醫(yī)師晉升副主任醫(yī)師高職稱病例分析專題報(bào)告立體定向手術(shù)治療功能區(qū)灰質(zhì)異位所致難治性癲癇病例報(bào)告近年來，采用立體定向技術(shù)將深部電極植入顱內(nèi)可疑致癇灶內(nèi)及其周圍，可準(zhǔn)確判斷致癇灶的位置及異常放電的傳導(dǎo)路徑，且可直接通過植入的深部電極進(jìn)行射頻毀損，消除致癇灶及阻斷異常放電的傳播路徑，可以取得三個(gè)方面的效果：①若致癇灶較小，例如由體積較小的灰質(zhì)異位或局灶性皮層發(fā)育不良所致的癲癇，可以達(dá)到完全控制發(fā)作的最佳效果；②根據(jù)毀損后癲癇發(fā)作減少的程度，可預(yù)判施行切除性手術(shù)的療效，若毀損后癲癇發(fā)作減少50%以上，再實(shí)施切除性手術(shù)也可達(dá)到無發(fā)作；③可以推測(cè)異常放電的傳播路徑，既所謂的“癲癇網(wǎng)絡(luò)”，并破壞癲癇網(wǎng)絡(luò)。因此，該技術(shù)代表了目前致癇灶術(shù)前評(píng)估定位方法的最高水平，在臨床上應(yīng)用越來越普及。然而，對(duì)于一些廣泛性、大范圍的功能區(qū)灰質(zhì)異位的難治性癲癇患者，仍然缺乏有效的治療措施。我們從2008年11月～2013年11月，根據(jù)發(fā)作期視頻腦電圖、臨床發(fā)作形式判斷“異常優(yōu)勢(shì)放電側(cè)”半球，采用立體定向技術(shù)，將顱內(nèi)一些與癲癇放電傳播路徑有關(guān)的“節(jié)點(diǎn)”射頻毀損，阻斷“癲癇網(wǎng)絡(luò)”，療效滿意，報(bào)道如下。1.一般資料男6例，女3例，年齡14～29歲，平均18.5歲，起病年齡4～11歲，病程5～22年，平均11.6年。發(fā)作類型：?jiǎn)渭兙衷钚园l(fā)作繼發(fā)全身強(qiáng)直－陣攣發(fā)作2例，復(fù)雜部分性發(fā)作繼發(fā)全身性發(fā)作2例，全身性強(qiáng)直陣攣性發(fā)作2例，失神、失張力、跌倒、肌陣攣等多種發(fā)作類型并存3例。發(fā)作頻率從1～3次/日或1～15次/周到5～20次/月不等。經(jīng)過聯(lián)合應(yīng)用三種以上抗癲癇藥物系統(tǒng)、規(guī)律、足量治療超過兩年，療效差，明確診斷為藥物難治性癲癇，且認(rèn)為不適合接受異位灰質(zhì)切除性手術(shù)治療，嚴(yán)重影響患者的學(xué)習(xí)、生活和工作。均無癲癇家族史及外傷史，并否認(rèn)早產(chǎn)、產(chǎn)傷及圍產(chǎn)期窒息史，6例伴有輕中度智力減退，2例伴有明顯精神癥狀如性格暴躁、易激惹、沖動(dòng)、打人毀物，多疑、幻視、幻聽等，2例伴有一側(cè)肢體輕度活動(dòng)不靈活。2.輔助檢查①影像學(xué)檢查患者均行3.0T

MRI檢查：室管膜下型4例，皮層下型4例，帶狀型1例。其中單側(cè)病灶6例，雙側(cè)病灶3例。合并有腦裂畸形3例，大枕大池3例。②腦電圖檢查患者術(shù)前均行常規(guī)腦電圖及視頻腦電監(jiān)測(cè)（VEEG），均監(jiān)測(cè)到臨床發(fā)作。雙側(cè)對(duì)稱彌散性慢波、棘－慢波2例，雙側(cè)不對(duì)稱彌散性慢波、棘慢波2例，一側(cè)局灶性癇樣放電3例，一側(cè)半球彌散性癇樣放電1例，雙側(cè)彌散性癇樣放電但一側(cè)表現(xiàn)為明顯波幅不對(duì)稱性懶波1例，均提示發(fā)作起始腦電改變區(qū)域與異位灰質(zhì)團(tuán)部位有一致性。3.手術(shù)方法①確定靶點(diǎn)坐標(biāo)值采用CT/MRI圖像融合技術(shù)，Leksell手術(shù)計(jì)劃系統(tǒng)確定顱內(nèi)靶點(diǎn)坐標(biāo)值。