婦產(chǎn)科醫(yī)師晉升副主任醫(yī)師高級職稱病案分析專題報告絨毛膜癌（Ⅳ：18）綜合治療病例報告妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤根據(jù)預(yù)后評分分為低危、高危、極高危3種類型。低危組治愈率接近100%，高危組治愈率也達到了90%［1］。極高危組的概念是在2015年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）婦癌報告中提出的，指FIGO評分≥13分或有肝腦轉(zhuǎn)移或廣泛轉(zhuǎn)移的患者，這類患者病情危重、進展快、初始化療失敗率高［2］?，F(xiàn)將重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科收治的1例廣泛轉(zhuǎn)移、病情危重的絨毛膜癌（絨癌）（Ⅳ：18）患者經(jīng)過多線化療、手術(shù)、放療等綜合治療的經(jīng)過報道如下，并總結(jié)經(jīng)驗，為診斷和治療該類疾病提供參考。1病歷摘要患者28歲，因“不規(guī)則陰道流血2個月，血便7d”就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院腫瘤科。起病急，進展快，2個月前出現(xiàn)不規(guī)則陰道流血，量少，7d前突發(fā)大量鮮血便、咯血、劇烈頭痛。查血常規(guī)：血紅蛋白（Hb）63g/L。胸部CT：雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)影，較大者2cm。纖維支氣管鏡：左肺下葉后基底段自發(fā)性出血，活檢示炎癥細胞。腸鏡：距肛門15cm以下見白色絮狀物充血出血。予禁食禁飲，輸紅細胞懸液10U。入院3d后查血人絨毛膜促性腺激素（hCG）85746U/L，診斷為“滋養(yǎng)細胞腫瘤”。2018-07-01為進一步治療轉(zhuǎn)入重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科。初潮13歲，3～4/28，末次月經(jīng)2018-05-27，G4P2，2014年4月、2016年10月自然分娩2次，近2年嚴(yán)格避孕。既往史、個人史、家族史無特殊。查體：陰道無紫藍色結(jié)節(jié)，子宮頸光滑，子宮正常大小，附件陰性。血常規(guī)：Hb59g/L，hCG156047U/L。增強CT：右側(cè)腦頂葉結(jié)節(jié)1.6cm×1.5cm，左側(cè)腦顳葉結(jié)節(jié)2.2cm×2.0cm，周圍水腫；雙肺多個類圓形結(jié)節(jié)影，較大者2.4cm×1.6cm；肝內(nèi)多發(fā)血供豐富強化結(jié)節(jié)，較大者1.8cm×1.5cm；腹腔內(nèi)部分腸管及系膜聚集成團，同心圓，小腸套疊？子宮體積稍大，混雜密度影，1.5cm×2.2cm，肌層分界不清。按照FIGO評分：年齡＜40歲（0分）、前次妊娠為足月產(chǎn)（2分）、距前次妊娠時間≥13個月（4分）、治療前血hCG≥105U/L（4分）、最大腫瘤大?。?cm（0分）、轉(zhuǎn)移部位有肝和腦（4分）、轉(zhuǎn)移數(shù)目＞8（4分）、無先前失敗化療（0分）。診斷為“絨癌（Ⅳ：18），極高危，腦、肺、肝、腸轉(zhuǎn)移”。至今進行了6個階段的治療。1.1搶救性化療病情危重，迅速進展，持續(xù)消化道出血500～1000mL/d，腦水腫加重，劇烈頭痛。予禁食禁飲、腸外營養(yǎng)、甘露醇利尿、輸紅細胞14U和血漿1200mL，Hb進行性下降至40g/L，低血鈉、低血鉀，肝腎功正常。入院第3天診斷明確和完善檢查后立即搶救性化療。