骨關(guān)節(jié)炎與脂代謝紊亂關(guān)系骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis,OA）又稱為增生性關(guān)節(jié)炎、退行性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)病，是關(guān)節(jié)炎中最常見(jiàn)的一種，該疾病發(fā)病率在中老年人群中較高，隨著年齡增加，關(guān)節(jié)軟骨破壞，隨后關(guān)節(jié)僵硬畸形，失去活動(dòng)能力，最終致殘。在我國(guó)OA的總患病率約為15%，并且隨年齡增長(zhǎng)而增加，60歲以上達(dá)50%，而70歲以上則可高達(dá)80%。美國(guó)的一項(xiàng)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，社區(qū)成年人OA患病率可達(dá)10.4%，針對(duì)OA的治療費(fèi)用較高，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)沉重。目前OA的治療方法很多，但多為對(duì)癥治療，尚無(wú)治愈或阻止其進(jìn)展的有效方法。隨著對(duì)OA發(fā)病機(jī)制的深入研究，治療手段也從傳統(tǒng)的緩解癥狀逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)橐灶A(yù)防為主。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)代謝因素與OA密切相關(guān)，尤其是脂代謝紊亂。因此，本文通過(guò)探討OA的危險(xiǎn)因素及發(fā)病機(jī)制來(lái)闡述脂代謝紊亂與OA之間的相互聯(lián)系，從而為積極干預(yù)，預(yù)防OA的發(fā)生發(fā)展以及在未來(lái)OA的治療提供新思路。1.OA的影響因素OA多見(jiàn)于老年人，且受累部位多是承重關(guān)節(jié)（如膝關(guān)節(jié)），傳統(tǒng)觀點(diǎn)上認(rèn)為OA僅僅是機(jī)械因素所致，但新近的流行病學(xué)及生物學(xué)證據(jù)表明OA并不是單純與衰老或機(jī)械應(yīng)力相關(guān)的退行性疾病，而是機(jī)械因素、代謝紊亂和炎性衰老等多因素共同參與的疾病。在代謝因素中，脂代謝紊亂尤為重要。脂代謝紊亂可造成炎性因子的釋放、促進(jìn)軟骨骨贅形成、加速軟骨細(xì)胞凋亡，同樣脂代謝紊亂病人常伴有肥胖，增加承重關(guān)節(jié)負(fù)荷，加重關(guān)節(jié)機(jī)械損傷。2.脂代謝紊亂與OA的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)OA病因有很多，而脂代謝紊亂作為危險(xiǎn)因素是目前主流的研究方向之一，盡管在OA和脂代謝紊亂之間是否有關(guān)的這一觀點(diǎn)上存在著爭(zhēng)議，但有研究發(fā)現(xiàn)OA的發(fā)生發(fā)展與脂代謝紊亂存在密切的聯(lián)系。Stürmer等對(duì)809例因OA所致膝關(guān)節(jié)或髖關(guān)節(jié)置換病人的OA模式進(jìn)行研究，獲取病人對(duì)側(cè)關(guān)節(jié)、雙手X線平片以及病人血液樣本，根據(jù)對(duì)側(cè)關(guān)節(jié)有無(wú)OA，將病人分為雙側(cè)OA和單側(cè)OA；如果存在不同手指關(guān)節(jié)的影像學(xué)OA，該類病人被歸類為全身OA。以此方法將病人的血清膽固醇水平分為三組，再利用Logistic回歸計(jì)算血清膽固醇與OA模式相關(guān)的優(yōu)勢(shì)比（OR）。分析后發(fā)現(xiàn)，高膽固醇病人比無(wú)高膽固醇病人更容易患全身性O(shè)A（OR1.61），為血清膽固醇作為OA系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素提供了證據(jù)。