自身免疫性腦炎罕見病診療指南

概述

自身免疫性腦炎(autoimmuneencephalitis,AE)泛指一類由自身免疫機(jī)制介

導(dǎo)的腦炎，但一般特指抗神經(jīng)抗體相關(guān)的腦炎，例如抗NMDA受體腦炎等。AE

合并相關(guān)腫瘤者，稱為副腫瘤性AE。急性播散性腦脊髓炎、Bickerslaff腦干腦炎

等也屬于廣義的AE范疇。

病因和流行病學(xué)

主要通過體液或者細(xì)胞免疫反應(yīng)介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。其中抗細(xì)胞表面蛋

白抗體通常具有明確的致病性?？筃MDAR抗體可導(dǎo)致神經(jīng)元表面的NMDAR可

逆性的減少，并不引起神經(jīng)元壞死。腫瘤和前驅(qū)感染事件常為AE的誘因。

AE患病比例占腦炎病例的1()%?20%,估算年發(fā)病率為1/1()萬左右?？?/p>

NMDAR腦炎約占AE病例的80%,其他AE相關(guān)抗體包括：抗GAD、CASPR2、

IgLON5、AMPAR.DPPX等。AE相關(guān)的抗神經(jīng)抗體包括兩類：①抗細(xì)胞內(nèi)抗原

抗體；②抗細(xì)胞表面抗體(表9-1)。

表9-1自身免疫性腦炎相關(guān)的抗神經(jīng)細(xì)胞抗體

分類抗原抗原位置腦炎綜合征腫瘤的比主要腫瘤類型

例

抗細(xì)胞Hu神經(jīng)元細(xì)胞核邊緣性腦炎>95%小細(xì)胞肺癌

內(nèi)抗原

Ma2神經(jīng)元細(xì)胞核仁邊緣性腦炎>95%精原細(xì)胞瘤

抗體

GAD神經(jīng)元胞漿邊緣性腦炎25%胸腺瘤，小細(xì)胞肺

癌

兩性蛋白神經(jīng)元胞漿邊緣性腦炎46%?79%小細(xì)胞肺癌，乳腺

癌

CV2少突膠質(zhì)細(xì)胞胞邊緣性腦炎86.5%小細(xì)胞肺癌，胸腺

漿瘤

抗細(xì)胞NMDA受體神經(jīng)元細(xì)胞膜抗NMDA受因性別、年卵巢畸胎瘤

表面抗體腦炎齡而異

原抗體

AMPAR神經(jīng)元細(xì)胞膜邊緣性腦炎65%胸腺瘤，小細(xì)胞肺

癌

GABABR神經(jīng)元細(xì)胞膜邊緣性腦炎50%小細(xì)胞肺癌

LGI1神經(jīng)元細(xì)胞膜邊緣性腦炎5%?10%胸腺瘤

CASPR2神經(jīng)元細(xì)胞膜Morvan綜合20%?50%胸腺瘤

征，邊緣性腦

炎

DPPX神經(jīng)元細(xì)胞膜腦炎，多伴有<10%淋巴瘤

腹瀉

IgLON5神經(jīng)元細(xì)胞膜腦病合并睡眠0%

障礙

GlyR神經(jīng)元細(xì)胞膜PERM<10%胸腺瘤

GABAAR神經(jīng)元細(xì)胞膜腦炎<5%胸腺瘤

mGluR5神經(jīng)元細(xì)胞膜腦炎70%霍奇金淋巴瘤

D2R神經(jīng)元細(xì)胞膜基底節(jié)腦炎0%--

neurexin-3a神經(jīng)元細(xì)胞膜腦炎----

MOG少突膠質(zhì)細(xì)胞膜ADEM等0%0%

注：部分抗體依與其他神經(jīng)綜合征相關(guān)，如僵人綜合征、亞急性小腦變性與感覺神經(jīng)元

神經(jīng)病等。neurexin-3alpha.突觸蛋白-3a。GAD.glutamicaciddecarboxylase,谷氨酸脫竣

酶。CASPR2.contactinassociatedprotein2,接觸蛋白相關(guān)蛋白樣蛋白2。DPPX.dipeptidyl-

peptidase-likeprotein-6,二肽基肽酶樣蛋白-6。Amphiphysin.兩性蛋白。NMDAR.N-

methyl-D-aspartatereceptor,N-甲基-D-天冬氨酸受體。AMPAR.a-amino-3-hydroxy-5-

methyl-4-isoxazolepropionicacidreceptor,a氨基-3-羥基-5-甲基4異惡喋丙酸受體。

GABABR.y-aminobutyiicacidtypeBfeceptoi?y-氨基丁酸B型受體。LGIl.Leucine-iich

glioma-inactivatedprotein1,富含亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1。VGKC.voltage-gated

