第十七章神經(jīng)-肌肉接頭疾病DiseasesofNeuromuscularJunction本章重點(diǎn)1.重癥肌無(wú)力(MG)的概念、臨床表現(xiàn)及治療2.MG有哪些臨床診斷試驗(yàn)3.MG危象的概念、類型及臨床表現(xiàn)、鑒別診斷及搶救原那么4.MG與肌無(wú)力綜合征的鑒別第一節(jié)概述概念神經(jīng)-肌肉接頭

(neuromuscularjunction,NMJ)疾病是一組NMJ處傳遞功能障礙疾病電沖動(dòng)必須通過(guò)NMJ&突觸間化學(xué)傳遞中樞運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢支配骨骼肌運(yùn)動(dòng)NMJ傳遞是復(fù)雜的電化學(xué)過(guò)程突觸:突觸前膜:內(nèi)含神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿(ACh)囊泡ACh釋放至突觸間隙ACh與突觸后膜(肌膜)皺摺內(nèi)乙酰膽堿受體(acytylcholinereceptor,AChR)結(jié)合運(yùn)動(dòng)單位:運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元及支配的肌纖維概念神經(jīng)-肌肉接頭突觸結(jié)構(gòu)示意圖產(chǎn)生AChR自身抗體,使AChR受損或減少重癥肌無(wú)力肉毒桿菌中毒高鎂血癥抑制膽堿酯酶活力,導(dǎo)致ACh作用過(guò)度延長(zhǎng)ACh合成&釋放減少有機(jī)磷中毒Lambert-Eaton綜合征氨基甙類藥物阻礙鈣離子進(jìn)入神經(jīng)末梢美洲箭毒素與AChR結(jié)合,阻斷ACh與AChR結(jié)合肌無(wú)力本組疾病發(fā)病機(jī)制涉及不同的環(huán)節(jié)第二節(jié)重癥肌無(wú)力MyastheniaGravis神經(jīng)-肌肉接頭處(neuromuscularjunction)—定位發(fā)生傳遞障礙的(transmissiondysfunction)

獲得性(acquired)

自身免疫病(autoimmunedisease)—定性神經(jīng)肌肉接頭概念局部&全身骨骼肌易疲勞,呈波動(dòng)性肌無(wú)力特點(diǎn):活動(dòng)后加重,休息后減輕,晨輕暮重臨床特征概念人群發(fā)病率8~20/10萬(wàn)

患病率約50/10萬(wàn)

20~40歲常見(jiàn),<40歲女性患病率為男性2~3倍,

中年以上發(fā)病者以男性居多胸腺瘤:50~60歲MG患者多見(jiàn),<10歲僅10%

家族性病例少見(jiàn)

流行病學(xué)特點(diǎn)MG動(dòng)物模型自身免疫性重癥肌無(wú)力

(EAMG)的Lewis大鼠血清可測(cè)到AChR-Ab,

與突觸后膜結(jié)合AChR免疫熒光法檢測(cè)AChR數(shù)目顯著減少免疫學(xué)說(shuō)病因&發(fā)病機(jī)制

AChRAbAChAChR正常MG病因&發(fā)病機(jī)制

80%~90%的MG患者外周血可檢出AChR-Ab,

其他肌無(wú)力患者通常(－),對(duì)MG有診斷意義許多AChR-Ab(－)患者可檢出抗肌肉特異性受體酪氨酸激酶抗體(MuSK),也可能是免疫介導(dǎo)的

病因&發(fā)病機(jī)制

推測(cè)某些特定的遺傳素質(zhì)個(gè)體,病毒&其他非特異性因子感染胸腺,導(dǎo)致“肌樣細(xì)胞〞外表AChR構(gòu)型改變,刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生AChR-Ab

15%的MG患者合并胸腺瘤,約70%的MG患者胸腺肥大,淋巴濾泡增生胸腺可檢出AChR亞單位mRNA,正常&增生的胸腺可發(fā)現(xiàn)“肌樣細(xì)胞〞(myoidcell),具有橫紋并載有AChR病因&發(fā)病機(jī)制

