高催乳素血癥診療規(guī)范

高催乳素（PRL）血癥是指血清PRL水平異常升高（25ug/L）,是臨床最

常見(jiàn)的生殖內(nèi)分泌疾病，占不孕婦女的15%?20%,常導(dǎo)致無(wú)排卵、閉經(jīng)、不

孕、溢乳和性腺功能減退。

一、催乳素的化學(xué)結(jié)構(gòu)

PRL為單鏈多肽，由198個(gè)氨基酸組成，分子量為22OOODao由腺垂體后

側(cè)翼的泌乳細(xì)胞分泌。PRL與生長(zhǎng)激素（GH）同源（均屬生長(zhǎng)泌乳素族），結(jié)

構(gòu)類似，都有泌乳作用，但在人類，只有PRL與泌乳有特異的關(guān)系。在妊娠和

產(chǎn)褥期也只有泌乳細(xì)胞的數(shù)量明顯增加。垂體分泌PRL的泌乳細(xì)胞與分泌生長(zhǎng)

激素的細(xì)胞可通過(guò)染色明顯分開(kāi).雖然泌乳細(xì)胞占垂體細(xì)胞的40%?50%,但

PRL的含量卻僅為GH的1%,因此，人類PRL的提純相當(dāng)困難。

PRL的基因定位在第6對(duì)染色體短臂上，受轉(zhuǎn)錄因子Pit-1的調(diào)節(jié)。在血

中以游離方式存在，半衰期20min,被肝和腎代謝清除。PRL與其他糖蛋白激素

FsH、LH一樣，也是由很多不同生物活性和免疫活性的分子組成。用生物和免

疫方法同時(shí)測(cè)定PRL的結(jié)果有差異，起初發(fā)現(xiàn)它們的分子大小不同，進(jìn)一步

化學(xué)研究表明，它們的結(jié)構(gòu)也不同，包括糖基化、磷酸化程度和電荷的變化。

非糖化單聚體的PRL是有活性的激素，也是循環(huán)中主要的PRL分子，占分泌激

素的80%,它們的生物活性和與受體的親和力均最高；而大分子的PRL是糖基

化的二聚體，生物活性很小;多聚體（大大分子）的PRL可能是糖化的PRL分

子彼此結(jié)合或與免疫球蛋白的結(jié)合，它們的生物活性很低，可能與受體的親和

力低。糖基化降低了PRL的生物活性，但并未相應(yīng)地降低它的免疫活性。因

此，任何時(shí)候PRL的生物活性（溢乳作用）和免疫活性（免疫分析）都

是結(jié)構(gòu)不同的一組PRL分子綜合作用的體現(xiàn)，免疫分析的結(jié)果并不總能反映PRL

的生物活性。故而，部分高催乳素血癥患者可沒(méi)有閉經(jīng)、溢乳，而相反部分閉

經(jīng)、溢乳患者卻PRL正常。

PRL的受體廣泛分布在機(jī)體的多種器官組織內(nèi)，受體基因定位于5P13-14o

受體的數(shù)目和親和力一方面受PRL水平的上、下調(diào)節(jié)，這有利于靶細(xì)胞不受

PRL濃度劇烈波動(dòng)的影響，保持受體功能的相對(duì)穩(wěn)定;另一方面也受其他激素的

調(diào)節(jié)，雌二醇、GH上調(diào)PRL的受體，GnRH、T4,HCG、糖皮質(zhì)激素等下調(diào)PRL

的受體，這有利于機(jī)體內(nèi)分泌功能的相互協(xié)調(diào)。

二、PRL的生理作用與分泌調(diào)控

PRL促進(jìn)乳腺的生長(zhǎng)發(fā)育、乳汁的合成和泌乳。此外，PRL可直接影響黃體

功能，維持黃體細(xì)胞膜的完整性及膜上LH受體的數(shù)量，參與調(diào)節(jié)黃體合成孕

酮（P）的過(guò)程，包括促進(jìn)脂蛋白與膜上受體形成脂蛋白受體復(fù)合物進(jìn)人細(xì)胞，

經(jīng)溶酶體降解后釋放出膽固靜，為孕酮生成提供底物，降低孕酮的分解，因此，

適當(dāng)?shù)腜RL是維持黃體功能所必需的。PRL升高可縮短基礎(chǔ)體溫的高溫相，孕

酮的合成降低，部分不孕癥的黃體功能不全（LPD）和P水平低就可能與PRL

升高有關(guān)。同樣，PRL過(guò)低也會(huì)抑制P的合成，體外實(shí)驗(yàn)也表明，孕酮的合

成取決于PRL的濃度.但高PRL血癥并不影響雌激素（F）的合成.PRL刺激腎

上腺DHEA-s的合成，雄烯二酮上升，性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）結(jié)合能力降

