SAP抗菌治療策略與評(píng)價(jià)第一頁(yè)，共49頁(yè)。急性胰腺炎概述

急性胰腺炎(AcutePancreatitis)為化學(xué)性炎癥，目前急性胰腺炎的病死率達(dá)10％～15％，其中約80％的死因?yàn)楦腥舅轮饕捎谀c道屏障功能損害、腸道微生態(tài)失調(diào)及腸道免疫屏障缺損而導(dǎo)致腸道細(xì)菌移位導(dǎo)致感染第二頁(yè)，共49頁(yè)。錢家鳴等。內(nèi)科學(xué)。人民衛(wèi)生出版社。2008年第1版第469頁(yè)-475頁(yè)Reese&Betts:ApreacticalApproachtoinfectiousdiseaes,5thp463-464

水腫型胰腺炎出血壞死型胰腺炎肉眼可見(jiàn)胰腺腫大病變累及部分或整個(gè)胰腺胰腺周圍可有少量脂肪壞死病變較水腫型嚴(yán)重，肉眼可見(jiàn)胰腺腫大，出血出現(xiàn)大小不等壞死脂肪壞死灶(鈣灶斑)并發(fā)膿腫和假性囊腫壞死后3-4天繼發(fā)細(xì)菌感染累及附近器官病變疾病不斷進(jìn)展，臨床癥狀逐漸加重輕微的臟器功能損害，臨床恢復(fù)順利少數(shù)為胰腺實(shí)質(zhì)壞死急性胰腺炎伴嚴(yán)重的并發(fā)癥急性輕型胰腺炎急性重癥胰腺炎并發(fā)癥胰腺膿腫假性囊腫急性胰腺炎分類按急性胰腺炎病理變化不同階段，分為水腫型和出血壞死型1按照臨床表現(xiàn)可分為急性輕型胰腺炎和急性重癥胰腺炎2第三頁(yè)，共49頁(yè)。SAP的臨床表現(xiàn)及診斷標(biāo)準(zhǔn)急性胰腺炎伴有臟器功能障礙，或出現(xiàn)壞死、膿腫或假性囊腫等局部并發(fā)癥，或兩者兼有。體征：上腹明顯的壓痛、反跳痛、肌緊張、腸鳴音減弱或消失。腹部包塊、腰部及臍周皮下瘀斑征。Ranson≥3APACHEII≥8BalthazarCT分級(jí)≥II第四頁(yè)，共49頁(yè)。SIRS:

肛溫>38℃或<36℃；心率>90；呼吸>20次/min或血氧分壓<32mmHg；血常規(guī)：WBC>12000/mm3或<4000/mm3或10%幼稚核型（需要滿足兩條或多于兩條標(biāo)準(zhǔn)方可診斷）敗血癥:

SIRS+明確的感染證據(jù)重癥敗血癥:

敗血癥+血液動(dòng)力學(xué)異常MODS:

多臟器功能衰竭，導(dǎo)致不能維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定SIRS、敗血癥、MODS的診斷標(biāo)準(zhǔn)第五頁(yè)，共49頁(yè)。重癥急性胰腺炎的早期預(yù)測(cè)與診斷

CT在評(píng)估急性胰腺炎嚴(yán)重度中的作用實(shí)驗(yàn)室檢查在診斷急性胰腺炎中的價(jià)值第六頁(yè)，共49頁(yè)。胰腺的形態(tài)學(xué)評(píng)價(jià)，不考慮胰腺壞死的范圍

0分，A級(jí)正常胰腺形態(tài)，輕型胰腺炎表現(xiàn)

2分，B/C級(jí)局灶或彌漫性胰腺擴(kuò)大，包括胰腺輪廓的改變、不均一的密度減低，伴有或不伴有胰腺周圍的炎癥

4分，D/E級(jí)胰腺或胰周液體積聚或胰周脂肪壞死附加2分胰腺外的并發(fā)癥（一個(gè)或多個(gè)下面所述并發(fā)癥胸腔滲出、腹水，血管并發(fā)癥，實(shí)質(zhì)臟器、胃腸道并發(fā)癥)胰腺壞死評(píng)分