對于極高?；颊?，F(xiàn)IGO指南建議初始治療直接選用EP/EMA方案，但考慮腫瘤負荷大、廣泛轉(zhuǎn)移、一般情況極差，直接應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)EMA/CO或EP/EMA方案可能出現(xiàn)腫瘤溶解綜合征和嚴(yán)重骨髓抑制，進而導(dǎo)致大出血、感染、休克，故先給予低劑量的EP方案（依托泊苷100mg+順鉑30mg）D1單周化療1次，待一般情況改善后再改為標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合化療方案，可使早期死亡率從7.2%降至0.7%，對后續(xù)標(biāo)準(zhǔn)方案的耐藥率也無增加［3］。但病情繼續(xù)進展，化療后第4天hCG282704U/L，消化道出血未停止，CT示腦水腫范圍擴大，未再等待EP方案第2次化療，果斷更換為EP/EMA標(biāo)準(zhǔn)方案化療1次：（順鉑80mg+依托泊苷140mg）D1+（甲氨蝶呤420mg+放線菌素0.5mg+依托泊苷140mg）D8，同時嚴(yán)密觀察顱內(nèi)壓，隨時準(zhǔn)備急診開顱手術(shù)減壓［4］。此次化療后患者一般情況迅速改善，hCG下降至5127U/L，頭痛緩解，消化道出血停止，逐漸恢復(fù)正常飲食，CT示腦水腫減輕，無骨髓抑制。繼續(xù)按時足量行EP/EMA方案化療共計9次（鞏固4次），化療過程順利，主要副反應(yīng)為Ⅱ度骨髓抑制和消化道反應(yīng)。第2次化療后hCG533U/L，CT示腸道病灶消失，腦病灶縮小至0.8cm×0.7cm和2.0cm×1.6cm，肺病灶縮小至1.7cm×2.1cm，肝病灶稍增大至2.3cm×2.2cm。第3次化療后hCG92U/L，CT示腦病灶縮小至1.9cm×1.5cm，肺病灶縮小至1.7cm×2.1cm，肝病灶縮小至1.5cm×1.0cm。第4次化療后hCG50U/L。第5次化療后hCG21U/L，CT示腦病灶縮小至1.4cm×1.1cm。第5～9次化療后hCG＜1.2U/L，2019-01-07結(jié)束化療，CT示腦病灶縮小至1.2cm×0.9cm，肺病灶縮小至1.6cm×1.4cm，肝病灶縮小至1.0cm×0.9cm，子宮腔內(nèi)混雜密度影。出院后每周復(fù)查1次hCG。1.2綜合治療2019-01-25hCG升高至21U/L，3d后繼續(xù)升高至136U/L，CT示腦病灶1.2cm×0.9cm，MRI示腦病灶考慮轉(zhuǎn)移，部分伴出血，子宮腔T2WI信號稍增高。一線方案控制不佳，更換為二線方案FAVE，因一線方案EP/EMA中已使用過依托泊苷，而長春新堿供應(yīng)缺藥，故使用FA方案化療2次：（氟尿嘧啶1350mg+放線菌素0.3mg）D1～D5。第1次化療后hCG下降至15U/L，但第2次化療后下降不明顯（14U/L）；查PET-CT：子宮內(nèi)膜代謝增高結(jié)節(jié)，考慮腫瘤活性存在，右側(cè)腦額葉與頂葉、左側(cè)腦枕葉類圓形結(jié)節(jié)，代謝無增高。子宮有腫瘤活性存在，病灶孤立，可行子宮切除術(shù)［5］，因血腦屏障阻擋了部分化療藥入腦，雖然PET-CT提示腦病灶代謝無增高，但可能與滋養(yǎng)細胞腫瘤對糖類顯像劑攝取不敏感有關(guān)，故考慮腦病灶也有活性。針對子宮和腦局部耐藥病灶行局部治療［6］。2019-03-08行全子宮切除+卵巢活檢術(shù)。術(shù)中探查見（圖1）：子宮正常大小，左卵巢1cm囊腫，輸卵管無異常，乙狀結(jié)腸膜狀粘連于左側(cè)盆腔，肝脾表面未捫及異常，空腸可捫及結(jié)節(jié)感，局部腸蠕動減弱，漿膜光滑，考慮為既往腸轉(zhuǎn)移病灶。