低。

垂體分泌PRL主要受下丘腦多巴胺的抑制，多巴胺可直接作用于垂體的泌

乳細(xì)胞干擾PRL的轉(zhuǎn)錄。垂體有高親和力的多巴胺受體。血中PRL升高可刺激

多巴胺的分泌，提示下丘腦多巴胺和垂體PRL之間存在短反饋調(diào)節(jié)機(jī)制。而多

巴胺除受PRL水平的調(diào)節(jié)外，也可通過(guò)負(fù)反饋抑制酪基酸轉(zhuǎn)變成多巴胺而控制

自身的分泌。其他抑制PRL的因素有V氨基丁酸（GABA）和組胺，后者通過(guò)

組胺H2受體的中介而發(fā)揮作用。目前，尚未發(fā)現(xiàn)PRL釋放因子（PRF）,

但促甲狀腺素釋放激素（TRH）、5羥色胺、血管腸肽和腸促胰酶肽、類阿片肽、

P物質(zhì)（substanceP）、neurotensin＞生長(zhǎng)激素釋放激素、促性腺激素釋放激素、

催產(chǎn)素、加壓素、galanin能刺激PRL釋放，但它們的生理作用尚不清楚。

三、高催乳素血癥的病因

引起高催乳素血癥的病因較多（表5-1）。某些生理狀態(tài)，如夜間睡眠、高

蛋白高脂飲食、妊娠、哺乳、刺激乳頭乳房、性交、過(guò)飽或饑餓、應(yīng)激和神經(jīng)

緊張等，都會(huì)引起PRL輕度升高。

表5-1高催乳素血癥的病因及發(fā)病機(jī)制

分類病因機(jī)制

生理性妊娠雌激素水平升高

刺激乳房

通過(guò)自主神經(jīng)系統(tǒng)抑制多巴胺

哺乳

應(yīng)激系統(tǒng)減少多巴胺的刺激

運(yùn)動(dòng)

睡眠

垂體病變垂體腫瘤：微或人催乳素瘤，腺瘤，阻斷下丘腦多巴胺的運(yùn)輸和（或）

下丘腦柄阻斷GH和PRL的分泌

垂體炎

生長(zhǎng)激素腺瘤分泌PRL

肢端的大癥

促皮質(zhì)激素細(xì)胞腺瘤分泌PRL

庫(kù)欣綜合征

垂體損傷/退化

空蝶鞍綜合征

垂體受壓

Rathke囊腫

垂體浸潤(rùn)

浸潤(rùn)性疾患（肺結(jié)核，肉瘤樣變）

下丘腦病變?cè)l(fā)性甲狀腺功能低下增加下丘腦TRH的分泌和降低其代謝

腎上腺功能減退糖皮質(zhì)激素合成減少，對(duì)抑制PRL

分泌的作用下降

下丘腦損傷或受壓多巴胺合成減少

藥物抗精沖病藥（酚睡嗪類，氟哌淀醇，抑制多巴胺釋放

苯丁酮類，利培酮，單胺氧化酶抑制

藥，氟西汀，舒必利）

催吐藥（多潘立酮）

抗高血壓藥（甲基多巴，鈣離子拮抗

藥，利舍平）

三環(huán)類抗抑郁藥

刺激下丘腦阿片樣受體

阿片制劑

刺激泌乳細(xì)胞

雌激素

未知

維拉伯米

蛋白酶抑制藥

神經(jīng)源性胸壁損傷阻斷中樞神經(jīng)通路，減少多巴胺釋

脊髓損害放至垂體門(mén)脈系統(tǒng)

PRL產(chǎn)生增加PCOs暫時(shí)升高PRL

卵巢切除術(shù)

