射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭的治療進(jìn)展

張孝玲肖謙

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院老年病科，重慶400016)

【摘要】射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭異質(zhì)性強(qiáng)，存在功能和結(jié)構(gòu)損傷的多樣性，逐漸成為心力衰竭的主

要形式。由于缺乏充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，也缺乏統(tǒng)一的治療指南，因此，臨床醫(yī)生面臨著巨大的挑戰(zhàn)，是

心臟病學(xué)亟需解決的問題?，F(xiàn)將射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭的最新研究與潛在的治療靶點(diǎn)聯(lián)系起來，從血流

動(dòng)力學(xué)及分子細(xì)胞水平綜述該病的治療進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】心力衰竭；保留射血分?jǐn)?shù)；進(jìn)展；綜述

[D0I]10.16806/j..1004-3934.2020.11.000

TherapeuticOptionsforHeartFailurewithPreservedEjectionFraction

ZHANGXiaoling,XIAOQian

(DepartmentofGeriatrics,TheFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,

Chongqing400016,China)

[Abstract]Theheterogeneityofheartfailurewithpreservedejectionfraction(HFpEF)is

strong,andthereisdiversityoffunctionalandstructural,it'sbecomingthedominantform

ofheartseofthelackoftheevidenceofevidence-basedmedicineandaconsensus

recommendation,c1iniciansarefacingenormouschailenges,whichmakesitapressingissuein

CardiologytresearchonHFpEFhasbeenlinkedtopotentialtherapeutictargets,andadvances

inthetreatmentofHFpEFatthehemodynamicsandmolecularcellular1eve1sarereviewedinthis

article.

[Keywords]Heartfailure;Preservedejectionfraction;Progress;Clinicalreview

心力衰竭(心衰)是一組以呼吸困難、疲乏和液體潴留為主要表現(xiàn)的臨床綜合征⑴。臨床上根據(jù)左心

室.射血分?jǐn)?shù)的高低分為射血分?jǐn)?shù)降低性心衰(heartfailurewithreducedejectionfraction,IIFi'EF)、

中間范圍射血分?jǐn)?shù)心衰和射血分?jǐn)?shù)保留性心衰(heartfailurewithpreservedejection

fraction,HFpEF)(2\HFpEF臨床表型復(fù)雜，具有合并癥多、系統(tǒng)性炎癥和多臟器損傷的特點(diǎn)，能特異性地

改善HFpEF的臨床預(yù)后，但提高生存率的方法仍是空白。HFpEF的治療是慢性心衰管理的難題，給公共衛(wèi)

生帶來巨大的經(jīng)濟(jì)和健康負(fù)擔(dān)，提高其規(guī)范性治療的重要性不言而喻。

1流行病學(xué)及診斷

隨著人口老齡化加劇，HFpEF患病率呈逐年上升趨勢(shì)。歐洲心力衰竭委員會(huì)(HFA)指出，HFpEF在年

齡260歲的人群中患病率為4.9%,一項(xiàng)納入1103386例心衰患者的研究分析,HFpEF組患病率為56.5%,

ARIC研究表明HFpEF占心衰患病率的65%?77%⑸，是美國老年人心衰的主要類型。China-HF調(diào)查顯示，

心衰患者平均年齡66歲，HFpEF占住院心衰患者的比例為42%u\

不同權(quán)威機(jī)構(gòu)提出了不同的HFpEF標(biāo)準(zhǔn)，目前較為公認(rèn)的診斷依據(jù)有：(1)臨床有心衰癥狀和/或體

征；(2)心臟左心室射血分?jǐn)?shù)250船(3)實(shí)驗(yàn)室腦鈉肽升高[N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)>125ng/L

通信作者：肖謙,E-mail：

和/或腦鈉肽＞35ng/L],并符合左心室肥大、左心房擴(kuò)大或心臟舒張功能異?！敝渫ㄟ^常規(guī)查體、影像

學(xué)及實(shí)驗(yàn)室等檢查手段，易分辨住院心衰患者有無肺淤血或體循環(huán)淤血。對(duì)于門診就診的患者，在靜息狀

態(tài)下往往無相關(guān)癥狀，在心衰早期階段或利尿劑使用后也無相應(yīng)體征，因此根據(jù)左心室射血分?jǐn)?shù)對(duì)心衰患

者進(jìn)行分類及管理過于簡(jiǎn)單，存在明顯的局限性。2018年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)根據(jù)體重指數(shù)＞30kg/m?、

心房顫動(dòng)、年齡＞60歲、使用兩種及以上降壓藥物、多普勒超聲E/e'＞9以及肺動(dòng)脈壓＞35mmHg(1mm

Hg=0.1333kPa)這六項(xiàng)臨床和超聲指標(biāo)提出了新的診斷方法一一IbFpEF評(píng)分⑴，并根據(jù)評(píng)分高低來鑒別

