系統(tǒng)性血管炎腎臟損害

孫小鵡第一頁，共六十五頁。前言系統(tǒng)性血管炎是指原發(fā)于血管壁的免疫性炎癥和纖維素樣壞死并導致組織損傷和器官功能障礙的一類系統(tǒng)性疾病。以血管壁炎癥和壞死為基本特征。系統(tǒng)性血管炎可累及任何器官的所有類型血管。腎臟血流非常豐富，是多種類型血管炎損害的主要器官。第二頁，共六十五頁。分類

隨受累血管的類型、大小、部位、病理等特點不同，可產(chǎn)生相應(yīng)的組織器官供血不足的各種臨床表現(xiàn)。1994年美國Chapelhill會議分為大血管炎、中血管炎、小血管炎。第三頁，共六十五頁。分類第四頁，共六十五頁。分類—大血管炎大動脈炎僅累及腎動脈主干及主要分支，造成腎動脈狹窄和腎血管性高血壓。很少發(fā)生腎功能不全。如巨細胞（顳）動脈炎，高安?。o脈癥）。第五頁，共六十五頁。分類—大血管炎血管炎類型年齡性別

主要臨床特征

（歲）（男:女）

高安病15-251:9四肢的間歇性運動障礙，短脈，鎖骨下動

脈,主動脈雜音巨細胞動脈炎60-751:3

頭痛，咀嚼肌和舌肌間歇性運動障礙，肩胛骨和骨盆帶僵硬，復視第六頁，共六十五頁。分類—中血管炎中血管炎主要累及腎葉間動脈，弓性形動脈及腎動脈的主要分支。引起腎臟局部缺血，無腎小球病變。（結(jié)節(jié)性多動脈炎，川畸?。┑谄唔摚擦屙?。血管炎的類型年齡性別主要臨床特征

（歲）（男:女）多動脈炎40-602:1體重下降，網(wǎng)狀青斑，多發(fā)/單發(fā)神經(jīng)炎，高

血壓。

分類—中血管炎第八頁，共六十五頁。韋格納肉芽腫:可累及呼吸道，為壞死性血管炎，受累血管為小血管和中等血管（如毛細血管、小靜脈、微小動脈、小動脈）。

年齡（歲）性別(男:女)主要臨床特征

30-501:1竇道炎,口腔潰瘍,中耳炎,咯血,腎臟病變

分類—小血管炎第九頁，共六十五頁。過敏性肉芽腫性血管炎:富含嗜酸性粒細胞的肉芽腫性血管炎，常伴哮喘和嗜酸性粒細胞升高。

年齡（歲）性別(男:女)主要臨床特征

40-602:1哮喘，過敏史，多發(fā)/單

發(fā)性神經(jīng)炎，肺部浸潤，嗜酸性粒細胞增多

分類—小血管炎第十頁，共六十五頁。顯微鏡下型多血管炎：壞死性血管炎，很少有免疫沉積，侵犯小血管(如毛細血管、小靜脈或微小動脈)。主要表現(xiàn)為多發(fā)/單發(fā)性神經(jīng)炎，竇道炎，咯血，紫癜，腎臟病變。分類—小血管炎第十一頁，共六十五頁。

小血管炎累及腎臟特點是指累及毛細血管，靜脈和細動脈的血管炎。通常導致腎實質(zhì)彌漫性損害。臨床表現(xiàn)為急進性腎炎。腎病理活檢為寡免疫性節(jié)段壞死性腎小球腎炎伴新月體形成。患者血液中普遍存在抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）。又稱為ANCA相關(guān)性血管炎。第十二頁，共六十五頁。病情重，進展快。易導致死亡或進展到終末期腎功能衰竭。需積極免疫抑制治療。主要包括微型多血管炎，Wegener肉芽腫，變應(yīng)性肉芽腫性血管炎。

小血管炎累及腎臟特點第十三頁，共六十五頁?？怪行粤＜毎麧{抗體ANCA是針對中性粒細胞及單核細胞胞質(zhì)成分的一種自身抗體。1982年在壞死性腎小球腎炎中首次發(fā)現(xiàn)。1985年首次證明韋格納肉芽腫與ANCA相關(guān)。胞質(zhì)型（C-ANCA）針對的靶抗原為蛋白酶3（PR3），曾作為診斷韋格納肉芽腫的血清學標記物。第十四頁，共六十五頁?？怪行粤＜毎麧{抗體