PRL清除減少腎衰竭PRL清除減少以及PRL對(duì)中樞的刺激

肝功能不全增加

異常PRL分子巨催乳素血癥PRL與IgG結(jié)合形成多聚麻，不能

與PRL受體有效結(jié)合

特發(fā)性未知未知

雌激素促進(jìn)垂體分泌和釋放PRL,其機(jī)制可能通過(guò)下丘腦抑制PIF的作用或

直接刺激垂體PRL細(xì)胞分泌PRL,雌激素可促進(jìn)泌乳細(xì)胞的有絲分裂，使細(xì)胞增

生肥大，妊娠時(shí)由于唯激素的刺激垂體可增大1倍，但大劑量雌激素反而阻止

PRL充分發(fā)揮作用，可能是通過(guò)阻止PRL與其受體結(jié)合，因此，妊娠時(shí)雖然雌

激素水平高但并無(wú)溢乳，臨床上可用大劑量雌激素退奶。

病理因素如下丘腦病變、垂體腫瘤、甲狀腺功能減低及PCOs、肝腎功能不

良，均可導(dǎo)致PRL水平增

高。垂體泌乳細(xì)胞瘤是高PRL血癥的常見(jiàn)原因。催乳素瘤占垂體腺瘤的30%,

發(fā)生率為1/10000,其中90%為垂體微腺瘤（10mm）,垂體巨腺瘤（10mm）

少見(jiàn)。垂體腺瘤病人兒乎都有高PRL血癥，因?yàn)樗尫胚^(guò)多的PRL而又不受下

丘腦PIF的抑制.40%的催乳素瘤患者有溢乳、閉經(jīng).垂體的其他腫瘤也可伴

有■泌乳細(xì)胞的增生而引起溢乳、閉經(jīng)。高PRL血癥伴閉經(jīng)患者中，30%?50%CT

檢查有垂體腺瘤，如PRL250ug/L幾乎都有垂體腺瘤。同濟(jì)醫(yī)院統(tǒng)計(jì)70例溢

乳、閉經(jīng)患者，垂體腫瘤發(fā)生率為32.6%0所有垂體腫瘤患者均有高催乳素血

癥，而且PRL水平明顯高于非腫瘤患者。結(jié)果還顯示，溢乳程度愈重，PRL水平

愈高，垂體腫瘤的可能性愈大。

蝶鞍及蝶鞍旁病變，包括垂體和非垂體腫瘤，由于其阻斷了催乳素細(xì)胞多巴

胺能的抑制作用，引起高催乳素血癥。下丘腦、垂體柄損傷或受壓減少了PIF

的產(chǎn)生和運(yùn)輸，也使PRL釋放過(guò)多而引起溢乳。高PRL血癥中，3%?5%是由

于原發(fā)甲狀腺功能低下。這是由于T4水平降低對(duì)下丘腦的負(fù)反饋抑制減弱而

使TRH升高，刺激垂體的促甲狀腺細(xì)胞和泌乳細(xì)胞分泌TsH和PRLo

PCOs患者常伴有高PRL血癥，約占高PRL血癥的25%,原因是由于持續(xù)升

高的雌激素刺激所至，這些病人的PRL上升一股呈中等水平，對(duì)TRH的反應(yīng)

正常。還有人報(bào)道閉經(jīng)、高PRL和高DHEA-s血癥，用溟隱亭治療DHEA-s可

恢復(fù)正常。

特發(fā)性高催乳素血癥患者發(fā)生率約為40%,其發(fā)病原因不清，可能是由于

下丘腦垂體功能紊亂。我院總結(jié)70例閉經(jīng)、溢乳患者中，48.6%無(wú)明顯原因，

由于部分患者可于數(shù)年后發(fā)生垂體腫瘤，因此，,乃應(yīng)嚴(yán)密隨訪。

藥物如吩曝嗪類鎮(zhèn)靜藥，利舍平的衍生物、三環(huán)類抗抑郁藥和阿片制劑等，

均可通過(guò)抑制下丘腦PIF的產(chǎn)生，降低下丘腦多巴胺分泌及其在垂體中的作用，

導(dǎo)致輕到中度高催乳素血癥。

四、高催乳素血癥影響生殖內(nèi)分泌的機(jī)制

眾所周知，哺乳可以避孕，哺乳婦女卵巢內(nèi)無(wú)發(fā)育成熟的卵泡，

原因可能是由于高PRL抑制了GnRH,但哺乳婦女血中FsH和LH均在正

常范圍內(nèi)，高PRL血癥患者的FsH和LH水平也在正常卵泡期范圍。另一種可

能性是高PRL血癥的卵巢對(duì)促性腺激素不敏感，垂體對(duì)GnRH不敏感，后來(lái)的

研究又發(fā)現(xiàn)卵巢和垂體的敏感性也正常。因此，有人認(rèn)為高PRL可直接作用

于卵巢，抑制排卵和黃體形成，導(dǎo)致閉經(jīng)。過(guò)高的PRL可抑制孕酮的合成，也

可能改變睪酮和脫氫表雄酮的比例，因此減少了芳香化酶的底物。然而，目前

認(rèn)為PRI對(duì)卵巢的直接作用似乎不是主要因素，而以中樞作用占優(yōu)勢(shì).