MG患者常合并其他自身免疫性疾病MG患者HLA(B8,DR3,DQB1)基因型頻率較高,提示可能與遺傳因素有關(guān)2.遺傳學(xué)說(shuō)病因&發(fā)病機(jī)制

約70%的成人型MG患者胸腺不退化,腺體淋巴細(xì)胞增殖,重量較正常人重,

約15%的MG患者有淋巴上皮細(xì)胞型胸腺瘤,

淋巴細(xì)胞為T細(xì)胞

NMJ突觸后膜皺摺喪失或減少,突觸間隙加寬,

AChR密度減少病理

1.首發(fā)病癥眼外肌無(wú)力上瞼下垂(ptosis)斜視&復(fù)視(diplopia)眼球運(yùn)動(dòng)受限瞳孔括約肌不受累臨床表現(xiàn)

MG典型臨床特點(diǎn):肌無(wú)力呈斑片狀分布皺紋減少,表情困難,閉眼&示齒無(wú)力連續(xù)咀嚼困難,進(jìn)食經(jīng)常中斷頸肌受損時(shí)抬頭困難2.臨床特征>90%的病例眼外肌麻痹面肌受累咀嚼肌受累延髓肌受累頸肌受累飲水嗆,吞咽困難,聲音嘶啞&鼻音臨床表現(xiàn)

肢體無(wú)力,上肢重于下肢,近端重于遠(yuǎn)端呼吸肌、膈肌受累,出現(xiàn)咳嗽無(wú)力、呼吸困難偶心肌受累可突然死亡呼吸肌麻痹&繼發(fā)吸入性肺炎可導(dǎo)致死亡嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)平滑肌&膀胱括約肌一般不受累臨床表現(xiàn)

感染\妊娠\月經(jīng)前常,精神創(chuàng)傷,過(guò)度疲勞防止使用的藥物病情加重原因&誘因臨床表現(xiàn)

受累肌易疲勞:持續(xù)活動(dòng)導(dǎo)致暫時(shí)性肌無(wú)力加重,

短期休息后好轉(zhuǎn)是MG特征性表現(xiàn)3.臨床檢查疲勞試驗(yàn):持續(xù)向上凝視2min,上瞼下垂可加重,短暫休息后肌力改善受累肌無(wú)力不符合任一神經(jīng)\神經(jīng)根&中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變分布進(jìn)展性病例受累肌可輕度肌萎縮,感覺(jué)正常,通常無(wú)反射改變

臨床表現(xiàn)

患者急驟發(fā)生延髓肌&呼吸肌嚴(yán)重?zé)o力,

以致不能維持換氣功能,稱為危象.

是MG常見(jiàn)的致死原因4.危象(Crisis)臨床表現(xiàn)

1.Osserman分型被國(guó)內(nèi)外廣泛采用經(jīng)>2年從Ⅰ型開(kāi)展為Ⅱa\ⅡB型Ⅰ型:眼肌型ⅡA型:輕度全身型ⅡB型:中度全身型Ⅲ型:重癥急進(jìn)型Ⅳ型:遲發(fā)重癥型臨床分型

Ⅰ型:占15%~20%,僅眼肌受累ⅡA型:30%,進(jìn)展緩慢,無(wú)危象,可合并眼肌受累,對(duì)藥物敏感。ⅡB型:25%,骨骼肌&延髓肌嚴(yán)重受累,無(wú)危象,藥物敏感性欠佳Ⅳ型:約10%病癥同Ⅲ型Ⅲ型:15%,病癥危重,進(jìn)展迅速,數(shù)周至數(shù)月達(dá)高峰,胸腺瘤高發(fā),可發(fā)生危象,藥效差,常需氣管切開(kāi)&輔助呼吸,死亡率高臨床分型