HFpEF和非心源性呼吸困難患者，ESC/HFA則進(jìn)一步規(guī)范了HFpEF的分步診斷流程：初始評(píng)估、HFA-PEFF

評(píng)分、功能性測(cè)定及病因?qū)W診斷，進(jìn)一步提高了對(duì)HFpEF的識(shí)另IhFpEF評(píng)分系統(tǒng)以及HFA-PEFF評(píng)分以

基礎(chǔ)臨床特征和超聲心動(dòng)圖為研究變量，簡(jiǎn)單、無創(chuàng)，有助于預(yù)測(cè)不良后果，有一定的臨床推廣性。

2管理現(xiàn)狀

在流行病學(xué)和心室的形態(tài)學(xué)方面，HFpEF與HFrEF存在顯著差異，HFpEF并非是HFrEF連續(xù)的疾病譜，

HFpEF的疾病進(jìn)展與功能和結(jié)構(gòu)的動(dòng)態(tài)演變有關(guān)。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、B受體阻滯劑、依伐布雷定

和硝酸酯類等藥物己被證實(shí)對(duì)HFrEF有確切的臨床獲益，但未獲得改善HFpEF預(yù)后的滿意結(jié)果.應(yīng)用B受

體阻滯劑積極控制心室率可改善心衰癥狀⑻，對(duì)改善HFpEF合并心房顫動(dòng)患者的臨床預(yù)后可能有意義。

TOPCAT研究證實(shí)螺內(nèi)酯可降低HFpEF患者因心衰住院的風(fēng)險(xiǎn)，美國心臟協(xié)會(huì)推薦在難治性HFpEF中使用螺

內(nèi)酯⑼。SPRINT試驗(yàn)向中，雖強(qiáng)化降壓組心衰住院率比標(biāo)準(zhǔn)化降壓組低，提示強(qiáng)化降壓帶來的心血管獲益

更用顯，但改善已患有HFpEF患者的生存獲益的數(shù)據(jù)尚不明確。臨床研究已證實(shí)血管緊張素受體-腦啡肽

能抑制劑沙庫巴曲繳沙坦鈉片能改善左心房功能、NYHA心功能分級(jí)及心衰癥狀，在此研究基礎(chǔ)上，前瞻性

臨末試驗(yàn)PARAG0N-HF研究u納入4800例HFpEF患者，以心血管事件和死亡率為主要終點(diǎn)，進(jìn)一步探索

沙庫巴曲繳沙坦鈉片是否能降低HFpEF患者的發(fā)病率和病死率。由于缺乏遠(yuǎn)期預(yù)后數(shù)據(jù)的支持，目前HFpEF

的治療方案多以專家共識(shí)的方式提出，如何將HFpEF患者藥物治療方案?jìng)€(gè)性化與最優(yōu)化，逐漸成為近年來

心衰領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

3HFpEF的治療靶點(diǎn)

3.1舒張功能障礙

左心室舒張功能障礙是發(fā)生HFpEF的危險(xiǎn)因素，與HFpEk'的臨床表現(xiàn)、運(yùn)動(dòng)能力和預(yù)后有關(guān)，然而與

HFpEF并非同義詞。左心室舒張功能障礙后左心房高壓，進(jìn)而導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)時(shí)肺循環(huán)淤血，在HFp卯的病理生

理學(xué)及血流動(dòng)力學(xué)中起關(guān)鍵作用,

采取機(jī)械途徑來降低HFpEF患者的左心房壓力是潛在的治療靶點(diǎn)。REDUCELAP-HF研究〔⑵隨訪64例

HFpEF患者,發(fā)現(xiàn)植入導(dǎo)管心內(nèi)分流裝置(interatrialshuntdevice,IASD)6個(gè)月后,6分鐘步行試驗(yàn)

距離及運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間均有增加。LAP-HFI試驗(yàn)皿入組94例HFpEF患者，經(jīng)IASD治療1個(gè)月后減輕了左心

房的負(fù)荷及降低了運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下的肺毛細(xì)血管楔壓。CHAMPION試臉發(fā)現(xiàn)在植入CardioMEMS心衰傳感器6個(gè)

月后，心衰住院率降低46斬驗(yàn)證了使用植入CardioMEMS心衰傳感器可降低心衰再住院率的猜想，但有待

講一步研究來評(píng)估該裝售的有效性和安全性刈。植入LASD是通過降低運(yùn)動(dòng)過程中左心房壓力來講行治療，

目前初步證實(shí)研究所預(yù)期的治療作用，因此具有一定的可操作性，是管理HFpEF患者的一種新策略。植入

IASD和CardioMEMS心衰傳感器均屬侵入性裝置，考慮納入樣本量小，需大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的數(shù)據(jù)來證實(shí)。