1989年，發(fā)現(xiàn)了核周型ANCA（P-ANCA），ANCA的其它靶抗原如髓過氧化物酶（MPO），細菌滲透/增強蛋白（BPI）等相繼被發(fā)現(xiàn)。第十五頁，共六十五頁。ANCA相關(guān)性血管炎2000年，Watts等學者基于韋格納肉芽腫、微型多血管炎、變應(yīng)性肉芽腫性血管炎，血清ANCA陽性率高，免疫抑制劑治療有效，故將上述三種小血管炎統(tǒng)稱為“ANCA相關(guān)性血管炎”。第十六頁，共六十五頁。原發(fā)性小血管炎原發(fā)性小血管炎主要指韋格納肉芽腫、微型多血管炎、變應(yīng)性肉芽腫性血管炎及局限于腎臟的血管炎（微型多血管炎局限于腎臟的一種形式）。主要特征是急進性腎炎、肺出血、皮疹和呼吸道損害等多器官受累。腎臟病理以腎小球毛細血管襻節(jié)段壞死伴新月體形成，不伴或僅有少量免疫球蛋白和補體沉積為特征，也稱為寡免疫性小血管炎。絕大多數(shù)患者血清ANCA陽性。第十七頁，共六十五頁。原發(fā)性小血管炎—病因和發(fā)病機制第十八頁，共六十五頁。ANCA在血管炎中致病證據(jù)ANCA水平與血管炎的活動性相關(guān)。C-ANCA持續(xù)陽性的韋格納肉芽腫易復發(fā)。變應(yīng)性肉芽腫性血管炎ANCA陽性者易發(fā)生全身性血管炎和累及腎臟，有腎損害者陽性率高。血漿置換清除血清ANCA，可迅速緩解肺出血，改善腎功能。第十九頁，共六十五頁。

發(fā)病機理

抗原暴露或產(chǎn)生增加，刺激機體而產(chǎn)生ANCA，進一步激活體液和細胞炎性介質(zhì)導致血管炎。病理上血管壁有細胞浸潤和壞死，纖維素樣物沉積，血管內(nèi)皮水腫、增殖，出血，終于使血管管腔狹窄，閉塞引起組織缺血、壞死。第二十頁，共六十五頁。ANCA損傷血管的機制第二十一頁，共六十五頁。

間接免疫熒光法(IIF)

初篩方法，應(yīng)用酒精固定的正常人中性粒細胞產(chǎn)生的熒光形態(tài)進行結(jié)果判定。采用酒精固定的正常人中性粒細胞涂片作為抗原，加入患者血清,羊抗人IgG、IgM熒光標記抗體.中性粒細胞胞漿出現(xiàn)特異熒光者為C-ANCA，細胞核周圍出現(xiàn)特異熒光者為P-ANCA.不典型ANCA(X-ANCA)第二十二頁，共六十五頁。

間接免疫熒光法(IIF)

第二十三頁，共六十五頁。

抗原特異性實驗

酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA)采用純化的PR3或MP0包被固相反應(yīng)板，分別檢測抗PR3抗體和MPO抗體。ANCA陽性患者80%以上以PR3和MP0為主要的靶抗原，這些患者中同時也會合并其他抗原。但還有百分之十幾的患者靶抗原不明確。第二十四頁，共六十五頁。cANCA靶抗原蛋白酶3(PR-3），對呼吸道有親和性，造成上下呼吸道壞死，肉芽腫形成。主要見于韋格納肉芽腫，特別是腎和肺受累的患者?；顒悠陉栃月士蛇_100％，非活動期60％。cANCA陽性也可見于少數(shù)顯微鏡下多動脈炎Churg-Strauss綜合征、結(jié)節(jié)性多動脈炎、少數(shù)巨細胞動脈炎、過敏性紫癜、白細胞破碎性皮膚性血管炎和白塞病。第二十五頁，共六十五頁。