①具有HLA-A1\A8\B8\B12&DW3抗原的MG

患者多為女性,20~30歲起病

AChR-Ab檢出率較低合并胸腺增生,早期胸腺摘除效果好2.根據(jù)發(fā)病年齡\性別\伴發(fā)胸腺瘤\AChR-Ab(+)\HLA相關(guān)性&治療反響等綜合評(píng)定MG分為兩個(gè)亞型:臨床分型

②具有HLA-A2\A3抗原的MG

多為男性,40~50歲發(fā)病

AChR-Ab檢出率較高,

多合并胸腺瘤皮質(zhì)類固醇療效好臨床分型

3.其他類型約12%MG母親的新生兒出現(xiàn)吸吮困難,哭聲微弱,肢體無(wú)力,呼吸功能不全病癥生后48h內(nèi)出現(xiàn)病癥,持續(xù)數(shù)日至數(shù)周,逐步改善,直至完全消失母親&患兒都能檢出AChR-Ab,新生兒病癥隨抗體滴度降低而消失嚴(yán)重呼吸功能不全患兒可血漿交換治療,呼吸機(jī)支持&營(yíng)養(yǎng)新生兒MG臨床分型

少見(jiàn),病癥重,家族史.新生兒期通常無(wú)病癥,嬰兒期表現(xiàn)眼肌麻痹&肢體無(wú)力(2)先天性MGAChR基因突變導(dǎo)致離子通道病,包括:慢通道綜合征:離子通道開(kāi)放期異常延長(zhǎng)對(duì)ACh反響增強(qiáng)奎尼丁有效快通道綜合征:對(duì)ACh反響減弱抗膽堿酯酶藥可能有效臨床分型

3.其他類型可發(fā)現(xiàn)胸腺瘤

>40歲以上患者常見(jiàn)輔助檢查

1.胸部X線&CT平掃約90%的全身型MG患者3Hz或5Hz重復(fù)電刺激出現(xiàn)衰減反響(神經(jīng)肌肉傳遞障礙)眼肌型陽(yáng)性率低,故正常不能排除診斷2.電生理檢查低頻波幅遞減(5HZ,右面神經(jīng))輔助檢查

3.AChR-Ab測(cè)定

85%~90%的全身型,50%~60%單純眼肌型

MG患者AChR-Ab滴度增高但抗體水平可與臨床狀況不平行輔助檢查

1.診斷

診斷&鑒別診斷

可疑病例可通過(guò)下述檢查確診重復(fù)活動(dòng)后受累肌肉肌無(wú)力明顯加重AChR-Ab滴度測(cè)定診斷&鑒別診斷

1.診斷

AChR-Ab增高敏感性88%

特異性99%

但正常不能排除診斷疲勞試驗(yàn)(Jolly試驗(yàn))疲勞試驗(yàn)(Jolly試驗(yàn))重復(fù)活動(dòng)后受累肌肉肌無(wú)力明顯加重1.診斷

診斷&鑒別診斷

新斯的明1~2mg肌注,20min

肌力改善,約持續(xù)2h為(+)①新斯的明(neostigmine)試驗(yàn)注射前注射后診斷&鑒別診斷

阿托品0.4mg肌注可拮抗流涎增多\腹瀉&惡心等毒蕈堿樣反響抗膽堿酯酶藥物試驗(yàn)1.診斷

騰喜龍10mg+注射用水稀釋至1ml,i.v注射

2mg,如可耐受30s內(nèi)i.v注射8mg30s內(nèi)肌力改善,持續(xù)約5min為(+)抗膽堿酯酶藥物試驗(yàn)診斷&鑒別診斷

②騰喜龍(tensilon)試驗(yàn)1.診斷

用低頻(≤5Hz)&高頻(10Hz以上)重復(fù)刺激尺神經(jīng)、腋神經(jīng)&面神經(jīng)如動(dòng)作電位波幅遞減10%以上為(+),MG(+)率約80%應(yīng)停用抗膽堿酯酶藥24h后檢查,否那么可假陰性神經(jīng)重復(fù)電刺激檢查診斷&鑒別診斷

