第一節(jié)青霉素演示文稿1第一頁(yè)，共六十四頁(yè)。（優(yōu)選）第一節(jié)青霉素第二頁(yè)，共六十四頁(yè)。抗生素應(yīng)用抑制病原菌的生長(zhǎng)——用于治療細(xì)菌感染性疾病。某些具有抗腫瘤活性——用于腫瘤的化學(xué)治療（博來(lái)霉素治療皮膚癌）。免疫抑制（環(huán)孢菌素A）、刺激植物生長(zhǎng)作用（赤霉素）。不僅用于醫(yī)療，而且還應(yīng)用于農(nóng)業(yè)、畜牧和食品工業(yè)方面。3第三頁(yè)，共六十四頁(yè)。青霉素、氯霉素、金霉素、土霉素用于農(nóng)業(yè)，如豬的細(xì)菌性肺炎。飼料中加入少量金霉素、土霉素可使幼豬、雞等生長(zhǎng)加快在動(dòng)物的肝、肉、脂肪等中殘留抗生素抗生素應(yīng)用4第四頁(yè)，共六十四頁(yè)。來(lái)源生物合成(發(fā)酵)：微生物新陳代謝，產(chǎn)生抗生素?；瘜W(xué)全合成半合成方法：通過(guò)結(jié)構(gòu)改造，得到半合成抗生素

–增加穩(wěn)定性

–降低毒副作用

–擴(kuò)大抗菌譜

–減少耐藥性

–改善生物利用度

–提高治療效力5第五頁(yè)，共六十四頁(yè)?？股氐淖饔脵C(jī)制干擾細(xì)菌細(xì)胞壁合成：使細(xì)胞破裂死亡。

─包括青霉素類和頭孢菌素類

損傷細(xì)菌細(xì)胞膜：影響膜的滲透性。

─包括多黏菌素和短桿菌素

抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成：干擾必需的酶的合成。

─包括大環(huán)內(nèi)酯類、氨基苷類、四環(huán)素類和氯霉素抑制細(xì)菌核酸合成：阻止細(xì)胞分裂和酶的合成。

─包括利福平等6第六頁(yè)，共六十四頁(yè)。使抗生素分解或失去活性使抗菌的作用的靶點(diǎn)發(fā)生改變細(xì)胞特性的改變細(xì)菌產(chǎn)生藥泵將進(jìn)入細(xì)胞的抗生素泵出細(xì)胞抗生素的耐藥機(jī)制7第七頁(yè)，共六十四頁(yè)。

12345氨基苷類抗生素四環(huán)素類抗生素b-內(nèi)酰胺類抗生素氯霉素類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素第八章抗生素8第八頁(yè)，共六十四頁(yè)。第一節(jié)β-內(nèi)酰胺抗生素