P-ANCA

pANCA不如cANCA具有診斷特異性。靶抗原主要為髓過氧化物酶（MPO）?？稍斐赡I小球和肺胞基底膜壞死，陽性率20％～30％。pANCA陽性主要見于特發(fā)性壞死性新月體性腎小球腎炎（NCGN）,MPA。相對而言，p-ANCA患者的血管炎病變程度重，常有多系統(tǒng)損害。第二十六頁，共六十五頁。（xANCA）非典型ANCA（xANCA）：代表了pANCA和cANCA的混合物。陽性見于潰瘍性結(jié)腸炎、自身免疫性肝炎和慢性炎癥疾病。第二十七頁，共六十五頁。ANCA在風濕病患者中，ANCA不僅存在于SLE中，類風濕性關(guān)節(jié)炎及皮肌炎患者的血清也可出現(xiàn)ANCA陽性。在腎臟疾病中，ANCA陽性率為72．85%，其分布較廣泛，多見于新月體腎小球腎炎、紫癜性腎炎、IgA腎病和局灶節(jié)段性腎小球硬化，但也可見于微小病變性腎病、急性間質(zhì)腎炎、腎小球終末期病變等疾病中。因此，不能以ANCA陽性而確診為局限于腎臟MPA或壞死性腎小球腎炎，腎組織學檢查仍不可缺少。第二十八頁，共六十五頁。腎臟病理病理特征壞死性腎小球腎炎伴新月體形成.大部分患者新月體比例＞50%免疫熒光無或僅有很少量免疫復合物沉積，又稱為寡免疫性壞死性新月體腎炎.第二十九頁，共六十五頁。

光鏡腎小球局灶節(jié)段腎小球襻壞死伴新月體形成.90%以上患者有新月體形成.是新月體腎炎最常見的病因之一.

第三十頁，共六十五頁。第三十一頁，共六十五頁。第三十二頁，共六十五頁。第三十三頁，共六十五頁。第三十四頁，共六十五頁。第三十五頁，共六十五頁。光鏡(小管間質(zhì))第三十六頁，共六十五頁。光鏡(小管間質(zhì))第三十七頁，共六十五頁。光鏡(小管間質(zhì))第三十八頁，共六十五頁。

血管受累血管以腎小葉間動脈和入球小動脈較為常見.典型表現(xiàn)為動脈壁纖維素樣壞死.第三十九頁，共六十五頁。

光鏡(血管)

國內(nèi)研究認為ANCA相關(guān)性血管炎中13-20%伴間質(zhì)壞死性血管病變.第四十頁，共六十五頁。

免疫寡免疫性(無或少有免疫球蛋白及補體沉積)免疫球蛋白強度越弱，與ANCA相關(guān)性越密切.未硬化區(qū)可有少量非特異IgM和C3沉積。而免疫復合物血管炎如IgA為主（紫癜腎類風關(guān))IgG(l狼瘡腎冷球蛋白血癥）第四十一頁，共六十五頁。

電鏡基底膜及包囊壁斷裂少見免疫復合物沉積第四十二頁，共六十五頁。我國流行病學50-70歲。微型多血管炎比例顯著高于Wegener肉芽腫。MPO-ANCA陽性率顯著高于PR3-ANCA即使Wegener肉芽腫。也以MPO-ANCA為主。第四十三頁，共六十五頁。

臨床表現(xiàn)ANCA相關(guān)性血管炎常累及全身多個器官，尤其是引起腎臟、肺和上呼吸道、皮膚關(guān)節(jié)等相應(yīng)的臨床癥狀。不同類型血管炎可有共同的臨床表現(xiàn)，成為臨床判斷血管炎的重要線索。但又有各自的臨床特征，后者是鑒別血管炎類型的重要依據(jù)。第四十四頁，共六十五頁。

腎臟損害

80%-90%Wegener肉芽腫和微型多血管炎累及腎臟。Churg-Strauss綜合征腎臟受累率占30%-45%。約1/3以腎損害為首發(fā)癥狀，少量部分患者可僅有腎臟損害，表現(xiàn)為寡免疫性壞死性腎炎或新月體腎炎，而無其他系統(tǒng)血管炎的表現(xiàn)，認為是局限于腎臟的微型多血管炎。