potassiumchannel,電壓門控鉀離子通道。DPPX.Dip叩tidyl-peptidase-likeprotein,二肽基

肽酶樣蛋白。D2R.Dopamine2R,多巴胺2型受體。GlyR.Glycinereceptor,甘氨酸受體。

PERM.progressiveencephalomyelitiswithrigidityandmyoclonus?伴有肌強(qiáng)直及陣攣的進(jìn)行

性腦脊髓炎。MOG.myelinoligodendrocyteglycoprotein,髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白,

ADEM.acutedisseminatedencephalomyelitis,急性播散性腦脊髓炎

臨床表現(xiàn)

主要癥狀包括精神行為異常、認(rèn)知障礙、記憶力下降、癲zaoziOOl發(fā)作、言

語障礙、運(yùn)動障礙、不自主運(yùn)動，意識水平下降、自主神經(jīng)功能障礙等。其他伴

隨癥狀包括睡眠障礙、CNS局灶性損害、腦干、小腦癥狀以及周圍神經(jīng)和神經(jīng)肌

肉接頭受累等。

臨床可分為3種主要類型：①抗NMDAR腦炎，抗NMDAR腦炎是AE的最

主要類型，其特征性臨床表現(xiàn)符合彌漫性腦炎。②邊緣性腦炎，以精神行為異常、

潁葉癲zaoziOOl和近汜憶力障礙為主要癥狀，常見的邊緣性腦炎有抗LGI1抗體、

抗GABABR抗體與抗AMPAR抗體相關(guān)的腦炎。③其他類型AE,包括莫旺綜合

征、抗DPPX抗體相關(guān)腦炎、抗IgLON5抗體相關(guān)腦病、自身免疫性小腦性共濟(jì)

失調(diào)等。

輔助檢查

具有以下一個或者多個的輔助檢查發(fā)現(xiàn)，或者合并相關(guān)腫瘤。

1.腦脊液異常CSF白細(xì)胞增多（＞5X106/L）；或者腦脊液細(xì)胞學(xué)呈淋巳細(xì)胞

性炎癥；或者CSF寡克隆區(qū)帶陽性。

2.神經(jīng)影像學(xué)或者電生理異常MR【邊緣系統(tǒng)T2或者FLAIR異常信號，單側(cè)

或者雙側(cè)，或者其他區(qū)域的T2或者FLAIR異常信號（除外非特異性白質(zhì)改變和

卒中）；或者PET邊緣系統(tǒng)高代謝改變，或者多發(fā)的皮質(zhì)和（或）基底節(jié)的高代

謝；或者EEG異常；局灶性癲zaoziOOl或者癲zaoziOOl樣放電（位于顏葉或者顏

葉以外），或者彌漫或者多灶分布的慢波節(jié)律。

3.與AE相關(guān)的特定類型的腫瘤例如邊緣性腦炎合并小細(xì)胞肺癌，抗NMDAR

腦炎合并畸胎瘤等。

診斷

根據(jù)《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》的建議，AE診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：