3.2肺動(dòng)脈高壓

左心室充盈壓升高導(dǎo)致肺靜脈淤血和繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓。肺動(dòng)脈高壓是評(píng)估肺靜脈充血的嚴(yán)重程度和

慢性程度的標(biāo)志，與臨床癥狀和預(yù)后相關(guān)。HFpEF患者出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓提示結(jié)局不良，包括死亡率和心衰

再住院率增加。

迄今尚無有效的治療方法能針對(duì)性地治療肺動(dòng)脈高壓。來自歐洲治療肺動(dòng)脈高壓前瞻性注冊(cè)中心研究

?⑸發(fā)現(xiàn)，在NYHA心功能分級(jí)、6分鐘步行試驗(yàn)距離和NT-proB\P方面，接受為期3個(gè)月和12個(gè)月的磷酸

二酯酣V型抑制劑西地那非治療后，混合性肺動(dòng)脈高壓合并HFpEF患者癥狀有所改善，但目前西地那非用

于HFpEF患者研究的結(jié)果存在相互矛盾，尚無統(tǒng)一定論，因此部分專家未在相關(guān)指南中推薦HFpEF患者使

用西地那非，但磷酸二酯酶V型抑制劑治療HFpEF逐漸成為研究熱門。

3.3容量負(fù)荷過載

容量負(fù)荷過載可導(dǎo)致心臟負(fù)荷異常，進(jìn)而心功能進(jìn)行性惡化。在CHAMPION試驗(yàn)岬味定義書安門中，心衰

住院率的降低與利尿劑的使用增加有關(guān)，其中絕大多數(shù)(73.5%)藥物涉及伴利尿劑或噬嗪類利尿劑，應(yīng)

用利尿劑減輕血容量過載是治療HFpEF的潛在治療靶點(diǎn)，但目前支持使用伴利尿劑或噬嗪類利尿劑治療

HFpEF的隨機(jī)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)有限，故仍以經(jīng)驗(yàn)性對(duì)癥治療為主。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑是作為降

糖藥物開發(fā)的，但在心血管獲益方面正成為研究熱點(diǎn)之一。倍受關(guān)注的魯格列凈已被證明有減少2型糖尿

病患者心外膜脂肪量和減輕全身性微血管炎癥的作用。恩格列汗治療心衰獲得FDA的快速通道資格。正在

開展依帕列凈的隨機(jī)、雙盲和安慰劑平行對(duì)照臨床HI期試驗(yàn)，以期進(jìn)一步探索其治療HFpEF的安全性和有

效性。

3.4全身性微血管炎癥

肥胖、胰島素抵抗、高血壓和衰老等共存疾病使全身呈慢性低度炎癥反應(yīng)狀態(tài)，HFpEF患者免疫-炎

癥被激活后釋放炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈微血管內(nèi)皮細(xì)胞功能大全，在心肌細(xì)胞肌聯(lián)蛋白低磷酸化的基礎(chǔ)

上進(jìn)?步加重心臟的促炎和促纖維化。HFpEF患者不僅可表現(xiàn)為心肌炎癥，在肺、骨骼肌和腎臟也有炎癥

介質(zhì)的參與，導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓、運(yùn)動(dòng)不耐受和腎功能損害.