0分無(wú)胰腺壞死

2分﹤30%4分30%-50%6分﹥50%BalthazarCT嚴(yán)重程度指數(shù)(CTSI)第七頁(yè)，共49頁(yè)。最常用的急性胰腺炎預(yù)后評(píng)估血漿標(biāo)記物一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后標(biāo)志CRP>130mg/L(72h內(nèi))表明病情較復(fù)雜其敏感性為85％敏感性較高，但特異性較差與其他疾病鑒別：如膽管炎、肺炎等C反應(yīng)蛋白(CRP)第八頁(yè)，共49頁(yè)。胰蛋白酶原(trypsinogen)激活后形成胰蛋白酶原激活肽(trypsinogenactivationpeptide,TAP)尿TAP濃度升高可用以鑒別重型和輕型胰腺炎尿TAP在發(fā)病24h達(dá)峰值，3-4天后幾乎檢測(cè)不到新近研究表明，尿胰蛋白酶原-2水平比尿CRP有更高的陽(yáng)性診斷率胰蛋白酶原和胰蛋白原激活肽第九頁(yè)，共49頁(yè)。HCT作為急性胰腺炎嚴(yán)重程度的標(biāo)志,強(qiáng)調(diào)液體丟失在決定胰腺炎嚴(yán)重程度的病理生理意義及液體復(fù)蘇對(duì)疾病預(yù)后的作用HCT大于44％或入院24h后紅細(xì)胞壓積不降對(duì)胰腺壞死的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為96％，對(duì)多器官功能衰竭的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為97％紅細(xì)胞壓積(HCT)第十頁(yè)，共49頁(yè)。SAP臨床分期

SIRS期（前期）、全身感染期（中期）、殘余感染期（后期）兩個(gè)死亡高峰

SIRS期（30-40%）分布性休克、FAP、MODS、ACS

殘余感染期（40-50%)感染、出血、消化道瘺,其他（10%）SAP臨床分期及死亡高峰第十一頁(yè)，共49頁(yè)。

急性胰腺炎系活化的胰酶逸入胰腺間質(zhì)致使胰腺自身消化引起的疾病，本屬無(wú)菌性炎癥，但在病程中繼發(fā)細(xì)菌感染，則致病情加重。臨床研究揭示8%～10%的急性性水腫胰腺炎病例及40%～70%的急性出血壞死性胰腺炎病例有胰腺繼發(fā)感染。預(yù)防性抗生素的使用第十二頁(yè)，共49頁(yè)。

預(yù)防性抗生素的使用

許多疾病都是抗生素使用的適應(yīng)證，盡管有些尚無(wú)科學(xué)依據(jù)，早發(fā)性重癥急性胰腺炎（ESAP）就是其中之一。早期抗生素使用可以減少ESAP及彌漫性胰腺壞死患者局部和全身感染性并發(fā)癥的發(fā)生。胰腺無(wú)菌性壞死手術(shù)后應(yīng)用抗生素能預(yù)防手術(shù)切除壞死組織后的二重感染。BergerHGetal:Pancreatology2005;5:10-19第十三頁(yè)，共49頁(yè)。輕型急性胰腺炎預(yù)防應(yīng)用抗菌素沒(méi)有益處，且導(dǎo)致腸道耐藥菌群的產(chǎn)生重癥急性胰腺炎預(yù)防性使用抗生素能否有效降低感染性并發(fā)癥的發(fā)生率、降低手術(shù)率及死亡率目前仍存在爭(zhēng)議預(yù)防性抗生素的使用第十四頁(yè)，共49頁(yè)。2004年9月Isenmann等認(rèn)為預(yù)防性使用抗生素與必須用抗生素組相比較疾病的死亡率及發(fā)病率無(wú)顯著差異。預(yù)防性使用抗生素尚無(wú)必要，因此有必要進(jìn)一步的臨床探討預(yù)防性使用抗生素IsenmannRetal.Gastroenterology,2004;126(4):997-1004第十五頁(yè)，共49頁(yè)。預(yù)防性抗生素的使用對(duì)于非膽源性MAP不推薦常規(guī)使用抗生素對(duì)于膽源性MAP，或SAP應(yīng)常規(guī)使用抗生素第十六頁(yè)，共49頁(yè)。

胰腺炎合并感染的發(fā)生率第十七頁(yè)，共49頁(yè)。常見(jiàn)病原菌大腸桿菌(27%-35%)腸球菌(24%-26%)金黃色葡萄球菌(14%-16%)表皮葡萄球菌(15%)克雷白桿菌(15%)銅綠假單孢菌(7%-11%)鏈球菌(4%-7%)BegerHG,etal.Pancreatology2005;5:10-19第十八頁(yè)，共49頁(yè)。細(xì)菌感染的診斷繼發(fā)感染有以下三種情況：1.壞死組織的繼發(fā)感染（稱為感染性壞死）2.假性囊腫的繼發(fā)感染（現(xiàn)稱為膿腫）3.后期胰腺膿腫。這三種情況引起的感染的死亡率相當(dāng)高第十九頁(yè)，共49頁(yè)。感染的判斷：臨床癥狀增強(qiáng)CTB超/CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺抽吸細(xì)菌學(xué)檢查(FNAB)實(shí)驗(yàn)室檢查細(xì)菌感染的診斷第二十頁(yè)，共49頁(yè)。多發(fā)生于疾病后期，即發(fā)病后2－3周動(dòng)態(tài)CT：病灶擴(kuò)大，腹膜后氣體FNA：細(xì)菌陽(yáng)性或胰周壞死胰腺感染的診斷第二十一頁(yè)，共49頁(yè)。N=263例SAP第1周感染率21%第2周感染率36%第3周感染率71%3周后感染率90%平均感染時(shí)間17天Gloor,B.etal.BritishJournalofSurgery,2001,88,975-979重癥胰腺炎（SAP）與感染