②手術(shù)靶點(diǎn)選擇采取以“異常優(yōu)勢(shì)放電側(cè)”半球?yàn)橹鞯碾p側(cè)多靶點(diǎn)聯(lián)合方式，優(yōu)勢(shì)側(cè)靶點(diǎn)包括Forel-H區(qū)、中央中核、全部海馬、部分杏仁核、胼胝體前1/3；次要側(cè)靶點(diǎn)包括部分杏仁核、海馬頭部及胼胝體前1/3，2例伴有明顯精神癥狀的患者增加了扣帶回前部靶點(diǎn)。③麻醉方法氣管插管下全麻。④毀損方法毀損前先進(jìn)行可逆性毀損試驗(yàn)（45℃，60s），確定無不良反應(yīng)后再進(jìn)行靶點(diǎn)毀損。各靶點(diǎn)毀損時(shí)采用的電極型號(hào)、毀損參數(shù)設(shè)置：Forel-H區(qū)及中央中核，應(yīng)用1mm×4mm射頻電極，毀損溫度65～68℃，時(shí)間30～40s；杏仁核、海馬、胼胝體及扣帶回，均應(yīng)用2mm×4mm射頻電極，溫度76～78℃，時(shí)間60～70s。毀損過程中密切觀察阻抗值變化情況。⑤術(shù)后處理術(shù)后常規(guī)抗炎、止血、脫水治療，并繼續(xù)長期、足量、規(guī)律抗癲癇藥物治療。術(shù)后1天及2周左右常規(guī)頭顱CT及MRI掃描了解毀損靶點(diǎn)位置是否準(zhǔn)確、有無繼發(fā)性出血、腦水腫及各靶點(diǎn)凝固性壞死灶的大小及周圍水腫的范圍。4.療效評(píng)定按Engel評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ級(jí)，術(shù)后無癲癇發(fā)作；Ⅱ級(jí)，癲癇極少發(fā)作，每年1～2次；Ⅲ級(jí)，癲癇發(fā)作頻率減少75%以上；Ⅳ級(jí)，無效。采用韋氏智力量表（WISC）評(píng)價(jià)患者術(shù)后智力、記憶力改變情況。5.結(jié)果9例患者均順利完成手術(shù)。術(shù)后1～5天出現(xiàn)一側(cè)肢體輕度偏癱，靈活性略差3例，復(fù)查頭顱CT及MRI未見繼發(fā)性出血，毀損灶大小均正常，其中Forel-H毀損區(qū)水腫范圍增大1例，穿刺針道靠近內(nèi)囊后肢2例，經(jīng)脫水、抗血管痙攣、改善微循環(huán)及神經(jīng)營養(yǎng)治療1～4周后完全恢復(fù)。發(fā)熱8例，尿失禁5例，嗜睡及情感淡漠3例，近事記憶減退、反應(yīng)遲鈍及定向力障礙3例，呃逆1例，語言含糊不清1例。無失語、視野缺損、感染病例，無永久性并發(fā)癥發(fā)生。隨訪4～8.5年，平均6.1年，EngelⅠ級(jí)1例（11.1%），Ⅱ級(jí)2例（55.5%），Ⅲ級(jí)6例（66.6%），有效率為100%。腦電圖明顯改善7例，部分改善2例。術(shù)后智力、記憶力較術(shù)前略有好轉(zhuǎn)，可能與術(shù)后癲癇發(fā)作次數(shù)減少、抗癲癇藥物用量減少或停藥后中樞性鎮(zhèn)靜、抑制作用減輕有關(guān)。6.討論灰質(zhì)異位（Graymatterheterotopia，GMH）是胚胎期神經(jīng)元母細(xì)胞從室管膜下向皮層移行受阻，不能遷移到達(dá)皮層正常部位，停留在室管膜與皮層之間白質(zhì)中的異位灰質(zhì)團(tuán)塊。臨床癥狀主要有癲癇、精神智力發(fā)育障礙及神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損三個(gè)方面，其中癲癇最為常見，可達(dá)80%～90%，且多為藥物難治性癲癇，需要手術(shù)治療。