β-LactamAntibiotics9第九頁(yè)，共六十四頁(yè)。概述主要指青霉素類和頭孢菌素類。由于青霉素在使用中發(fā)現(xiàn)有性質(zhì)不穩(wěn)定、過(guò)敏反應(yīng)、耐藥性、抗菌譜窄以及等缺點(diǎn)，因此對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，得到一系列耐酸、耐酶、廣譜的半合成青霉素類藥物。20世紀(jì)70年代以來(lái)半合成頭孢發(fā)展迅速。具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、療效高、毒性低等特點(diǎn)，在臨床上得到了大量的應(yīng)用。10第十頁(yè)，共六十四頁(yè)。分子中含有由四個(gè)原子組成β-內(nèi)酰胺環(huán)，是該類抗生素發(fā)揮生物活性的必需基團(tuán)因β-內(nèi)酰胺由四個(gè)原子組成，分子張力較大，化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定易發(fā)生開(kāi)環(huán)導(dǎo)致失活。1.β-內(nèi)酰胺抗生素的基本結(jié)構(gòu)11第十一頁(yè)，共六十四頁(yè)。四個(gè)原子組成的β-內(nèi)酰胺環(huán)根據(jù)所連雜環(huán)的化學(xué)結(jié)構(gòu)頭胞菌素類青霉素類非典型的β-內(nèi)酰胺抗生素碳青霉烯青霉烯氧青霉烷單環(huán)β-內(nèi)酰胺2.β-內(nèi)酰胺類抗生素的分類12第十二頁(yè)，共六十四頁(yè)。2.β-內(nèi)酰胺類抗生素的分類136137青霉素頭孢菌素13第十三頁(yè)，共六十四頁(yè)。2.β-內(nèi)酰胺類抗生素的分類碳青霉烯青霉烯氧青霉烷單環(huán)β-內(nèi)酰胺14第十四頁(yè)，共六十四頁(yè)。3.β-內(nèi)酰胺類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)β-內(nèi)酰胺環(huán)：β-內(nèi)酰胺環(huán)與另一個(gè)五元環(huán)或六元環(huán)相稠合。羧基：與β-內(nèi)酰胺環(huán)稠合的環(huán)上都有一個(gè)羧基。酰胺基側(cè)鏈：β-內(nèi)酰胺環(huán)羰基鄰位都有一個(gè)酰胺基側(cè)鏈。青霉素頭孢菌素151615第十五頁(yè)，共六十四頁(yè)。立體化學(xué)：β-內(nèi)酰胺環(huán)為一個(gè)平面結(jié)構(gòu)。但兩個(gè)稠合環(huán)不共平面，青霉素沿N1-C5軸折疊，頭孢菌素沿N1-C6軸折疊。環(huán)上取代基的立體化學(xué)標(biāo)位用α和β符號(hào)。青霉素頭孢菌素青霉素鉀的單晶衍射三維立體結(jié)構(gòu)圖像16第十六頁(yè)，共六十四頁(yè)。手性：青霉素類抗生素的母核上有3個(gè)手性碳原子，具有活性的絕對(duì)構(gòu)型是2S，5R，6R。頭孢菌素類抗生素的母核上有2個(gè)手性碳原子，具有活性的絕對(duì)構(gòu)型是6R，7R。青霉素頭孢菌素17第十七頁(yè)，共六十四頁(yè)。分為：天然青霉素從天然發(fā)酵中得到半合成青霉素以6-氨基青霉烷酸(6-APA)為基本母核，引入適當(dāng)?shù)膫?cè)鏈而獲得的，其穩(wěn)定性更好，抗菌譜更廣，耐酸、耐酶。18第十八頁(yè)，共六十四頁(yè)。（一）天然青霉素青霉素G青霉素X苯乙酸羥基苯乙酸19第十九頁(yè)，共六十四頁(yè)。青霉素K青霉素N青霉素V氨基己二酸.辛酸苯氧基乙酸

20第二十頁(yè)，共六十四頁(yè)。青霉素鈉sodiumbenzylpenicillin1.結(jié)構(gòu)與命名(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)［］庚烷-2-甲酸鈉鹽Monosodium(2S，5R，6R)-3，3-dimethyl-7-oxo-6-[(phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylicacid21第二十一頁(yè)，共六十四頁(yè)。β-內(nèi)酰胺環(huán)中羰基和氮原子的孤對(duì)電子不在同一平面，故不能共軛易受到親核性和親電性試劑的進(jìn)攻，使β-內(nèi)酰胺環(huán)破裂進(jìn)攻來(lái)源于細(xì)菌，產(chǎn)生藥效進(jìn)攻來(lái)源于其它，則失效1.結(jié)構(gòu)與命名22第二十二頁(yè)，共六十四頁(yè)。1929發(fā)現(xiàn)青霉素停止研究19321938開(kāi)始合作工業(yè)研究1957全合成1945獲諾貝爾獎(jiǎng)1943建抗菌素廠確定結(jié)構(gòu)2.發(fā)現(xiàn)23第二十三頁(yè)，共六十四頁(yè)。24第二十四頁(yè)，共六十四頁(yè)。3.理化性質(zhì)強(qiáng)酸性弱酸性堿性或酶不能口服制成粉針劑不能用葡萄糖做稀釋劑靜滴速度快★穩(wěn)定性25第二十五頁(yè)，共六十四頁(yè)。強(qiáng)酸或二氯化汞條件：3.理化性質(zhì)26第二十六頁(yè)，共六十四頁(yè)。3.理化性質(zhì)稀酸溶液中（pH4.0）室溫條件：27第二十七頁(yè)，共六十四頁(yè)。3.理化性質(zhì)堿性條件（或酶的作用）28第二十八頁(yè)，共六十四頁(yè)。稀酸溶液pH4.0青霉二酸青霉胺青霉醛分解穩(wěn)定性3.理化性質(zhì)強(qiáng)酸性青霉酸+青霉醛酸青霉醛-CO2堿性或酶青霉酸青霉噻唑酸-CO2青霉胺、青霉醛29第二十九頁(yè)，共六十四頁(yè)。所有β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)制--抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。4.作用機(jī)制30第三十頁(yè)，共六十四頁(yè)。細(xì)胞壁的生物合成N-乙酰胞壁酸N-乙酰葡萄糖胺多肽線型高聚物31第三十一頁(yè)，共六十四頁(yè)。結(jié)合黏肽D-丙氨酰-D-丙氨酸（D-Ala-D-Ala）黏肽轉(zhuǎn)肽酶黏肽細(xì)胞壁（維持細(xì)菌胞漿高滲狀態(tài))作用機(jī)制32第三十二頁(yè)，共六十四頁(yè)。哺乳動(dòng)物細(xì)胞無(wú)細(xì)胞壁；細(xì)菌細(xì)胞有細(xì)胞壁：

