氧化鈉溶液將溶液的PH=9，升溫至70～75℃，反應(yīng)2h。精制:減壓蒸乙醇，用氯仿提取三次，提取液經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后，蒸溶劑得棕黃色油狀物，即7,8-二氟-2,3-二氫-1,4一苯并噻嗪(7-17)粗品，可直接用于下步反應(yīng)。59第五十九頁(yè)，共76頁(yè)。(7-17)圖7-5加入乙醇，升溫至50-60℃，使3,4-二氟-2-(2-羥乙基)巰基苯胺氫溴酸鹽完全溶解HBr乙醇溶劑棕黃色油狀物(7-17)氯仿溴化:120℃5h減壓蒸出氫溴酸環(huán)合:加乙醇溶解濃NaOHPH=970～75℃2h精制:①氯仿提取三次②無(wú)水硫酸鈉干燥③蒸溶劑苯并噻嗪3,4-二氟-2-(2-羥乙基)巰基苯胺60第六十頁(yè)，共76頁(yè)。

四、9,10-二氟-7-氧代-2,3-二氫-7H-吡啶并[1,2,3-de]

-1,4-苯并噻嗪-6-羧酸乙酯的制備環(huán)合61第六十一頁(yè)，共76頁(yè)。反應(yīng)條件1)乙氧亞甲基丙二酸二乙酯(EMME,7-21)遇水易分解，因此，反應(yīng)必須在無(wú)水條件下進(jìn)行。2)化合物(7-46)的脫醇環(huán)合機(jī)理是苯環(huán)上的親電取代反應(yīng)，該反應(yīng)的難易程度與芳環(huán)上的電子密度有關(guān)?！弑江h(huán)上的兩個(gè)氟原子是強(qiáng)吸電子基，降低了苯環(huán)上的電子云密度，使反應(yīng)較難發(fā)生。因此，環(huán)合反應(yīng)必須在較高溫度下進(jìn)行。62第六十二頁(yè)，共76頁(yè)。親核加成:將7,8-二氟-2,3-二氫-1,4一苯并噻嗪(7-17)和乙氧亞甲基丙二酸二乙酯(EMME,7-21)加入反應(yīng)釜，啟動(dòng)攪拌器，升溫至140℃，反應(yīng)2.5h后，環(huán)合:加入環(huán)合劑多聚磷酸(PPA),溫度升至160℃，繼續(xù)反應(yīng)1.5h后降溫至120℃。加入適量水，保持100℃繼續(xù)反應(yīng)1.5h后降溫至40℃以下。精制:過(guò)濾，用適量水洗滌固體，所得固體用N,N-二甲基甲酰胺(DMF)重結(jié)晶，得白色針狀晶體，即為9,10-二氟-7-氧代-2,3-二氫-7H-吡啶并(1,2,3-de)-1,4-苯并噻嗪-6-羧酸乙酯(7-31),熔點(diǎn)為248～250℃。63第六十三頁(yè)，共76頁(yè)。(7-31)圖7-6親核加成:無(wú)水140℃2.5h環(huán)合:PPA160℃1.5h加水,120℃反應(yīng)1.5h精制:水洗DMF重結(jié)晶6-羧酸乙酯DMF親電取代64第六十四頁(yè)，共76頁(yè)。五、9,10-二氟-7-氧代-2,3-二氫-7H-吡啶并[1,2,3-de]

-1,4-苯并噻嗪-6-羧酸氟硼酸酯的制備1.工藝原理前一步的產(chǎn)物(10-31)用HBF4作配合劑即可制得65第六十五頁(yè)，共76頁(yè)。反應(yīng)條件HBF4中的硼原子有空軌道，能與富電子原子形成電荷轉(zhuǎn)移絡(luò)合物。除化合物(7-31)的酯基外，其羰基亦有可能與硼原子絡(luò)合。因此，為保證反應(yīng)順利進(jìn)行，反應(yīng)釜中的HBF4應(yīng)過(guò)量。此外，產(chǎn)物不穩(wěn)定，容易分解，故反應(yīng)的溫度不能太高。66第六十六頁(yè)，共76頁(yè)。工藝流程向反應(yīng)釜中加入40%的氟硼酸