術(shù)后病檢：（卵巢腫物）黃體囊腫，（子宮）未見明確癌殘留，增殖期子宮內(nèi)膜。2019-03-11開始行螺旋斷層（TOMO）放療，第一階段全腦30Gy/10F，第二階段腦轉(zhuǎn)移灶PGTV12.5Gy/5F。放療期間同步FAV方案化療2次：氟尿嘧啶1350mgD1～D5+放線菌素0.3mgD1～D5+長春新堿2mgD1。2019-03-29結(jié)束治療，hCG＜1.2U/L。1.3更換方案化療hCG明顯波動：2019-04-017U/L，2019-04-0815U/L，2019-04-1528U/L，2019-04-2218U/L。2019-04-24更換TC+TE方案序貫化療4次（鞏固3次）：（紫杉醇200mg+卡鉑660mg）D1+（紫杉醇200mg+依托泊苷200mg）D15?；?次后HCG＜1.20U/L，此后無波動，復(fù)查MRI示腦病灶0.7cm×0.7cm、盆腔正常，CT示肺病灶1.3cm×1.0cm、肝病灶消失。2019-08-19結(jié)束化療。1.4再次更換方案化療2019-09-16hCG32U/L，CT示右側(cè)腦頂葉0.6cm×0.6cm，較前縮小。查PET/-CT：盆腔未見占位，雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)較前縮小，右側(cè)腦頂葉代謝未見增高，變化不大，治療后失活。多線化療后未控，考慮殘留病灶可能位于肺和腦，2019-09-21更換BEP方案化療4次（鞏固3次）：博來霉素15mgD1、3、5+長春新堿2mgD1～2+順鉑30mgD1～5?；?次后hCG＜1.2U/L，此后無波動。2020-1-12結(jié)束化療。1.5第三次更換方案化療2020-02-02hCG255U/L，CT示右側(cè)肺頂葉0.6cm×0.6cm，較前無變化，雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)較前縮小。多線化療后未控，連續(xù)18個月不間斷化療，化療耐受性變差，建議免疫治療。多項研究證實，PD-L1在滋養(yǎng)細胞腫瘤組織中廣泛表達，PD-1/PD-L1抑制劑可能是治療耐藥絨癌的選擇，PD-L1表達上調(diào)可能與胎盤部位局部免疫微環(huán)境處于抑制狀態(tài)相關(guān)，絨癌標(biāo)本中PD-L1陽性率很高73%～100%［7-9］。但患者因經(jīng)濟原因拒絕自費免疫治療，且絨癌沒有病理診斷，也無法入組我院目前開展的免疫治療臨床研究。行骨髓穿刺涂片提示造血功能無明顯異常，在患者充分知情同意下，繼續(xù)個體化化療。2020-02-06更換IP方案化療4次：（異環(huán)磷酰胺1800mg+順鉑30mg）D1～4。第1次化療后hCG下降至8U/L，但骨髓抑制較重，升血小板周期長，每次化療間期均推遲7～14d，每次化療前hCG升高至100～200U/L，化療后立即下降至10U/L以下，波動明顯。2020-04-21結(jié)束第4次化療。1.6小劑量維持化療2020-05-15hCG88U/L，CT示右側(cè)肺頂葉0.6cm×0.6cm，較前無變化，雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)較前無變化。出現(xiàn)中度貧血（Hb65g/L）、Ⅳ度骨髓抑制（血小板），予輸紅細胞、升血小板治療后緩解，無法耐受大劑量靜脈化療，且長期住院靜脈化療累計費用高，目前病情評估為部分緩解，2020-05-22開始口服依托泊苷單藥維持（100mg/d，D1～10，每周期28d），患者無明顯消化道反應(yīng)，也未出現(xiàn)骨髓抑制，化療間歇期hCG有1次小波動（50U/L）。