西安楊森制藥有限公司翻譯北核協(xié)會審核藥審中心最終核準(zhǔn) 2 3 4 4 6 6 6 7 7 8 9 9 1指南中可以初步了解到何種非臨床和臨床病毒學(xué)研究數(shù)據(jù)對于抗病毒藥品的研究性新藥申請（IND）、NDA或生物制品許可證申請（BLA）的批準(zhǔn)是最重要的。本指南主要關(guān)注非臨床和臨床病毒學(xué)研究報告，同時針對收集和提交給美國聯(lián)邦食品藥品管理局（FDA）的耐藥性研究數(shù)據(jù)提出建議?；谠囼灁?shù)據(jù)撰寫的非臨床和臨床病毒學(xué)研究報告是FDA審評抗病毒藥物的研究性申請和上市申請的重要文件。本指南中討論的問題具該指南只是描述了目前FDA對某個議題的觀點(diǎn)，應(yīng)將本指南僅視為建議性文件，除非它引用了特定的法規(guī)或者法律要求。在FDA指南中使用的“應(yīng)該”一詞表明“建議”或者和學(xué)術(shù)界的經(jīng)驗。由于本指南只是從大量的HIV-1的研究中總結(jié)獲得了經(jīng)驗、經(jīng)歷和教訓(xùn)，因此本指南中通常以抗HIV-1產(chǎn)品的評價作為研究其他抗病毒藥物的范例。盡管不為了方便申請人向本機(jī)構(gòu)提交耐藥性研究數(shù)據(jù)，我們制定了標(biāo)準(zhǔn)格式的文件范例2/cder/regulatory/applications/default.htm處下載。為了方便審評和批準(zhǔn)，我們鼓勵申請人在進(jìn)行某一項研究性抗病毒藥物研發(fā)的早期即與本部門進(jìn)行聯(lián)系。為了向具有潛在可能性的申請人提供幫助，F(xiàn)DA同意接受簡略格式的IND（即pre-IND），并對其進(jìn)行審評和評價。如果申請人對于評價研究性藥物在人體的研究程序不熟悉，則Pre-IND就顯得特別有用。/cder/ode4/preind/getting.htm加快審評過程，F(xiàn)DA接受申請人提交的電子版的申報資料。關(guān)于提交電子申請的信息，3l測定所研究的藥物對具有相同目標(biāo)分子或復(fù)合物的其他已批準(zhǔn)的藥l測定已批準(zhǔn)的藥品對相同的目標(biāo)分子或復(fù)合物的研究藥物產(chǎn)生了耐建議申請人在啟動1期臨床研究前先進(jìn)行非臨床研究（如作用機(jī)制研究、體外抗病毒活性研究、細(xì)胞毒性和治療指數(shù)研究，以及血清蛋白結(jié)合率對抗病毒活性影響的研藥物與其他抗病毒藥品合用的療效的臨床試驗前完成研究藥物與其他已批準(zhǔn)的針對此還建議申請人在對感染某一種病毒的患者進(jìn)行臨床研究前先通過體外試驗篩選對研究），4酶，我們會建議申請人證明該產(chǎn)品對病毒聚合酶的抑制活性，同時與其對宿主的DNA聚合酶（如DNA聚合酶α、β及γ)的抑制活性進(jìn)行比較。詢關(guān)于研發(fā)治療病毒性疾病的免疫調(diào)節(jié)劑或針對其他非病毒性宿主靶點(diǎn)的藥物的具體試驗證明研究藥物和/或其代謝產(chǎn)物的特異性的、可定量的抗病毒活性。這些數(shù)據(jù)應(yīng)能清楚的證明在體內(nèi)研究中，在可接受的風(fēng)險-受益比的情況下達(dá)到的藥物濃度具有抗病類型和病毒分離株進(jìn)行的體外抗病毒活性和細(xì)胞毒性評價（見第III.C.部分，細(xì)胞毒代表臨床試驗中的病毒群。建議申請人開展的支持研究藥物研發(fā)的抗病毒活性研究包l使用與研究藥物具有相同的作用靶分子或復(fù)合物的耐藥變異株以及5物化學(xué)或亞細(xì)胞試驗中用IC50表示）。評價研究藥物的抗病毒活性和細(xì)胞毒性的方法包且研究藥物的作用部位被認(rèn)為位于細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度與生化研究中的結(jié)果相3LohmannV,FKorner,JHepatitisCVirusRNAsinaHep4BlightK,AKolykhalov,andCRice,2000,EfficientIniti6復(fù)制的系統(tǒng)目前正在研發(fā)階段，該系統(tǒng)可能具有評價抗病毒活性的用途5。目前研究中l(wèi)使用生物化學(xué)方法檢測HCVRNA聚合酶、HCV絲氨酸蛋白酶或報告血漿藥物濃度和細(xì)胞內(nèi)藥物濃度對于評價抗病毒治療的量效關(guān)系和發(fā)生耐藥性的毒活性）我們認(rèn)為IQ值是綜合一種藥物的體內(nèi)濃度和抗病毒活性的有用工具，也是描述藥物的暴露程度與病毒對藥物敏感性之間相互關(guān)系的一個指標(biāo)。如果一種藥物的IQ290:1972-1974.5WakitaT,TPietsschmann,TKa7-體外抗病毒活性）。此值標(biāo)志著研究藥物的中位細(xì)胞毒性濃度，通常用CC50或CCIC50來稱為治療指數(shù)或選擇性指數(shù)（即CC50/EC50）。理想的藥物應(yīng)具有最大的抗病毒活性，同定期和分裂期的各種類型的、相關(guān)的人細(xì)胞和組織細(xì)胞進(jìn)行CC50值的測定，確定藥物對不同細(xì)胞周期、不同細(xì)胞類型或不同組織的潛在毒性。