Davies-Tuck等為探討高水平的血清膽固醇和甘油三酯對(duì)骨髓損傷基線患病率，以及2年內(nèi)無(wú)疼痛的中年婦女人群骨髓損傷發(fā)病率之間的關(guān)系而做了一項(xiàng)隊(duì)列研究。該研究的實(shí)驗(yàn)對(duì)象為148名40～67歲女性，獲取研究對(duì)象在基線檢查和2.2年（標(biāo)準(zhǔn)差0.12）后的膝關(guān)節(jié)磁共振成像，測(cè)量?jī)蓚€(gè)時(shí)間點(diǎn)的膝關(guān)節(jié)軟骨下骨骨髓損傷情況，并在磁共振成像前1.5年測(cè)量空腹血脂，最后采用Logistic回歸分析軟骨下骨骨髓損傷的概率。在校正年齡和體重指數(shù)的潛在混雜因素后的數(shù)據(jù)顯示：總膽固醇每增加1單位，骨髓損傷發(fā)生率為1.84（P=0.048）；甘油三酯每增加1單位，骨髓損傷發(fā)生率為8.4（P=0.01），故認(rèn)為骨髓損傷的發(fā)生與總膽固醇和甘油三酯濃度升高有關(guān)。Xiong等為證明脂代謝紊亂與OA風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，對(duì)53,955名參與者進(jìn)行了系統(tǒng)回顧和薈萃分析。該分析共納入9項(xiàng)研究來(lái)探討脂代謝紊亂對(duì)OA風(fēng)險(xiǎn)的影響，其中包括4項(xiàng)隊(duì)列研究，3項(xiàng)病例對(duì)照，2項(xiàng)橫斷面研究?；诓±龑?duì)照和橫斷面研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，血脂異常組的OA明顯高于無(wú)血脂異常組（病例對(duì)照：OR1.37；橫斷面：OR1.33），表明了脂代謝紊亂與OA之間存在密切的關(guān)系。然而，該研究仍然存在一定的不足。首先，隊(duì)列研究的薈萃分析并沒(méi)有證實(shí)脂代謝紊亂與OA有聯(lián)系（RR1.00）；其次，該研究沒(méi)有對(duì)膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)和手關(guān)節(jié)不同部位的OA進(jìn)行薈萃分析。由于不同部位關(guān)節(jié)對(duì)代謝因素易感程度不同，所以脂代謝紊亂對(duì)其影響也會(huì)有所不同；最后，該研究也未對(duì)各種血脂異常的影響進(jìn)行薈萃分析（如低密度脂蛋白水平、甘油三酯水平和膽固醇水平）。因此，該薈萃分析提供的證據(jù)并不完全充分，脂代謝紊亂與OA之間的關(guān)系還需要進(jìn)一步探討。除上述人群研究之外，許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)脂代謝紊亂可誘導(dǎo)OA的發(fā)生發(fā)展。Farnaghi等利用8周齡雄性Wistar大鼠作為飲食性高膽固醇血癥模型，將大鼠分為兩組，分別喂食對(duì)照飲食和高膽固醇飲食，采用內(nèi)側(cè)半月板切除術(shù)誘導(dǎo)大鼠OA，術(shù)后8周處死大鼠，取膝關(guān)節(jié)組織進(jìn)行組織學(xué)檢查。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，高膽固醇飲食組的假手術(shù)和真手術(shù)大鼠的蛋白多糖顯著丟失，且高膽固醇合并真手術(shù)大鼠Mankin評(píng)分均高于其他三組。由此認(rèn)為，高膽固醇飲食可以引起大鼠骨關(guān)節(jié)樣改變，并且在機(jī)械因素和脂代謝因素共同作用下，病情更為嚴(yán)重，從而也證明了OA是多種因素共同參與。Seo等發(fā)現(xiàn)25-羥基膽固醇（25-hydroxycholesterol,25-HC）作為一種氧化膽固醇，可以在不同類型的細(xì)胞中誘導(dǎo)凋亡，于是進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于氧化膽固醇25-HC能否誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞凋亡的實(shí)驗(yàn)。