1.診斷條件包括臨床表現(xiàn)、輔助檢查、確診實(shí)驗(yàn)與排除其他病因4個方面。

（1）臨床表現(xiàn)：急性或者亞急性起?。╒3個月），具備以下一個或者多個

神經(jīng)與精神癥狀或者臨床綜合征。

1）邊緣系統(tǒng)癥狀：近事記憶減退、掘zaoziOOl發(fā)作、精神行為異常，3個癥

狀中的一個或者多個。

2）腦炎綜合征：彌漫性或者多灶性腦損害的臨床表現(xiàn)。

3）基底節(jié)和（或者）間腦/下丘腦受累的臨床表現(xiàn)。

4）精神障礙，且精神心理?？普J(rèn)為不符合非器質(zhì)性疾病。

（2）輔助檢查：具有以下一個或者多個輔助檢查發(fā)現(xiàn)，或者合并相關(guān)腫瘤。

1）腦脊液異常：CSF白細(xì)胞增多（＞5X106/L）；或者腦脊液細(xì)胞學(xué)呈淋巴細(xì)胞

性炎癥；或者CSF寡克隆區(qū)帶陽性。

2）神經(jīng)影像學(xué)或者電生理異常：MRI邊緣系統(tǒng)T2或者FLAIR異常信號，單

側(cè)或者雙側(cè)，或者其他區(qū)域的T2或者FLAIR異常信號（除外非特異性白質(zhì)改變

和卒中）；或者PET邊緣系統(tǒng)高代謝改變，或者多發(fā)的皮質(zhì)和（或）基底節(jié)的高

代謝；或者EEG異常：局灶性癲zaoziOOI或者癲zaoziOOl樣放電（位于潁葉或者

顏葉以外），或者彌漫或者多灶分布的慢波節(jié)律。

3）與AE相關(guān)的特定類型的腫瘤：例如邊緣性腦炎合并小細(xì)胞肺癌，抗

NMDAR腦炎合并畸胎瘤等。

（3）確診實(shí)驗(yàn)：抗神經(jīng)元表面抗原的自身抗體陽性。抗體檢測主要采用間接

免疫熒光法（indireclimmunofluorescenceassay,IIF）?；诩?xì)胞底物的實(shí)驗(yàn)

（cellbasedassay,CBA）具有較高的特異性和敏感性。應(yīng)盡量對患者的配對的腦

脊液與血清標(biāo)本進(jìn)行檢測，腦脊液與血清的起始稀釋滴度分別為1:1與1:10。

（4）合理地排除其他病因

2.診斷標(biāo)準(zhǔn)包括可能的AE與確診的AEo

（1）可能的AE：符合A、B與D3個條件。

（2）確診的AE：符合A、B、C與D4個條件。

鑒別診斷

1.感染性疾病病毒性腦炎、神經(jīng)梅毒、細(xì)菌等所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、

Creutzfeldt-Jakob病等。

2.代謝性與中毒性腦病Wernicke腦病、肝性腦病、肺性腦病、腎性腦病等，

青霉素類或者噪諾酮類等抗生素、化療藥物或者免疫抑制劑等引起的中毒性腦病、

放射性腦病等。

3.腫瘤性疾病顱內(nèi)原發(fā)腫瘤，例如大腦膠質(zhì)瘤病與原發(fā)CNS淋巴瘤等；顱內(nèi)

轉(zhuǎn)移瘤。

4.神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性或者變性病線粒體腦病或者線粒體腦肌病、甲基丙二酸血

癥、腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、路易體癡呆、多系統(tǒng)萎縮、遺傳性小腦變性等。

治療

自身免疫性腦炎的治療包括免疫治療、對癲zaoziOOl發(fā)作和精神癥狀的癥狀

治療、支持治療、康復(fù)治療等。

免疫治療分為一線免疫治療、二線免疫治療和長程免疫治療。一線免疫治療

包括糖皮質(zhì)激素、靜脈免疫球蛋白和血漿置換。二線免疫藥物包括利妥昔單抗與

靜脈環(huán)磷酰胺，主要用于一線免疫治療效果不佳的患者。長程免疫治療藥物包括

嗎替麥考酚酯與硫喋噪吟等，主要用于復(fù)發(fā)病例，也可以用于一線免疫治療效果

不佳的自身免疫性腦炎患者和腫瘤陰性的抗NMDAR腦炎患者?？筃MDAR腦炎

患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)卵巢畸胎瘤，應(yīng)盡快予以切除。AE患者如果合并惡性腫瘤，應(yīng)由相

關(guān)?？七M(jìn)行手術(shù)、化療與放療等綜合抗腫瘤治療。

AE總體預(yù)后良好。80%左右的抗NMDAR腦炎患者功能恢復(fù)良好，病死率

2.9%?9.5%?？笹ABABR抗體相關(guān)腦炎合并小細(xì)胞肺癌者預(yù)后較差。

診療流程

參見以下抗NMDAR腦炎。

抗NMDAR腦炎

抗NMDAR腦炎是由抗NMDAR抗體介導(dǎo)的自身免疫性腦炎，是自身免疫腦

炎的最主要類型。

臨床表現(xiàn)