—與疾病嚴(yán)重程度有密切相關(guān)性第二十二頁(yè)，共49頁(yè)。

對(duì)象：SAP（57例），SAP繼發(fā)感染（29例）SAP伴發(fā)胰腺壞死感染者住院天數(shù)及病死率較SAP具有差異MarkusW.Ann.Surg.2000,232,619–626SAP繼發(fā)感染者死亡率增加第二十三頁(yè)，共49頁(yè)。薈萃分析，在預(yù)防性應(yīng)用和不應(yīng)用抗生素之間比較，應(yīng)用組的胰腺感染率、膿毒血癥發(fā)生率及患者病死率明顯低于不應(yīng)用組因此有必要在SAP中預(yù)防性應(yīng)用抗菌素SharmaVK,etal.Pancreas.2001,22,28-31

未應(yīng)用抗生素應(yīng)用抗生素預(yù)防性應(yīng)用抗生素觀察第二十四頁(yè)，共49頁(yè)。預(yù)防性使用抗生素能夠顯著降低死亡率胰腺繼發(fā)感染和真菌繼發(fā)感染與對(duì)照無(wú)明顯差異預(yù)防性使用抗生素的療效(薈萃分析)CochraneDatabaseofSystematicRev.2006,18;(4):CD002941第二十五頁(yè)，共49頁(yè)。StefanH,etal.Annofsurg,2006,243(2):154預(yù)防性使用抗生素后壞死組織感染例數(shù)明顯減少預(yù)防性使用抗生素的療效(薈萃分析)第二十六頁(yè)，共49頁(yè)。發(fā)生率預(yù)防性使用抗生素并不能降低胰腺繼發(fā)感染手術(shù)率及總體死亡率AnnSurg2007;245:674–83預(yù)防性使用抗生素的療效第二十七頁(yè)，共49頁(yè)。BergerHGetal:Pancreatology2005;5:10-19壞死性胰腺炎患者抗生素按需治療的適應(yīng)證有科學(xué)依據(jù)的適應(yīng)證：新近出現(xiàn)的敗血癥/全身性炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）新近出現(xiàn)的多器官功能衰竭，早發(fā)性重癥急性胰腺炎（ESAP）胰腺外感染：肺炎，泌尿道感染（UTI），腹腔內(nèi)感染，不明原因的敗血癥胰腺感染手術(shù)后預(yù)防系統(tǒng)性敗血癥需要在今后臨床試驗(yàn)中論證的假想適應(yīng)證：早發(fā)性重癥急性胰腺炎壞死性胰腺炎，壞死大于50%第二十八頁(yè)，共49頁(yè)?？股貞?yīng)用時(shí)機(jī)的選擇

是否考慮預(yù)防性應(yīng)用抗生素，至今尚有異議。一些報(bào)道認(rèn)為預(yù)防性用抗生素?zé)o臨床價(jià)值。一般認(rèn)為下列情況下應(yīng)考慮及早應(yīng)用抗生素：①膽源性胰腺炎伴有明顯的感染征象，如白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高、發(fā)熱，或明顯的膽系感染體征②急性胰腺炎R(shí)anson診斷指標(biāo)≥3項(xiàng)陽(yáng)性者③任何需要外科手術(shù)治療者④合并吸入性肺炎、尿路感染等中國(guó)急性胰腺炎診治指南(草案).胰腺病學(xué),2004,4(1):35-38.第二十九頁(yè)，共49頁(yè)?？股氐膽?yīng)用原則胰腺感染的致病菌主要為革蘭陰性菌和厭氧菌等腸道常駐菌抗菌譜為革蘭陰性菌和厭氧菌為主、脂溶性強(qiáng)、有效通過(guò)血胰屏障等三大原則推薦甲硝唑聯(lián)合喹諾酮類藥物為一線用藥，療效不佳時(shí)改用其他廣譜抗生素意大利最近的一次治療AP的多中心調(diào)查顯示,最常使用的預(yù)防胰腺壞死感染的抗生素是亞胺培南(43.1%).