–G+的細(xì)胞壁黏肽含量比G-高；

–青霉素對(duì)G+的活性比較高—抗菌譜窄。5.臨床應(yīng)用及特點(diǎn)選擇性★33第三十三頁(yè)，共六十四頁(yè)。臨床上主要用于革蘭氏陽(yáng)性球菌例如鏈球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌等引起的全身或嚴(yán)重的局部感染。5.臨床應(yīng)用及特點(diǎn)34第三十四頁(yè)，共六十四頁(yè)。β-內(nèi)酰胺類抗生素的過(guò)敏原有外源性和內(nèi)源性外源性過(guò)敏原主要來(lái)自β-內(nèi)酰胺類抗生素在生物合成時(shí)帶入的殘留量的蛋白多肽類雜質(zhì)；內(nèi)源性過(guò)敏原可能來(lái)自于生產(chǎn)、貯存和使用過(guò)程中β-內(nèi)酰胺環(huán)開(kāi)環(huán)自身聚合，生成的高分子聚合物。

5.臨床應(yīng)用及特點(diǎn)—過(guò)敏反應(yīng)35第三十五頁(yè)，共六十四頁(yè)。β-內(nèi)酰胺類抗生素都能形成相同結(jié)構(gòu)的抗原決定簇，因此產(chǎn)生強(qiáng)烈的交叉過(guò)敏反應(yīng)。使用前皮試5.臨床應(yīng)用及特點(diǎn)—過(guò)敏反應(yīng)36第三十六頁(yè)，共六十四頁(yè)。優(yōu)點(diǎn)：安全、副作用小、價(jià)廉、療效確切。缺點(diǎn)對(duì)酸不穩(wěn)定：只能注射給藥，不能口服；抗菌譜窄：革蘭氏陽(yáng)性菌；產(chǎn)生耐藥性：長(zhǎng)期使用過(guò)程中，細(xì)菌逐漸產(chǎn)生一些分解酶，如β-內(nèi)酰胺酶，產(chǎn)生耐藥性；過(guò)敏反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)會(huì)死亡；體內(nèi)作用時(shí)間短，每天至少注射兩次，肌注疼痛。5.臨床應(yīng)用及特點(diǎn)—優(yōu)缺點(diǎn)37第三十七頁(yè)，共六十四頁(yè)。5.臨床應(yīng)用及特點(diǎn)延長(zhǎng)作用時(shí)間的方法

與丙磺舒合用能抑制青霉素G的代謝，降低青霉素G的排泄速度，延效

羧基酯化，延長(zhǎng)作用時(shí)間--醋甲西林38第三十八頁(yè)，共六十四頁(yè)。普魯卡因青霉素芐星青霉素5.臨床應(yīng)用及特點(diǎn)延長(zhǎng)作用時(shí)間的方法--與分子較大的胺制成難溶性鹽39第三十九頁(yè)，共六十四頁(yè)。青霉素對(duì)酸不穩(wěn)定、耐藥性、抗菌譜窄的問(wèn)題。半合成青霉素分類：1.耐酸青霉素2.耐酶青霉素3.廣譜青霉素（二）半合成青霉素★40第四十頁(yè)，共六十四頁(yè)。1.耐酸青霉素設(shè)計(jì)思路：

青霉素Vα

側(cè)鏈引入的電負(fù)性的氧原子，可降低羰基上氧的電子云密度，阻礙了羰基電子向β-內(nèi)酰胺環(huán)轉(zhuǎn)移，增加了對(duì)酸的穩(wěn)定性。41第四十一頁(yè)，共六十四頁(yè)。設(shè)計(jì)合成了在酰胺基α位引入吸電子基團(tuán)的化合物，如非奈西林、丙匹西林和阿度西林，口服吸收良好。阿度西林azidocillin1.耐酸青霉素非奈西林phenethillin