該實(shí)驗(yàn)使用5日齡SD大鼠的膝關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞作為材料，然后用25-HC處理軟骨細(xì)胞24小時(shí)后，評(píng)估細(xì)胞存活程度。加入溴化噻唑藍(lán)四氮唑（methylthiazoletetrazolium,MTT）溶液后，進(jìn)一步培養(yǎng)軟骨細(xì)胞4小時(shí)，測(cè)定細(xì)胞活力。與對(duì)照組（97.6±4%）相比，用濃度為10和20μg/ml25-HC處理的軟骨細(xì)胞存活率分別為77.38±6%、64.85±3%；MTT法檢測(cè)結(jié)果顯示，與對(duì)照組（100±7%）相比，用濃度為10和20μg/ml25-HC處理的軟骨細(xì)胞活力降低至73±6%、55±3%，故25-HC可降低軟骨細(xì)胞活性，誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞凋亡。Gierman等采用喂食0.1%的膽固醇西式飲食和喂食0.3%單純膽固醇的方法，將雌性APOE*3Leiden.CETP小鼠分為對(duì)照組、低膽固醇組和高膽固醇組，對(duì)照組小鼠喂食正常飲食，39周后測(cè)定膝關(guān)節(jié)OA分級(jí)及關(guān)節(jié)滑脫程度，在整個(gè)研究過(guò)程中兩個(gè)實(shí)驗(yàn)組的血漿膽固醇水平明顯高于對(duì)照組（P<0.001），低膽固醇組膽固醇暴露量為對(duì)照組的3.1倍，高膽固醇組膽固醇暴露量為對(duì)照組的5.6倍（P<0.001）。通過(guò)對(duì)照組（n=12）、低膽固醇組（n=10）、高膽固醇組（n=12）OA評(píng)分（數(shù)據(jù)以平均值表示）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低膽固醇組和高膽固醇組內(nèi)側(cè)OA的發(fā)生數(shù)量明顯多于對(duì)照組，并且呈劑量依賴性（對(duì)照組：1.57；低膽固醇組：2.96；高膽固醇組：3.46），因此認(rèn)為飲食膽固醇以及相應(yīng)升高血漿膽固醇水平在OA的發(fā)生中起密切作用。Collins等將連續(xù)喂食12周高脂食物的SD大鼠（n=33），隨機(jī)分為三組：?jiǎn)蝹?cè)前交叉韌帶切斷組、假手術(shù)組和非手術(shù)組。術(shù)后16周處死，測(cè)量體脂、計(jì)算膝關(guān)節(jié)改良Mankin評(píng)分。數(shù)據(jù)顯示：高脂飲食組大鼠的體脂百分比、體脂絕對(duì)量和體重均高于低脂飲食組動(dòng)物（P<0.001），且所有高脂飲食大鼠的實(shí)驗(yàn)肢體（r=0.60,P=0.004）和對(duì)側(cè)肢體（r=0.75,P<0.001）的改良Mankin評(píng)分與體脂百分比均呈正相關(guān)，因此可以認(rèn)為骨關(guān)節(jié)的損傷與體脂含量有聯(lián)系。而Guss等對(duì)C57BL/6J小鼠喂食高脂飲食并通過(guò)循環(huán)壓縮負(fù)荷誘導(dǎo)軟骨損傷的方法建立動(dòng)物模型，在經(jīng)過(guò)6個(gè)周期的循環(huán)壓縮負(fù)荷后，數(shù)據(jù)顯示：高脂飲食小鼠的血清脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）、趨化因子（chemokines,KC）和白介素-10（interleukin-10,IL-10）水平最高（LPS2990±779；KC269±48.8；IL-1019.8±7.94），循環(huán)壓縮負(fù)荷后的肢體OARSI評(píng)分與體重、脂肪墊質(zhì)量、KC、IL-10和LPS顯著相關(guān)。由此可知，高脂飲食小鼠軟骨損傷增加，OA情況更為嚴(yán)重，病情進(jìn)展更加迅速，故高脂飲食對(duì)OA的病情發(fā)展有促進(jìn)作用。綜上所述，高膽固醇和高甘油三酯在OA的發(fā)生發(fā)展中有重要的作用，是導(dǎo)致OA的危險(xiǎn)因素，也為后續(xù)對(duì)OA致病機(jī)制的研究提供了研究的方向。3.