當(dāng)其位于非功能區(qū)時(shí)，手術(shù)切除是一種有效的治療方法，甚至可達(dá)到完全無發(fā)作，但當(dāng)異位灰質(zhì)團(tuán)范圍廣、體積大且位于重要功能區(qū)、腦深部，或雙側(cè)彌漫型灰質(zhì)異位時(shí)，就不適合外科切除性手術(shù)治療。該組病例中，室管膜下型4例，皮層下型4例，帶狀型1例，灰質(zhì)異位團(tuán)均位于功能區(qū)或腦深部，單側(cè)病灶6例，雙側(cè)病灶3例，合并有腦裂畸形3例。均不適合開顱切除性手術(shù)治療，需要采用其他手術(shù)方法干預(yù)。應(yīng)用立體定向毀損技術(shù)治療難治性癲癇約有80年的歷史。該手術(shù)是射頻毀損Forel-H區(qū)（紅核前區(qū)）、杏仁核、海馬及胼胝體等與癲癇異常放電傳導(dǎo)有關(guān)的“節(jié)點(diǎn)”，阻止放電向遠(yuǎn)處傳播。蒼白球－丘腦通路及齒狀核－丘腦通路的傳出纖維均通過Forel-H區(qū)，是癲癇傳導(dǎo)徑路中的重要組成部分，同時(shí)Forel-H區(qū)與下丘腦、中腦及網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的激活系統(tǒng)有廣泛的聯(lián)系，是癲癇放電擴(kuò)散的必經(jīng)之路，也是癲癇發(fā)放傳導(dǎo)纖維最集中的部位。因此，毀損該靶點(diǎn)可有效控制癲癇的發(fā)作，減輕癲癇發(fā)作的程度。我們的體會(huì)是尤其對(duì)緩解患者的肌強(qiáng)直、肢體及軀干過度運(yùn)動(dòng)、強(qiáng)直－陣攣發(fā)作療效明顯。胼胝體是兩側(cè)大腦半球間主要聯(lián)系纖維板，是癲癇放電從一側(cè)半球擴(kuò)散至另一側(cè)半球的主要通路，切斷胼胝體可以阻止癲癇放電擴(kuò)散，將癲癇放電局限在異常的大腦半球，阻止了癲癇全身性泛化，可使全身性發(fā)作轉(zhuǎn)變?yōu)榫窒扌园l(fā)作。由于額葉及扣帶回是經(jīng)胼胝體前部連接，所以本組9例均采取了胼胝體前部（包括胼胝體嘴、膝部、體部的前1/3）毀損術(shù)，無一例出現(xiàn)急性失連接綜合征及腦列綜合征等并發(fā)癥。杏仁核與海馬結(jié)構(gòu)既是顳葉癲癇的致癇灶，也是顳葉癲癇放電的主要傳播途徑及強(qiáng)化結(jié)構(gòu)，對(duì)外來興奮有增值和放大作用，是癲癇傳導(dǎo)通路重要的中繼站。破壞海馬，阻斷了嗅皮質(zhì)到海馬和齒狀核的重要傳入途徑，可提高癲癇發(fā)作閾值，緩解癲癇的發(fā)作；破壞杏仁核術(shù)后病人變得溫順、合作，情感和記憶功能明顯改善，因此認(rèn)為適合癲癇伴有沖動(dòng)、攻擊等行為障礙者。同時(shí)，采用立體定向技術(shù)毀損杏仁核、海馬，不僅能有效控制癲癇發(fā)作，而且避免了顳葉皮質(zhì)受到損害，保存了它的功能，將手術(shù)造成的視野、語言、情緒、記憶損害降低到最輕微的程度。本組患者均未出現(xiàn)視野缺損及記憶力、智力下降的并發(fā)癥。所謂以“一側(cè)為主”的雙側(cè)腦內(nèi)多靶點(diǎn)聯(lián)合毀損術(shù)，就是以腦電圖檢查所提示的“異常優(yōu)勢(shì)放電側(cè)”（見圖1C、圖2D、圖3C）為主要手術(shù)毀損側(cè)別，毀損靶點(diǎn)除全部海馬（見圖1D、圖2EF、圖3E）、胼胝體前部、部分杏仁核等常規(guī)靶點(diǎn)外，還要?dú)pForel-H區(qū)（見圖1F、圖2HI、圖3F），以期擴(kuò)大阻斷癲癇放電傳播的范圍。而次要側(cè)僅毀損部分杏仁核、海馬頭部及胼胝體前部（見圖1、圖2、圖3），以減少并發(fā)癥的發(fā)生率。