丙匹西林propicillin42第四十二頁(yè)，共六十四頁(yè)。2.耐酶青霉素最早發(fā)現(xiàn)三苯甲基青霉素可耐酶，由于三苯甲基的空間位阻，阻止了化合物與酶活性中心的結(jié)合。設(shè)計(jì)思路：

43第四十三頁(yè)，共六十四頁(yè)。耐酶青霉素苯唑西林甲氧西林2.耐酶青霉素第一個(gè)耐酶、耐酸的青霉素，可口服、注射。主要用于產(chǎn)酶的金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的周圍感染。44第四十四頁(yè)，共六十四頁(yè)。2.耐酶青霉素苯環(huán)對(duì)位引入鹵素，可使耐酶、耐酸的性質(zhì)進(jìn)一步提高，并且顯著地改善了藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。45第四十五頁(yè)，共六十四頁(yè)。3.廣譜青霉素設(shè)計(jì)思路：

從頭孢霉菌發(fā)酵液中分離出的青霉素N對(duì)G+菌作用比青霉素弱，但是對(duì)G-菌作用強(qiáng)于青霉素；其6位有D-α-氨基己二酸單酰胺側(cè)鏈，側(cè)鏈上的氨基是產(chǎn)生對(duì)G-菌活性的重要基團(tuán)。46第四十六頁(yè)，共六十四頁(yè)。酰胺側(cè)鏈α-位引入親水性基團(tuán)，如：-NH2、－COOH、-SO3H等，改變了分子的極性，使藥物容易透過(guò)細(xì)菌細(xì)胞膜，故擴(kuò)大了抗菌譜。

3.廣譜青霉素設(shè)計(jì)思路：

47第四十七頁(yè)，共六十四頁(yè)。設(shè)計(jì)方法：（1）在青霉素側(cè)鏈導(dǎo)入α—NH2（親水性）氨芐西林鈉（AmpicillinSodium）

又名：氨芐青霉素3.廣譜青霉素48第四十八頁(yè)，共六十四頁(yè)。阿莫西林（Amoxicillin）

又名羥氨芐青霉素3.廣譜青霉素本品的側(cè)鏈為對(duì)羥基苯甘氨酸，有一個(gè)手性碳原子，臨床用其右旋體，其構(gòu)型為R構(gòu)型。49第四十九頁(yè)，共六十四頁(yè)。酸堿兩性：羧基(酸性)、酚羥基(弱酸性)氨基(堿性)理化性質(zhì)阿莫西林水溶液pH6時(shí)比較穩(wěn)定。50第五十頁(yè)，共六十四頁(yè)。理化性質(zhì)阿莫西林易發(fā)生聚合反應(yīng)，側(cè)鏈中含游離氨基有強(qiáng)親核性，易進(jìn)攻另一分子β-內(nèi)酰胺環(huán)的羰基，引起多聚合反應(yīng)。51第五十一頁(yè)，共六十四頁(yè)。對(duì)G+菌的抗菌作用與青霉素G相同或稍低,對(duì)G-菌如淋球菌、流感桿菌、百日咳桿菌、大腸桿菌、布氏桿菌等的作用較強(qiáng).主要用于泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、膽道等的感染.使用后易產(chǎn)生耐藥性.臨床應(yīng)用阿莫西林52第五十二頁(yè)，共六十四頁(yè)。（2）設(shè)計(jì)-COOH、-SO3H：對(duì)G+、G-、綠膿桿菌和變形桿菌有效羧芐西林磺芐西林3.廣譜青霉素53第五十三頁(yè)，共六十四頁(yè)。3.廣譜青霉素氧哌嗪青霉素耐酸耐酶前藥生物利用度提高54第五十四頁(yè)，共六十四頁(yè)。小結(jié)（1）耐酸青霉素：吸電子基團(tuán)，降低電荷密度，如：非萘西林（2）耐酶青霉素：位阻大的取代基，如苯唑西林鈉（3）廣譜：增強(qiáng)極性，如阿莫西林★55第五十五頁(yè)，共六十四頁(yè)。構(gòu)效關(guān)系56第五十六頁(yè)，共六十四頁(yè)。合成利用青霉素G為原料，在偏堿性條件下，經(jīng)青霉素?；高M(jìn)行酶解，生成6-氨基青霉烷酸（6-APA），是半合成青霉素的主要中間體。青霉素酰化酶酶裂解PG6-APA青霉素G（6-氨基青霉烷酸）57第五十七頁(yè)，共六十四頁(yè)。①酰氯法②酸酐法③DCC法N，N′-