脂代謝紊亂導(dǎo)致OA的分子機(jī)制及研究進(jìn)展目前關(guān)于脂代謝紊亂對(duì)OA致病機(jī)制尚不完全明確，但仍有研究探討了OA發(fā)病的部分機(jī)制：膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)基因表達(dá)異常、低密度脂蛋白水平升高、脂肪因子分泌、關(guān)節(jié)炎癥水平增加促使軟骨細(xì)胞自噬減少。1）膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)基因表達(dá)異常Tsezou等通過(guò)從OA病人的股骨髁和脛骨平臺(tái)中獲取關(guān)節(jié)軟骨組織，從所有樣本中提取細(xì)胞總RNA，經(jīng)反轉(zhuǎn)錄為互補(bǔ)DNA后，用實(shí)時(shí)聚合酶鏈反應(yīng)（real-timePCR）檢測(cè)正常關(guān)節(jié)軟骨和OA關(guān)節(jié)軟骨中ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1（ATP-bindingcassettetransporterA1,ABCA1）、載脂蛋白A1（apolipoproteinA1,ApoA1）和肝X受體（liverXreceptorsLXRα和LXRβ）mRNA的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)OA病人膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)基因ABCA1和ApoA1的mRNA表達(dá)比正常軟骨的表達(dá)明顯降低，并且LXRα和LXRβ的mRNA表達(dá)水平也顯著下降。而后通過(guò)采用WesternBlot分析法檢測(cè)ApoA1蛋白的表達(dá)水平發(fā)現(xiàn)，與正常軟骨相比，OA病人的ApoA1蛋白表達(dá)也顯著降低，而ABCA1和LXR二者的蛋白表達(dá)該實(shí)驗(yàn)中并未闡述。隨后用LXR激動(dòng)劑TO-901317治療OA軟骨細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)ApoA1和ABCA1的mRNA表達(dá)水平以及膽固醇外流顯著增加。此外，OA軟骨細(xì)胞呈現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積，經(jīng)TO-901317治療后細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)積聚顯著減少。由此可以認(rèn)為OA的發(fā)生與調(diào)節(jié)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)的基因表達(dá)有關(guān)，當(dāng)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)生異常時(shí)，會(huì)導(dǎo)致膽固醇在軟骨細(xì)胞內(nèi)超負(fù)荷蓄積，致使軟骨細(xì)胞肥大、軟骨骨化，加重軟骨退變。而LXR激動(dòng)劑能夠促進(jìn)膽固醇外流，可能是OA治療干預(yù)的靶點(diǎn)。2）低密度脂蛋白水平升高DeMunte等用LDL受體缺陷型（LDLr-/-）小鼠和野生型（wildtype,WT）對(duì)照小鼠作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，兩組小鼠接受高膽固醇或者對(duì)照飲食120天，喂養(yǎng)12周后在關(guān)節(jié)內(nèi)注射膠原酶誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)性O(shè)A，基于關(guān)節(jié)處異常骨質(zhì)的形成情況，發(fā)現(xiàn)高水平的低密度脂蛋白和高膽固醇飲食是導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)性O(shè)A期間異位骨加速形成的重要原因（正常飲食+WT小鼠：4/10；高膽固醇飲食+WT小鼠：8/10；正常飲食+LDLr-/-小鼠：8/10；高膽固醇飲食+LDLr-/-小鼠：9/10）。