第四十五頁，共六十五頁。腎臟損害大量血尿伴蛋白尿及進行性腎功能減退

嚴重腎功能衰竭需腎臟替代治療者多伴少尿。血尿是血管炎腎損害最突出的表現(xiàn)之一，約1/3有肉眼血尿，且多呈持續(xù)性肉眼血尿。無肉眼血尿者尿沉渣鏡檢均有大量血尿，相差顯微鏡檢查尿RBC形態(tài)可為均一型。

第四十六頁，共六十五頁。腎臟損害蛋白尿常為少至中等量，腎病綜合征蛋白尿僅占7%-20%。腎小球有少量免疫復合物沉積者，尿蛋白較無免疫復合物沉積者多。

第四十七頁，共六十五頁。腎臟損害半數(shù)患者有高血壓。90%以上患者確診時已存在嚴重腎功能不全，其中半數(shù)以上需腎臟替代治療。腎臟腫大或大小正常。極少部分確診時已進入終末期腎功能衰竭，雙腎萎縮，多見于MPO-ANCA相關(guān)性血管炎。

第四十八頁，共六十五頁。腎臟損害PR3-ANCA相關(guān)血管炎患者腎功能惡化常更加迅速。MPO-ANCA相關(guān)血管炎患者腎小球硬化、間質(zhì)纖維化程度重于PR3-ANCA相關(guān)血管炎，更多表現(xiàn)為慢性腎損害，導致遠期腎存活率降低。第四十九頁，共六十五頁。

ANCA陰性小血管炎

少部分寡免疫性小血管炎血清ANCA陰性發(fā)病年齡輕，腎損害程度較ANCA陽性者輕，肺出血、眼及消化道受累率也顯著低于ANCA陽性血管炎。ANCA于血管炎活動性損害直接相關(guān)。第五十頁，共六十五頁。腎外表現(xiàn)

全身性癥狀

皮膚損害皮疹，紫癜最常見。肌肉和關(guān)節(jié)：關(guān)節(jié)痛和肌痛肺部損害：肺是小血管炎最常累及的器官之一。第五十一頁，共六十五頁。肺部表現(xiàn)

15%-45%以肺損害起病，病程中大部分患者存在肺損害。可表現(xiàn)為咳嗽、痰中帶血，伴胸痛。嚴重病例發(fā)生彌漫性肺泡出血，表現(xiàn)為大咯血、呼吸困難，嚴重貧血伴低氧血癥。主要見于微型多血管炎，是臨床肺出血-腎炎綜合征最常的病因。肺部損害病理改變可為毛細血管炎伴肺出血、肺小血管炎、肺間質(zhì)纖維化或肉芽腫。第五十二頁，共六十五頁。上呼吸道絕大多數(shù)Wegener肉芽腫和Chrug-Strauss綜合征累及上呼吸道。可表現(xiàn)為膿血涕，鞍狀鼻畸形，化膿性鼻竇炎，聽力障礙，氣管狹窄等。第五十三頁，共六十五頁。第五十四頁，共六十五頁。腎外表現(xiàn)

眼部癥狀神經(jīng)系統(tǒng)

胃腸道均可累及，發(fā)生率30%-46%，臨床表現(xiàn)為腹瀉、腹痛或胃腸道出血。心臟損害：Churg-Strauss綜合征心臟受累率可高達42%，以心律失常和心功能不全最為常見。第五十五頁，共六十五頁。

實驗室檢查血管炎活動期:血白細胞總數(shù)和中性粒細胞數(shù)量增加、正細胞正色素性、貧血血小板減少。Chrug-Strauss綜合征患者外周血嗜酸細胞分類和計數(shù)顯著增多。血沉增快和CRP水平增高。血尿素氮和SCr通常升高，與腎臟損害程度相關(guān)，少部分患者SCr可正常。第五十六頁，共六十五頁。免疫血清ANCA抗內(nèi)皮細胞抗體其他GBM抗體、抗磷脂抗體等。若ANCA和抗GBM抗體雙陽性患者病情往往較重。血清補體水平正?；蛏摺Ｈ绻嬖诿黠@低補體血癥，應(yīng)考慮系統(tǒng)性紅斑狼瘡、冷球蛋白血癥和感染。第五十七頁，共六十五頁。