申請人應(yīng)在啟動1期臨床研究前8本指南主要關(guān)注病毒基因組中的突變導(dǎo)致的病毒對特定的抗病毒藥物的表型敏感9l使用較高的病毒起始接種濃度，在固定的藥物濃度下繁殖數(shù)代，每l使用較低的病毒起始接種濃度，病毒傳代期間逐漸增加藥物濃度，胞，不同的檢測濃度均培養(yǎng)數(shù)份。含有耐藥性復(fù)制子的細(xì)胞將會形成集落，研基可以被準(zhǔn)確讀出。申請人還應(yīng)定義用于檢測少數(shù)病毒亞群的基因型檢測方法的靈敏突變技術(shù)或聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）技術(shù)擴(kuò)增病毒基因組的相應(yīng)部位，然后將這些突變導(dǎo)作用靶點(diǎn)的藥物屬于不同的類型（例如，核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs）和非核苷類對于某些病毒而言，病毒濃度的變化可以作為判定抗病毒藥物臨床療效的終點(diǎn)指l采集用于檢測病毒載量、基因型和表型以及其他的耐藥性分析的生建議申請人在藥物研發(fā)的早期階段制訂并提交進(jìn)行基因型和表型基礎(chǔ)試驗以及耐以前未接受過治療的患者為對象的研究中，應(yīng)收集并保存所有患者的基線時的生物樣將生物樣本發(fā)送給經(jīng)過CLIA（臨床實(shí)驗室改進(jìn)修正案）認(rèn)證的公司進(jìn)行檢測。實(shí)驗室樣品的處理應(yīng)按照適合的操作程序進(jìn)行。如果某項試驗未按照生產(chǎn)廠家的技術(shù)規(guī)范操本指南甄別了與治療病毒感染的抗病毒藥物的研發(fā)和申請審核相關(guān)的病毒學(xué)研究感染某種病毒的患者為研究對象的試驗前，應(yīng)詳細(xì)分析體外試驗中篩選到的耐藥病毒l所有分離病毒株的數(shù)據(jù)入列（標(biāo)有下文中推薦的l應(yīng)在相應(yīng)記錄中提供在所有患者中有藥物治療經(jīng)驗的每個患者的基線分離病毒株的基因型數(shù)據(jù)和所有研究中病毒學(xué)失敗和中止的終點(diǎn)分離病毒株的基因型數(shù)據(jù)2。在首次接受藥物治療患者的研究，應(yīng)采集并且儲存所有患者的基l應(yīng)在相應(yīng)記錄中提供每個患者分離株的基線分離株的表型資料和病毒學(xué)失敗和中止研究的終點(diǎn)分離株的表型數(shù)據(jù)2。在有藥物治療經(jīng)驗患者的研究中，推薦采l基線的人類免疫缺陷病毒核糖核酸（l預(yù)先設(shè)定時間點(diǎn)（例如，第24周和第48周）的HIVRNl除病毒學(xué)失敗之外的原因（例如：由于不良反應(yīng)/事件而中止治療），對數(shù)據(jù)適用個氨基酸占據(jù)一列并將其野生型（WT）氨基酸作為列標(biāo)題。指明相對于WT標(biāo)準(zhǔn)序列）；l列出關(guān)于患者分離病毒株（基線和終點(diǎn)分離病毒株）中蛋白酶抑制劑（PI）的突變l列出關(guān)于患者分離病毒株（基線和終點(diǎn)分離病毒株）中非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑示例（在表1中突出說明了應(yīng)如何顯示基因型信息，但其中沒有包括在上文中建議使用分離病毒株變S2VSM3VDM4TVM3TV2VM2），），l與參照病毒株相比較，每種已經(jīng)獲得批準(zhǔn)和其他研究性抗HIV4應(yīng)提供全部研究中所有接受過治療患者的基線分離株、病毒學(xué)失敗和中止研究的終點(diǎn)分離株的表型數(shù)l與參照病毒株相比較，每種已經(jīng)獲得批準(zhǔn)和其他研究性抗HIV藥物在終點(diǎn)評價時或）；l與基線相比較，每種已經(jīng)獲得批準(zhǔn)和其他研究性抗HIV藥物在終點(diǎn)評價時或者失敗l非同類的已經(jīng)獲得批準(zhǔn)和其他研究性藥物，其基線EC50值相對于參照菌株的倍數(shù)改l每種非同類的已經(jīng)獲得批準(zhǔn)和其他研究性藥物，在終點(diǎn)評價時或者失敗時EC50值相）；l每種非同類的已經(jīng)獲得批準(zhǔn)和其它研究性藥物，在終點(diǎn)評價時或者失敗時EC50值相l(xiāng)用藥方案中其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物在基線的EC50值相對于參照病毒株的倍數(shù)改變，l用藥方案中其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物在終點(diǎn)評價時或者失敗時EC50值相對于參照病毒l用藥方案中其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物在終點(diǎn)評價時或者失敗時EC50值相對于基線的倍示例（