隨后用氧化低密度脂蛋白（oxidizedlowdensitylipoprotein,oxLDL）刺激巨噬細(xì)胞，48小時(shí)后檢測(cè)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforminggrowthfactor-β,TGF-β）活性，發(fā)現(xiàn)信號(hào)顯著增加2.9倍（P<0.05），而單獨(dú)使用oxLDL則不增加TGF-β活性。由此可知，滑膜里的巨噬細(xì)胞攝取oxLDL激活TGF-β和少量骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bonemorphogeneticprotein,BMP）是LDL水平增加而促進(jìn)異位骨形成的一種潛在機(jī)制。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，軟骨細(xì)胞外基質(zhì)中持續(xù)的低密度脂蛋白積累可觸發(fā)C反應(yīng)蛋白（C-reactiveprotein,CRP）和白細(xì)胞介素（interleukin-6,IL-6）水平升高，表達(dá)研究也顯示OA標(biāo)本中IL-6mRNA水平升高。轉(zhuǎn)錄因子核因子-kβ（nuclearfactorkβ,NF-kβ）是另一種在脂質(zhì)誘導(dǎo)炎癥中起重要作用的分子。基本作用是通過(guò)激活不同的基因來(lái)調(diào)節(jié)炎癥和免疫反應(yīng)，包括編碼粘附分子、生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子的基因。脂蛋白氧化可產(chǎn)生大量不同的自由基，激活促炎性NF-kβ，從而引起炎癥。3）脂肪因子分泌目前認(rèn)為，當(dāng)脂質(zhì)代謝異常時(shí)，機(jī)體為維持正常的脂代謝水平會(huì)釋放不同的的脂肪因子，從而達(dá)到抑制脂肪生成和增加脂肪分解的目的，而脂肪因子除了具有調(diào)節(jié)血脂、消耗能量的作用之外，還參與軟骨和半月板組織中新合成基質(zhì)的分解代謝和炎癥反應(yīng)等功能，這可能與OA的發(fā)生有一定的聯(lián)系。Nishimuta等用牛軟骨和半月板組織作為材料，在基礎(chǔ)培養(yǎng)基（對(duì)照）或添加脂肪因子的培養(yǎng)基（實(shí)驗(yàn)）分別培養(yǎng)，數(shù)天后發(fā)現(xiàn)，半月板和軟骨對(duì)脂肪因子介導(dǎo)的降解具有敏感性，尤其是抵抗素，抵抗素可以刺激半月板組織快速?gòu)V泛的分解代謝。目前已知，絕大多數(shù)脂肪細(xì)胞因子（除脂聯(lián)素外）其本身就可以作為促炎因子，同時(shí)又可以通過(guò)與基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrixmetalloproteinase-9,MMP-9）和基質(zhì)金屬蛋白酶-13（matrixmetalloproteinase-13,MMP-13）等軟骨基質(zhì)降解酶因子的協(xié)同作用，加速OA后期軟骨退變過(guò)程，參與OA的炎性反應(yīng)過(guò)程。4）細(xì)胞自噬減少細(xì)胞自噬是一種重要的細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)機(jī)制，用于清除功能失調(diào)的細(xì)胞器和大分子。尤其在OA最初的退行性階段中，軟骨細(xì)胞自噬會(huì)增加，該過(guò)程是通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡和活性氧（reactiveoxygenspecies,ROS）來(lái)調(diào)節(jié)相關(guān)基因表達(dá)變化來(lái)實(shí)現(xiàn)的。通過(guò)這種方式，自噬作為一種適應(yīng)性反應(yīng)來(lái)保護(hù)軟骨細(xì)胞免受各種環(huán)境變化的影響。而后研究發(fā)現(xiàn)隨著OA嚴(yán)重程度的增加，軟骨細(xì)胞的自噬能力減弱。