1.兒童、青年多見，女性多于男性。

2.急性起病，多在2周至數(shù)周內(nèi)達(dá)高峰。病前可有發(fā)熱和頭痛等前驅(qū)癥狀。

3.主要表現(xiàn)為精神行為異常、癲癇發(fā)作、近事記憶力下降、言語障礙/緘默、

運(yùn)動障礙/自主運(yùn)動，意識水平下降/昏迷、自主神經(jīng)功能障礙等。自主神經(jīng)功能障

礙包括竇性心動過速、心動過緩、泌涎增多、中樞性低通氣低血壓和中樞注發(fā)熱

等。

4.CNS局灶性損害的癥狀，例如復(fù)視、共濟(jì)失調(diào)等。

輔助檢查

1.腦脊液檢查腰穿腦脊液壓力正?；蛘呱?，超過300mmH2O者少見。腦

脊液白細(xì)胞數(shù)輕度升高或者正常，少數(shù)超過1()0X1()6/L,腦脊液細(xì)胞學(xué)呈淋巴細(xì)

胞性炎癥，可見漿細(xì)胞。腦脊液蛋白輕度升高，腦脊液的寡克隆區(qū)帶可呈陽性，

腦脊液抗NMDAR抗體陽性。

2.頭MR1多數(shù)患者頭MRI無明顯異常，或者僅有散在的皮質(zhì)、皮質(zhì)點(diǎn)片狀

FLAIR高信號；部分患者可見邊緣系統(tǒng)FLAIR和T2高信號，病灶分布可超出

邊緣系統(tǒng)的范圍。

3.頭FDG-PET/CT可見代謝異常，以雙側(cè)枕葉代謝明顯減低為主要特點(diǎn)。

4.腦電圖多呈彌漫或者多灶的慢波，偶爾可見癲癇波，異常3刷是該病較特

異性的腦電圖改變，多見于重癥患者。

5.腫瘤學(xué)卵巢畸胎瘤在青年女性患者中較常見。中國女性抗NMDAR腦炎

患者卵巢畸胎瘤的發(fā)生率為14.3%?47.8%。卵巢超聲和盆腔CT有助于發(fā)現(xiàn)卵

巢畸胎瘤，卵巢微小畸胎瘤的影像學(xué)檢查可以為陰性。男性患者合并腫瘤者罕

見。

診斷(圖9?1)

診斷標(biāo)準(zhǔn)：確診的抗NMDAR腦炎需要符合以下3項(xiàng)(參考2016年Lancet

Neurol標(biāo)準(zhǔn))：

1.6項(xiàng)主要癥狀中的1項(xiàng)或者多項(xiàng)：①精神行為異?；蛘J(rèn)知障礙；②言語障礙:

③癲zaoziOOl發(fā)作；④運(yùn)動障礙/不自主運(yùn)動；⑤意識水平下降；⑥自主神經(jīng)功能

障礙或中樞性低通氣。

2.抗NMDAR抗體陽性建議以腦脊液CBA法抗體陽性為準(zhǔn)。若僅有血清標(biāo)本

可供檢測，除了CBA結(jié)果陽性，還需要采用TBA與培養(yǎng)神經(jīng)元進(jìn)行IIF予以最

終確認(rèn)。

3.合理地排除其他疾病病因。

治療

免疫治療分為一線免疫治療、二線免疫治療和長程免疫治療。一線免疫治療

包括糖皮質(zhì)激素、靜脈免疫球蛋白和血漿置換。二線免疫藥物包括利妥昔單抗與

靜脈環(huán)磷酰胺等，主要用于一線免疫治療效果不佳的患者。長程免疫治療藥物包

括嗎替麥考酚酯與硫晚噪吟等，主要用于復(fù)發(fā)病例，也可以用于一線免疫治療效

果不佳的患者和腫瘤陰性的抗NMDAR腦炎患者。其他免疫治療包括鞘內(nèi)注射甲

氨蝶吟與地塞米松等?？筃MDAR腦炎患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)卵巢畸胎瘤，應(yīng)盡快予以切

除（圖9-2）。

腦炎綜合征

或者急性、亞急性起病的6個主癥中的至少1個癥狀

（參見診斷標(biāo)準(zhǔn)）

抗NMDAR抗體檢測：轉(zhuǎn)染細(xì)胞

腦脊液（+）,無論血清（+）或者血清（+）而腦脊液（-）

血清抗體檢測：大鼠海馬與小腦組織

血清（+）血清（-）

確診抗NMDAR腦炎不能確診抗NMDAR腦炎

圖9-1抗NMDAR腦炎診療流程

圖9-2抗NMDAR抗體腦炎的免疫治療程序

抗LGI1抗體相關(guān)腦炎