2020-6-20依托泊苷用法改為更小劑量、更長化療期維持（50mg/d，D1～20，每周期28d），hCG未出現(xiàn)波動，目前繼續(xù)維持治療中。2討論2.1病例特點青年育齡期女性，起病隱匿，末次妊娠時間為2年前，反復(fù)詢問病史近2年內(nèi)嚴(yán)格避孕，首發(fā)癥狀僅為少量不規(guī)則陰道流血，病程也只有2個月，2個月前既往月經(jīng)正常，無其他癥狀，突然發(fā)病后病情危急，幾天內(nèi)同時出現(xiàn)腦、肺、腸轉(zhuǎn)移的癥狀，原發(fā)灶小、癥狀輕、隱匿，轉(zhuǎn)移灶廣泛、癥狀重、進展快，故首診醫(yī)院3d后才臨床確診。FIGO評分為18分，除了先前失敗化療評0分，其余各項評分幾乎是滿分，也是我院目前收治的評分最高的滋養(yǎng)細胞腫瘤。2.2治療經(jīng)驗分享患者目前接受了持續(xù)近2年的治療，一般情況良好，精神食欲正常，病情穩(wěn)定，現(xiàn)階段治療是成功的。充分體現(xiàn)了滋養(yǎng)細胞腫瘤以化療為主、手術(shù)和放療為輔的綜合治療是有效的。在病情危重時需盡快積極的搶救性化療，檢查和治療同時進行，只要基本的肝腎功能正常，在輸血、營養(yǎng)支持和嚴(yán)密觀察下，即使重度貧血和禁食禁飲的狀況也不是化療禁忌，第一周期EP/EMA化療成為了該患者治療的轉(zhuǎn)折點。在治療期間密切監(jiān)測hCG變化，勤于評估療效，每隔7d均堅持檢查hCG，每個階段治療前后均有影像學(xué)檢查對比，共進行了10次腦部CT或MRI、8次胸部CT、7次盆腹腔CT或MRI、2次PET-CT檢查，觀察每個病灶變化，及時更換治療方案。該患者全身多發(fā)轉(zhuǎn)移，腫瘤負荷巨大，但化療非常敏感，尤其對含鉑化療敏感，患者依從性好，抗癌意志堅定，已累計完成25次靜脈化療，骨髓造血功能良好，肝腎功能一直正常，能保證按時足量化療。目前升白細胞、升血小板的輔助藥物如聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子、重組人血小板生成素的應(yīng)用也保證了患者在化療間歇期能夠迅速糾正骨髓抑制。滋養(yǎng)細胞腫瘤的化療藥都是傳統(tǒng)經(jīng)典的藥物，目前生產(chǎn)廠家少、產(chǎn)量低，治療期間甲氨蝶呤、放線菌素、依托泊苷、長春新堿相繼出現(xiàn)缺藥，臨床醫(yī)生也應(yīng)在每次化療前主動查詢藥物庫存情況，與藥劑科溝通提前請購，保證患者救命藥的供應(yīng)。該患者在外院住院期間初步考慮為不明原發(fā)灶的腫瘤全身轉(zhuǎn)移，甚至進行了纖維支氣管鏡和腸鏡有創(chuàng)檢查，入院3d后查hCG才確診。既往我院也不乏有其他科室檢查hCG明顯升高發(fā)現(xiàn)可疑滋養(yǎng)細胞腫瘤的病例，再轉(zhuǎn)入我科后得到及時治療。hCG檢測費用低廉但敏感性好，故建議在婦科對育齡期住院病人常規(guī)篩查hCG。2.3治療前景患者至今仍對化療敏感，每個階段治療僅需幾次化療hCG即可恢復(fù)正常，再鞏固化療3～4次，因患者骨髓功能良好，每次化療均為足量，但均在1個月內(nèi)復(fù)發(fā)，考慮可能與鞏固化療的療程不足有關(guān)。目前影像學(xué)評估的可疑病灶局限在腦和肺，但CT、MRI和PET-CT均有局限性，在全身化療敏感的情況下，有可能有局部耐藥的殘留病灶，以及隱匿殘留病灶的位置不易判斷。因臨床考慮血腦屏障阻擋了部分化療藥入腦，腦部0.6cm的病灶也是整個治療期間唯一變化不大的病灶，故考慮為可能的殘留病灶，已行局部放療，效果不佳，需考慮下一步針對性處理方案。患者目前一般情況非常好，雖已接受持續(xù)近2年的化療，但繼續(xù)治療的愿望強烈，