在臨床實(shí)踐中我們發(fā)現(xiàn)，這種治療策略既提高了癲癇發(fā)作的控制率，也明顯降低了手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率，提高了手術(shù)的安全性及有效性。經(jīng)過平均6.1年的長期的隨訪，療效較好。EngelⅠ級(jí)1例，Ⅱ級(jí)2例，Ⅲ級(jí)6例，有效率為100%，腦電圖明顯改善7例，部分改善2例。術(shù)后無遺留永久性并發(fā)癥。同時(shí)，減化了術(shù)前、術(shù)中定位致癇灶的程序及難度，減輕手術(shù)難度、降低手術(shù)費(fèi)用，易于被患者及家屬接受。對(duì)于合并有精神癥狀的患者，還可以增加毀損叩帶回、內(nèi)囊前肢、伏隔核等精神外科常用的靶點(diǎn)，緩解患者的精神障礙，如自知力不全、性格暴躁、易激惹、沖動(dòng)、打人毀物，多疑、幻視、幻聽等，而對(duì)患者的智力沒有影響，改善患者的服藥依從性，便于患者的管理及監(jiān)護(hù)。GMH致癇機(jī)制仍不完全明確，由于異位灰質(zhì)團(tuán)塊與正常皮層具有相同的細(xì)胞起源以及類似的生長發(fā)育、代謝過程，且具有一定的神經(jīng)生理功能。研究發(fā)現(xiàn)，異位灰質(zhì)不僅具有初級(jí)的運(yùn)動(dòng)及感覺功能，還能參與語言、視聽等高級(jí)認(rèn)知功能，因此并不是孤立存在的異常結(jié)構(gòu)。其在癲癇發(fā)作中的確切作用存在爭(zhēng)議?；咨窠?jīng)節(jié)網(wǎng)絡(luò)連接在癲癇發(fā)作中起著重要的作用，尤其是失神發(fā)作、發(fā)作期肌張力障礙表現(xiàn)的最為顯著，通過功能磁共振成像研究發(fā)現(xiàn)，異位灰質(zhì)與基底節(jié)存在廣泛的功能連接，這可能是異位灰質(zhì)引起癲癇發(fā)作的病理生理基礎(chǔ)之一。丁成云研究認(rèn)為異位灰質(zhì)團(tuán)塊即為癲癇灶，團(tuán)塊中有體積較大的異形神經(jīng)元，且發(fā)現(xiàn)切除的異位灰質(zhì)團(tuán)塊中的星形膠質(zhì)細(xì)胞及異形神經(jīng)元內(nèi)有多藥耐藥基因蛋白（MDR－1）及耐藥基因相關(guān)蛋白（MRP）的高表達(dá)，是導(dǎo)致藥物難治性癲癇的基礎(chǔ)根源。然而，采用皮層電極（ECoG）及深部電極記錄發(fā)現(xiàn)GMH患者的癲癇樣異常放電可以位于異位灰質(zhì)內(nèi)，也可以位于異位灰質(zhì)的周圍或遠(yuǎn)離異位灰質(zhì)區(qū)域，異常放電范圍明顯大于異位灰質(zhì)的范圍。但是，通過灰質(zhì)異位癥癲癇動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，在灰質(zhì)異位癥小鼠模型的腦片中發(fā)現(xiàn)癲癇波卻起源于海馬，動(dòng)物模型體內(nèi)實(shí)驗(yàn)亦未見癇樣波起源于異位灰質(zhì)內(nèi)。這些研究均提示單純切除異位灰質(zhì)團(tuán)塊并不一定能完全控制癲癇發(fā)作，位于重要功能區(qū)不能完全切除者不但效果不佳，而且有造成神經(jīng)功能損傷的嚴(yán)重并發(fā)癥。部分灰質(zhì)異位癥可伴發(fā)腦裂畸形、多小腦回、巨腦回、胼胝體發(fā)育不良等腦發(fā)育畸型，這些畸形本身常常也可導(dǎo)致藥物難治性癲癇，且難以做到徹底的切除性手術(shù)治療。因此，我們認(rèn)為，雖然目前有SEEG