第三十頁(yè)，共49頁(yè)。SAP抗生素的選用

過(guò)去的臨床實(shí)踐常根據(jù)一般經(jīng)驗(yàn)選用抗生素，而對(duì)抗生素是否透入胰腺組織而達(dá)到有效治療濃度則認(rèn)識(shí)不足。臨床實(shí)驗(yàn)觀察到，作為治療腹部感染首選藥物氨基糖甙類及青霉素、氨芐青霉素等均不能很有效進(jìn)入組織而達(dá)到抗菌效應(yīng)，胰腺組織濃度與血液濃度之比僅為0.10～0.15。第三十一頁(yè)，共49頁(yè)。SAP抗生素的選用抗菌藥物透入犬胰組織能力:

頭孢噻肟12%氧氟沙星19%丁胺卡那霉素20%氧哌嗪青霉素46%頭孢哌酮55%氨芐青霉素63%甲硝唑71%環(huán)丙沙星132%姚有貴等。中國(guó)普外基礎(chǔ)與臨床雜志,1999,6(2):76-78.第三十二頁(yè)，共49頁(yè)。SAP抗生素的選用影響抗菌藥物在胰液及胰組織濃度的因素可能是:(1)抗菌藥物的脂溶性及通過(guò)血胰屏障的能力;(2)胰腺壞死的嚴(yán)重程度;(3)抗菌藥物與血清蛋白的結(jié)合力;(4)抗菌藥物的pH值;(5)抗菌藥物的血藥峰濃度;(6)胰腺的分泌狀態(tài)。FoitzikT,etal.Gut,1997,40(4):526-530第三十三頁(yè)，共49頁(yè)。抗生素的選擇：殺菌譜廣，活性強(qiáng)：碳青霉烯類：亞胺培南、美羅培南喹諾酮類：莫西沙星（拜復(fù)樂(lè)）三代頭孢類:頭孢哌酮抗厭氧菌藥物甲硝唑、替硝唑抗生素的滲透性：胰腺組織有較高藥物濃度排除氨基糖苷類抗生素SAP抗生素的選用第三十四頁(yè)，共49頁(yè)。意向治療分析（114例患者）壞死性胰腺炎以增強(qiáng)CT掃描（76例患者）環(huán)丙沙星/甲硝唑（58例）

安慰劑（56例）

環(huán)丙沙星/甲硝唑（41例）

安慰劑（35例）死亡率5%7%7%11%手術(shù)治療17%11%24%19%胰腺壞死感染12%9%17%14%BergerHGetal:Pancreatology2005;5:10-19以環(huán)丙沙星聯(lián)合甲硝唑治療重癥急性胰腺炎的

雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果第三十五頁(yè)，共49頁(yè)?？股刂委煹寞煶棠壳按蠖鄶?shù)學(xué)者認(rèn)為抗生素應(yīng)用在2周內(nèi)是安全的,一旦超過(guò)2周則極可能出現(xiàn)菌群失調(diào)及真菌感染。而另有學(xué)者不同意用嚴(yán)格時(shí)限來(lái)決定停藥,認(rèn)為SAP常伴有持續(xù)胰源性腹腔感染和免疫力低下,需要較長(zhǎng)時(shí)間的抗菌藥物治療。尤其在胰腺壞死感染持續(xù)加重、分解代謝嚴(yán)重的狀況下,不應(yīng)貿(mào)然停用抗生素?？股厥褂脮r(shí)間延長(zhǎng)可能產(chǎn)生細(xì)菌耐藥現(xiàn)象和叢失調(diào)現(xiàn)象。有研究表明抗生素使用超過(guò)21天,對(duì)SAP患者病程后期敗血癥發(fā)生率及病死率沒(méi)有太大影響,反而可增加真菌感染率和患者病死率王化虹等..中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志,2005,21(2):151.SATOSHIG,etal.CritCareMed,1998,26:2010.第三十六頁(yè)，共49頁(yè)。降階梯治療