Xue等分離培養(yǎng)了大鼠的關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞，將軟骨細(xì)胞分為空白組和IL-1β誘導(dǎo)組（IL-1β組），然后用單丹磺酰戊二胺（dansylcadaverine,MDC）染色檢測(cè)細(xì)胞自噬；用GFP-LC3熒光顯微鏡觀察軟骨細(xì)胞自噬率；用實(shí)時(shí)聚合酶鏈反應(yīng)（real-timePCR）檢測(cè)自噬基因相關(guān)蛋白5（autophagy5,ATG5）和自噬基因相關(guān)蛋白7（autophagy7,ATG7）的mRNA表達(dá)；用WesternBlot檢測(cè)自噬標(biāo)志物（LC3、Beclin1和p62）。在軟骨細(xì)胞培養(yǎng)24小時(shí)后，將IL-1β組軟骨細(xì)胞與空白對(duì)照組進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)IL-1β組MDC陽(yáng)性染色細(xì)胞減少，染色強(qiáng)度減弱，自噬率降低，并且ATG5和ATG7的mRNA表達(dá)以及自噬標(biāo)志物L(fēng)C3蛋白、Beclin1和p62表達(dá)均顯著下調(diào)。因此可以得出結(jié)論，炎癥水平的增加可降低軟骨細(xì)胞的自噬活動(dòng)，從而減弱了軟骨細(xì)胞對(duì)各種應(yīng)激的抵抗能力，促進(jìn)軟骨的退行性變。4.通過(guò)糾正脂代謝紊亂來(lái)治療OA目前，對(duì)OA的治療主要集中在改善癥狀上，流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)研究也證實(shí)OA的致病和發(fā)展離不開(kāi)機(jī)體的脂質(zhì)代謝紊亂的參與，這也給OA的病因治療提供了新的思路。Eymard等通過(guò)觀察眾多關(guān)于脂代謝紊亂和OA聯(lián)系的研究提出了血脂異常治療（他汀類藥物和貝特類藥物）可能對(duì)OA放射學(xué)進(jìn)展產(chǎn)生有益影響的假說(shuō)。一些臨床研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物對(duì)OA的進(jìn)展有延緩作用。Clockaert等用2921名55歲及以上的參與者做了一項(xiàng)研究，獲取參與者基線和平均6.5年后的膝/髖關(guān)節(jié)X光片，并使用OA的Kellgren-Lawrence（K-L評(píng)分）進(jìn)行評(píng)分，比較他汀類藥物使用者和非使用者OA的總體進(jìn)展，采用多變量Logistic回歸模型和廣義估計(jì)方程進(jìn)行分析，在校正混雜變量后計(jì)算優(yōu)勢(shì)比（OR）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)膝OA整體進(jìn)展的減少與他汀類藥物的使用有關(guān)（OR0.43；P=0.01）。隨后Kadam等為驗(yàn)證他汀類藥物能否減少臨床OA的這一假設(shè)而進(jìn)行了一項(xiàng)縱向研究。采用Cox和離散生存期分析，對(duì)2年內(nèi)、4年和10年隨訪期內(nèi)臨床確定的OA的偶發(fā)事件進(jìn)行評(píng)估。Cox回歸比率顯示：四分位數(shù)1（最低劑量），比率2.55；四分位數(shù)2，比率1.31；四分位數(shù)3，比率0.82；四分位數(shù)4（最高劑量），比率0.41。因此認(rèn)為在10年的隨訪期內(nèi)，他汀類藥物的日平均劑量越高，OA發(fā)生的可能性越低，且結(jié)果與劑量梯度有關(guān)。除了人群研究外，一些動(dòng)物研究也證實(shí)了他汀類藥物對(duì)膽固醇誘導(dǎo)的OA有保護(hù)作用。Farnaghi等利用載脂蛋白E缺乏（ApoE-/-）小鼠和Wistar大鼠誘導(dǎo)高膽固醇血癥表型，兩種模型均出現(xiàn)了OA樣改變，對(duì)一組患有高膽固醇血癥的小鼠和大鼠使用阿托伐他汀，8周后處死，取膝關(guān)節(jié)組織進(jìn)行組織學(xué)檢查，評(píng)估該治療是否對(duì)膽固醇引起的OA有任何治療作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀治療顯著減少了高膽固醇血癥動(dòng)物的軟骨降解，推測(cè)降膽固醇藥物可以逆轉(zhuǎn)小鼠和大鼠的某些變化。