準(zhǔn)確定位致癇灶的先進(jìn)方法，以及ＶＮＳ、DBＳ等先進(jìn)的神經(jīng)調(diào)控方法治療藥物難治性癲癇，但對(duì)于經(jīng)濟(jì)條件差，大范圍、廣泛性的功能區(qū)灰質(zhì)異位的癲癇患者來說，通過立體定向引導(dǎo)顱內(nèi)多靶點(diǎn)射頻毀損術(shù)治療，破壞癲癇網(wǎng)絡(luò)，阻斷異常放電的傳播路徑，控制或減少癲癇的發(fā)作，緩解患者的神經(jīng)功能障礙和精神衰退，仍然是一種可供選擇的治療方法。典型病例1男，19歲。以“發(fā)作性意識(shí)喪失伴四肢抽搐9年余”為主訴入院。表現(xiàn)為先出現(xiàn)呼之不應(yīng)，口角右歪，眼球向右側(cè)凝視，繼之右上肢強(qiáng)直，最后四肢強(qiáng)直陣攣。同期VEEG顯示左側(cè)額顳葉先出現(xiàn)棘波、多棘波、尖波，逐漸擴(kuò)散至全導(dǎo)。發(fā)作頻率3～5次/日，服用多種抗癲癇藥物治療，療效差。入院時(shí)約1次/10日。診斷：癲癇；腦灰質(zhì)異位癥。術(shù)后繼續(xù)服用丙戊酸鈉緩釋片，0.5/次，2/日。術(shù)后已8.5年未發(fā)作（圖1）。圖1單側(cè)多發(fā)室管膜下型灰質(zhì)異位癥。圖A，BT2加權(quán)像見左側(cè)側(cè)腦室體旁白質(zhì)區(qū)內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)狀稍長T2腦灰質(zhì)樣信號(hào)，雙側(cè)大腦半球不對(duì)稱，左側(cè)半球腦回較對(duì)側(cè)寬大、腦溝變窄，腦表面灰質(zhì)層變?。粓DCVEEG顯示左側(cè)額顳葉先出現(xiàn)棘波、多棘波，逐漸擴(kuò)散至全導(dǎo)，提示左側(cè)為“異常優(yōu)勢(shì)放電側(cè)”；圖D毀損左側(cè)全部海馬，包括海馬的頭、體尾部（白色箭頭所示），右側(cè)僅毀損部分杏仁核及海馬頭部（黑色箭頭所示）；圖E毀損雙側(cè)胼胝體（白色箭頭所示）：圖F毀損左側(cè)Forel-H區(qū)（白色箭頭所示）。典型病例2男，15歲。以“發(fā)作性意識(shí)喪失伴四肢抽搐14年余”為主訴入院。14年前因發(fā)熱突然意識(shí)喪失，左側(cè)肢體抽搐，頭向左側(cè)扭轉(zhuǎn)，眼球向左側(cè)凝視，口角向左側(cè)歪斜，口唇紫紺，口腔內(nèi)粘液增多，伴尿失禁，約1分鐘后癥狀緩解。以后上述癥狀反復(fù)發(fā)作，約2～3次/周，服用多種抗癲癇藥物治療，療效差。智力明顯減退。診斷：癲癇；腦灰質(zhì)異位癥。術(shù)后繼續(xù)服用丙戊酸鈉緩釋片及卡馬西平片，術(shù)后1年半未發(fā)作，以后約1～3次/年（圖2）。圖2單側(cè)皮層下型灰質(zhì)異位伴腦裂畸形。圖A、B、CMRIT2顯示右側(cè)顳、頂、枕葉腦灰質(zhì)異位、巨腦回畸形伴腦裂畸形（白色箭頭所示）；圖DVEEG顯示右側(cè)各導(dǎo)多量尖波、尖慢綜合波、棘波、棘慢綜合波較左側(cè)顯著（右側(cè)異常優(yōu)勢(shì)放電）；圖E、F毀損左側(cè)全部海馬，包括海馬的頭、體尾部（白色箭頭所示）；圖G毀損雙側(cè)胼胝體（白色箭頭所示），黑色箭頭所示為異位灰質(zhì)；圖H、I毀損右側(cè)Forel-H區(qū)（白色箭頭所示），黑色箭頭所示為異位灰質(zhì)。典型病例3男，29歲。以“發(fā)作性意識(shí)喪失伴四肢抽搐17年余”入院?；颊?7年前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)作性意識(shí)喪失，四肢抽搐，肢體僵硬，頭向右側(cè)扭轉(zhuǎn)，每次持續(xù)2～3分鐘后癥狀緩解，偶伴有小便失禁，發(fā)作前無先兆，發(fā)作后自感頭痛，平均1次/1～2日，有時(shí)表現(xiàn)為四肢不自主亂動(dòng)，伴有咀嚼動(dòng)作，平均5～6次/日，先后服用多種抗癲癇藥物治療，