SAP最為適宜的抗菌藥物治療策略

初始治療---選用抗菌藥物要有足夠的抗菌覆蓋面,通常這種經(jīng)驗(yàn)性治療療程為1周目標(biāo)性治療---再根據(jù)對(duì)病原菌的敏感程度調(diào)整抗菌藥物的使用針對(duì)性治療---根據(jù)病菌培養(yǎng)結(jié)果,過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的廣譜抗菌會(huì)促使真菌感染停用抗菌藥物---部分學(xué)者他們認(rèn)為只要患者全身中毒癥狀減輕,體溫正常,如果進(jìn)入SAP后期,即胰腺囊腫和胰周囊腫及包裹性積液形成,在無(wú)繼發(fā)性感染跡象的前提下,即可停用抗菌藥物。HartwigW,etal.JHepatobiliaryPancreatSurg,2002,9(4):429-435.HartwigW,etal.JGastrointestSurg,2002,6(3):481-487.第三十七頁(yè)，共49頁(yè)?？股氐慕o藥方式區(qū)域性動(dòng)脈灌注(RAI)蛋白酶抑制劑及抗生素。提高胰腺局部的藥物濃度,比靜脈給藥高出數(shù)十倍,提高局部療效,減少藥物造成的全身副反應(yīng)。治療SAP的標(biāo)準(zhǔn)治療（日本）國(guó)內(nèi)臨床實(shí)踐上也證實(shí)了RAI治療的確可以達(dá)到治療SAP繼發(fā)感染的較好療效。但RAI在病程后期由于SAP并發(fā)胰周包裹性積液、膿腫或假性囊腫而幾乎無(wú)效。CT介導(dǎo)進(jìn)行穿刺術(shù)、注入抗生素治療抗生素腹腔灌洗術(shù)TakedaK,etal.

AmJSurg,1996,171(4):394-398.

成明富等，放射學(xué)實(shí)踐,2000,15(3):183.谷俊朝等中國(guó)危重病急救醫(yī)學(xué),2000,12(7):410.第三十八頁(yè)，共49頁(yè)。StefanH,etal.Annofsur,2006,243(2):154JeanLF,etal.Thelanc,2008,371(1):143無(wú)菌性壞死性胰腺炎無(wú)菌性胰腺壞死(FNAB陰性)患者應(yīng)非手術(shù)治療，僅在特定情況（持續(xù)性臟器功能并發(fā)癥，病情進(jìn)行性惡化等）才選擇手術(shù)治療。(B級(jí)）第三十九頁(yè)，共49頁(yè)。NordbackI,etal.JGastrointestSurg.2001;5:113StefanH,etal.Annofsurg,2006,243(2):154MierJ,etal.AmJSurg1997;173:71感染性壞死性胰腺炎壞死組織感染是手術(shù)的絕對(duì)指征急性胰腺炎不主張發(fā)病14天內(nèi)的早期手術(shù)治療，除非有特殊指征（等待胰腺和胰周壞死充分分界）

(B級(jí)）可疑或確定感染性壞死病例,如一般狀況合適，可以先調(diào)整抗生素治療（B級(jí)）第四十頁(yè)，共49頁(yè)。抗真菌感染在SAP中的應(yīng)用

臨床上無(wú)法用細(xì)菌感染來(lái)解釋發(fā)熱等表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)考慮到真菌感染的可能，同時(shí)進(jìn)行血液或體液真菌培養(yǎng)。

由于培養(yǎng)時(shí)間長(zhǎng)，在具體實(shí)踐中常采用經(jīng)驗(yàn)性治療，在大劑量抗生素應(yīng)用2-3周時(shí)，原已逐步恢復(fù)的患者出現(xiàn)高熱、精神淡漠等時(shí)，在排除了細(xì)菌感染和膿腫形成的基礎(chǔ)上可選用氟康唑等治療。第四十一頁(yè)，共49頁(yè)。SAP真菌感染率臨床研究年份SAP(n)真菌感染(n)感染率(%)陳爾真等20041284837.5侯曉華等2004461736.9賀軍等2009722433.3牛毅20091024039.2郭波等2010722636.1Isenmannetal2002922224.0Gotzingeretal20022503112.4第四十二頁(yè)，共49頁(yè)。SAP真菌感染率GroupCasesRateoffungalTimesoffungalinfectioninfectionafterSAP(d)Garlicin254(16%)39-57Fluconazole222(9%)35-62Control237(30%)24-183HeYM,etal.WorldJGastroenterol2003;9(11):2619-2621第四十三頁(yè)，共49頁(yè)。真菌感染高危因素APACHE積分、腸麻痹、靜脈營(yíng)養(yǎng)、抗生素等因素明顯相關(guān)。免疫功能低下長(zhǎng)時(shí)間腸外營(yíng)養(yǎng)引起營(yíng)養(yǎng)匱乏性腸黏膜萎縮,腸道屏障功能受損腸原性真菌發(fā)生移位長(zhǎng)時(shí)間使用廣譜抗生素導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)楊雪英等.現(xiàn)代醫(yī)院