有體外和體內(nèi)的證據(jù)表明，他汀類藥物可能通過(guò)多種途徑減少OA的進(jìn)展，包括它們對(duì)脂質(zhì)代謝和炎癥的影響。Gierman等選用與人類脂蛋白代謝相似的小鼠作為動(dòng)物模型來(lái)研究膽固醇和不同降膽固醇處理對(duì)OA的影響，發(fā)現(xiàn)攝入高膽固醇飲食導(dǎo)致血漿膽固醇水平升高在OA的發(fā)生中起促進(jìn)作用，而阿托伐他汀在降脂的過(guò)程中對(duì)OA發(fā)展具有抑制作用。關(guān)于他汀類藥物對(duì)OA的保護(hù)機(jī)制已有部分研究報(bào)道，他汀類藥物的抗炎作用似乎與降低膽固醇活性無(wú)關(guān)，而是可能與作用于細(xì)胞膜內(nèi)固有的膽固醇含量有關(guān)，這種改變可能破壞正常的細(xì)胞信號(hào)[。也有報(bào)道稱，阿托伐他汀使促炎細(xì)胞因子（干擾素-γ和IL-6）的產(chǎn)生明顯減弱。他汀類藥物降低炎癥因子表達(dá)可能是由于其抑制了單核細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞中NF-kβ通路，而NF-kβ是40多種炎癥基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。5.OA對(duì)脂代謝的影響及機(jī)制OA與脂代謝紊亂兩者之間存在復(fù)雜的關(guān)聯(lián)，脂質(zhì)代謝異?？梢砸餙A的發(fā)生，而與此同時(shí)兩者又相互影響。理論上來(lái)說(shuō)，患有OA的病人會(huì)因肢體疼痛、活動(dòng)受限，導(dǎo)致體力活動(dòng)減少引起肥胖，從而造成血清膽固醇和甘油三酯水平升高，而研究也表明OA病人常常會(huì)伴隨脂代謝紊亂。Maddah等對(duì)625名以膝關(guān)節(jié)疼痛為主訴的病人進(jìn)行雙膝負(fù)重及前后位平片檢查，根據(jù)Kellgren-Lawrence（K-L）評(píng)分將等級(jí)為2、3和4的參與者歸為OA組，其余歸為非OA組，在隔夜禁食之后，采集參與者血液樣本，測(cè)量空腹血脂和血糖。結(jié)果以定量變量的平均值±標(biāo)準(zhǔn)差（x±SD）表示，并以分類變量的絕對(duì)頻率和百分比進(jìn)行總結(jié)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，OA組男女病人的血清甘油三酯水平均高于非OA組病人（男性：非OA組80.90±10.46，OA組134.40±11.71，P<0.001；女性：非OA組86.81±9.98，OA組126.12±14.60，P<0.001），且OA組女性病人的體重指數(shù)也高于非OA組女性病人（非OA組22.78±4.25,OA組25.14±4.58,P=0.002）。除此之外，血脂正常的OA病人在關(guān)節(jié)局部也會(huì)出現(xiàn)脂質(zhì)異常。deVisser等進(jìn)行了一項(xiàng)研究，量化實(shí)驗(yàn)性誘導(dǎo)OA大鼠血漿和滑液中的氧化脂質(zhì)水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在標(biāo)準(zhǔn)飲食手術(shù)誘導(dǎo)的OA大鼠，其關(guān)節(jié)滑液中可觀察到部分改變的氧化脂質(zhì)，而血脂并未出現(xiàn)異常。由于OA屬于慢性炎癥，因此產(chǎn)生的一些炎癥因子可能會(huì)參與機(jī)體正常的脂質(zhì)代謝。腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor,TNF）增加脂肪分解，導(dǎo)致循環(huán)游離脂肪酸水平增加，從而刺激肝臟甘油三酯的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致TNF誘導(dǎo)的高脂血癥。實(shí)驗(yàn)