1.診斷

2.鑒別診斷

(1)MG與Lambert-Eaton肌無(wú)力綜合征鑒別要點(diǎn)MGLambert-Eaton綜合征病變性質(zhì)及部位自身免疫病,突觸后膜AChR病變導(dǎo)致NMJ傳遞障礙自身免疫病,累及膽堿能突觸前膜電壓依賴性鈣通道患者性別女性居多男性居多伴發(fā)疾病其他自身免疫病癌癥,如肺癌臨床特點(diǎn)眼外肌、延髓肌受累,全身性骨骼肌波動(dòng)性肌無(wú)力,活動(dòng)后加重、休息后減輕,晨輕暮重四肢肌無(wú)力為主,下肢癥狀重,腦神經(jīng)支配肌不受累或輕疲勞試驗(yàn)(+)短暫用力后肌力增強(qiáng)、持續(xù)收縮后又呈病態(tài)疲勞是特征性表現(xiàn)Tensilon試驗(yàn)(+)可呈(+),但不明顯低頻\高頻重復(fù)電刺激波幅均降低,低頻更明顯低頻使波幅降低,高頻可使波幅增高血清AChR-Ab水平增高不增高診斷&鑒別診斷

明確的病史新斯的明&騰喜龍也可改善病癥(2)肉毒桿菌&有機(jī)磷中毒\蛇咬傷引起NMJ傳遞障礙診斷&鑒別診斷

2.鑒別診斷

肌萎縮側(cè)索硬化進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良伴延髓麻痹\甲亢&神經(jīng)癥等診斷&鑒別診斷

2.鑒別診斷

(3)其他肌無(wú)力1.抗膽堿酯酶藥溴吡斯的明(pyridostigminebromide)60mg,4次/d(根據(jù)病癥確定個(gè)體化劑量)吞咽困難可餐前30min服藥晨起無(wú)力可起床前服長(zhǎng)效溴吡斯的明180mg少數(shù)患者可用新斯的明1~2mg,肌肉注射

可改善病癥,不能影響病程治療

腹痛,腹瀉,惡心,嘔吐,流涎,支氣管分泌物增多,流淚,瞳孔縮小&出汗等毒蕈堿樣副作用預(yù)先用阿托品0.4mg可減輕腸管蠕動(dòng)過(guò)強(qiáng)&唾液過(guò)多1.抗膽堿酯酶藥治療

抗膽堿酯酶藥反響較差,已行胸腺切除患者適用用藥早期肌無(wú)力可能加劇,應(yīng)住院治療,劑量&

療程個(gè)體化Cushing綜合征,高血壓,糖尿病,胃潰瘍,白內(nèi)障,骨質(zhì)疏松,戒斷綜合征等副作用病因治療2.皮質(zhì)類固醇治療

①大劑量潑尼松(開(kāi)始60~80mg/d)p.o,病癥好轉(zhuǎn)逐漸減至維持量(隔日5~15mg/d)隔日用藥可減輕副作用,1個(gè)月病癥改善,數(shù)月療效達(dá)峰②甲基潑尼松龍沖擊療法:1g/d,連用3~5d,1~3個(gè)療程用于反復(fù)發(fā)生危象&大劑量潑尼松不緩解2.皮質(zhì)類固醇治療

①硫唑嘌呤(azathioprine)2~3mg/(kg.d),自1mg/(kg.d)開(kāi)始骨髓抑制,易感染應(yīng)定期檢查血象&肝、腎功能,白細(xì)胞<3

109/L停用3.免疫抑制劑病因治療治療

②驍悉(mycophenolatemofetil)1g,p.o,2次/d,通常遲至數(shù)月起效選擇性抑制T&B淋巴細(xì)胞增生3.免疫抑制劑副作用輕微(腹瀉\惡心\腹痛\發(fā)熱\白細(xì)胞減少&水腫等)治療

療效持續(xù)數(shù)日&數(shù)月,平安,費(fèi)用昂貴暫時(shí)改善病情急驟惡化&肌無(wú)力危象患者病癥4.血漿置換