D-HART2試驗(yàn),發(fā)現(xiàn)，28例C反應(yīng)蛋白＞2mg/L的HFpEF患者，在接受白介素-1受體拮抗劑阿那白

滯素治療12周后，C反應(yīng)蛋白和NT-proBNP水平降低，但未能改善HFpEF患者運(yùn)動(dòng)峰值耗氧量和生活質(zhì)量。

CANTOS試驗(yàn)中觀察到采用人源性單克隆抗體卡納基努單抗隨訪中位數(shù)3.7年后，卡納基努單抗可呈劑量依

賴性減少心衰住院或心衰死亡SOCRATES-PRESERVED研究〔⑻顯示，477例HFpEF患者予以可溶性鳥甘酸

環(huán)化酹刺激劑維利西呱治療12底后，未能改善NT-proBNP的主要終點(diǎn)和左心房的容積，但隨機(jī)分配到維

利西呱高劑量組(10mg)的患者在美國堪薩斯城心肌病患者生活質(zhì)量量表評(píng)分、NYHA心功能分級(jí)以及循

環(huán)充血的體征和癥狀方面得到明顯改善。觀察性研究發(fā)現(xiàn)二甲雙臟可預(yù)防微血管紊亂，改善心室重塑，降

低心衰風(fēng)險(xiǎn)，但缺乏隨機(jī)臨床試驗(yàn)證實(shí)其帶來的臨床獲益”,⑼。全身性微血管炎癥是發(fā)生HFpEF的主流假

設(shè)，雖未得到循證醫(yī)學(xué)的充分證明，但已逐漸受到關(guān)注，因此有待進(jìn)一步研究來探索全身性微血管炎癥在

HFpEF中的潛在作用。

3.5心臟代謝功能異常

心衰的特征在于心肌能量受損。研究表明老年性HFpEF患者其骨骼肌線粒體含量、抗氧化應(yīng)激能力和

線粒體融合/分裂都出現(xiàn)了異常，且與運(yùn)動(dòng)的耐受性有關(guān)，心臟代謝功能異常導(dǎo)致的不良心肌重構(gòu)可能是

HFpEF患者病情進(jìn)展的驅(qū)動(dòng)因素。

局部腺昔A1受體激動(dòng)劑卡帕諾生可改善心肌能量代謝和調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)。曲美他嗪有保護(hù)HFrEF患者心

肌細(xì)胞能量代謝的作用，但缺乏成美他嗪對(duì)HFpEF患者亞群的研究。心磷脂過氧化物酶抑制劑Elamiprelide

(MTP131)與心磷脂結(jié)合，在氧化應(yīng)激條件下提高線粒體呼吸效率，使細(xì)胞和器宜的線粒體功能得以恢復(fù)

正?；?。雙盲MTP131n期臨床研究納入46例HFDEF患者，以評(píng)估其臨床的有效性。肉堿棕相?；D(zhuǎn)移酶

-1抑制劑依托莫司對(duì)心衰患者左心室射血分?jǐn)?shù)和心排血量均有改善，但因部分患者轉(zhuǎn)氨陋水平過高，限制

了依托莫司的使用。另一種肉堿檜相酰基轉(zhuǎn)移酶T抑制劑哌克普林能提高HFrEF和HFpEF患者的運(yùn)動(dòng)耐量

及鍛煉能力⑶】，但需更大的樣本量來證實(shí)哌克昔林對(duì)HFpEF治療的臨床獲益。

3.6細(xì)胞內(nèi)/外結(jié)構(gòu)異常

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-B)調(diào)控細(xì)胞的纖維化。HFpEF患者的心肌細(xì)胞本身僵硬度有增加，心臟間質(zhì)

纖維化以及心肌細(xì)胞本身的改變，導(dǎo)致心室充盈時(shí)壓力增加，患者發(fā)生HFpEF的危險(xiǎn)性增加。毗非尼酮能

抑制TGF-B誘導(dǎo)的纖維化，正處于治療肺纖維化的臨床開發(fā)階段，可能有助于心肌纖維化的治療。動(dòng)物

實(shí)驗(yàn)中已被證明可減輕大鼠心臟卻腎臟纖維化，正在進(jìn)行的PIROUETTE試驗(yàn)旨在進(jìn)一步探索吐非尼酮在心

衰患者和HFpEF患者中的有效性卻安全性。有研究表明在試驗(yàn)小鼠中增加半乳糖凝集素-3的水平能有效減

輕正器纖維化⑵L因此在心肌纖維化中半乳糖凝集素-3可能會(huì)起到重要作用。

4挑戰(zhàn)與展望

HFpEF是一種復(fù)雜的臨床綜合征，可改善其臨床預(yù)后的治療方案尚無定論。血流動(dòng)力學(xué)方面，針對(duì)舒

張功能障礙、肺動(dòng)脈高壓和容量負(fù)荷過載，可嘗試性地應(yīng)用侵入性1ASD和CardioMEMS、磷酸二酯酶V型

抑制劑、利尿劑、血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑和鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑來治療；分子細(xì)胞

水平上，全身性微血管炎癥、心臟代謝功能異常和細(xì)胞內(nèi)/外結(jié)構(gòu)變化表明目前對(duì)該病的認(rèn)識(shí)出現(xiàn)了重大

進(jìn)展，抗炎癥藥物、心磷脂過氧化物酶抑制劑和抗纖維化等藥物可能成為新的治療靶點(diǎn)，但仍需后續(xù)研究

以及大規(guī)模和多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來明確相關(guān)新型藥物或介入方法的有效性及安全性。在期待前瞻性臨

床研究結(jié)果的同時(shí)，目前大部分指南與專家共識(shí)均推薦采取綜合性治療手段，著重共病管理，因此臨床管

理的重點(diǎn)應(yīng)是有效治療循環(huán)充血，糾正經(jīng)常存在且顯著影響臨床病程的誘因和共存疾病，枳極消除誘發(fā)因

素并同步治療并發(fā)癥，早期識(shí)別危險(xiǎn)因素，探索個(gè)性化的循證心衰管理方案。

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