正常情況下，PRL升高通過(guò)正中隆起的PRL受體，刺激多巴胺的釋放，使PRL

恢復(fù)正常。而在異常情況下，PRL升高雖然使多巴胺上升，但垂體的泌乳細(xì)胞

對(duì)升高的多巴胺不起反應(yīng)，因此，超生理量的多巴胺不能使PRL恢復(fù)正常，反

而通過(guò)直接抑制弓狀核的功能或通過(guò)內(nèi)源性阿片類（opiates）的調(diào)節(jié)而抑制

GnRH.促性腺激素系統(tǒng)，使GnRH脈沖減少或缺乏。但哺乳婦女用多巴胺拮抗藥

或阿片類拮抗藥阻斷多巴胺和阿片類受體，并不能影響促性腺激素的分泌，因

此，高PRL抑制促性腺激素分泌的機(jī)制仍不清楚。高PRL抑制了E2對(duì)垂體

的正反饋?zhàn)饔?，取消了LH峰，LH振幅和頻率下降而平均LH不變，導(dǎo)致張力性

無(wú)周期FsH和LH的釋放。高PRL還抑制了LH調(diào)節(jié)的雄激素的合成，阻止了FsH

調(diào)節(jié)的芳香化酶的活性，導(dǎo)致低雌激素血癥。也芍人認(rèn)為，垂體產(chǎn)生過(guò)多的PRL

是半自主性的，內(nèi)源性的多巴胺不能降低PRL水平，結(jié)果多巴胺產(chǎn)生增加，

反而抑制了GnRH的分泌，藥物降低了PRL,也就減少了對(duì)多匕胺的需要，多巳

胺降低使GnRH的活性恢復(fù)。

其他原因，如藥物所致的閉經(jīng)，是由于干擾了多巴胺的正常代謝途徑，影響

了去甲腎上腺素的合成，而去甲腎上腺素是控制GnRH合成和分泌的重要神經(jīng)遞

質(zhì)。因此，藥物通過(guò)影響多巴胺的合成，一方面使PRL上升，另一方面影響

去甲腎上腺素的合成而影響GnRH,繼而影響FsH和LH的合成和分泌而導(dǎo)致

閉經(jīng)。

垂體腫瘤所致的高泌乳素血癥可通過(guò)超短負(fù)反饋抑制FsH和LH的釋放，影

響GnRH脈沖的頻率和幅度而致月經(jīng)異常。伴有垂體腫瘤的高PRL血癥患者對(duì)

TRH的反應(yīng)減弱或完全消失，而TsH反應(yīng)存在，提示失去了TRH對(duì)PRL分泌

的控制，PRL由垂體自主產(chǎn)生，也說(shuō)明高PRL血癥患者普遍存在多巴胺控制的

缺陷。

五、高PRL血癥的臨床表現(xiàn)

（一）癥狀和體征

1.溢乳。高PRL血癥最常見(jiàn)的癥狀是溢乳，溢乳是指非產(chǎn)褥期乳腺分泌水樣

和乳汁樣的液體，不含血和膿，可表現(xiàn)為自動(dòng)溢乳或檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)，溢乳通常為

雙側(cè)，也可為單側(cè)。

并非所有的高泌乳素血癥均有溢乳，其發(fā)生率可為33%?H9%,無(wú)泌乳可

能是由于高泌乳素血癥通常伴有低雌激素，更多人認(rèn)為是催乳素的異質(zhì)性引起,

高水平的PRL并不能代表能與乳腺PRL受體結(jié)合的PRL;相反，溢乳也可見(jiàn)于

PRL正常的婦女，溢乳癥中30%PRL正常。我院總結(jié)200余例溢乳患者，

36.6%PRL正常。

2.卵巢功能障礙。高PRL血癥常伴有卵巢功能障礙、黃體功能不足、卵泡未

破裂黃素化、無(wú)排卵、各種月經(jīng)異常、月經(jīng)稀發(fā)、月經(jīng)少甚至閉經(jīng)。一般認(rèn)

為，PRL70ug/L可引起閉經(jīng)，繼發(fā)閉經(jīng)患者中1/3PRL升高，也有人報(bào)道發(fā)生率

為13%?20%。大多數(shù)溢乳、閉經(jīng)綜合征患者有高PRL血癥，其發(fā)生率可高

達(dá)或以上。我院70例閉經(jīng)、溢乳患者中，高血癥占不孕患

95%PRL81.4%0

者黃體功能不足發(fā)生率為3%?10%,而2/3黃體功能不足患者患有高催乳素

血癥。

3.多毛。高PRL血癥引起的排卵功能障礙可伴有多毛，其原因不明，可能由

于PRL直接刺激腎上腺皮質(zhì)合成DHA而引起雄激素過(guò)多，或由于持續(xù)不排卵

引起雄激素過(guò)多。

4.低雌激素癥狀。溢乳、閉經(jīng)伴高PRL血癥患者，可有低雌激素癥狀，類似

絕經(jīng)期婦女，抑郁、偶有潮熱、陰道干燥，陰道涂片常呈雌激素低落的表現(xiàn)，

甚至有明顯的陰道菱縮，但也見(jiàn)到長(zhǎng)時(shí)間閉經(jīng)、溢乳患者其陰道涂片雌激素影

響仍明顯。高PRL引起的低雌激素血癥更易導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，因?yàn)镻RL通過(guò)抑制

降鈣素或直接作用于骨而引起骨代謝異常。

5.男性高PRL血癥患者，極少發(fā)生溢乳，可表現(xiàn)為性欲降低和性功能不良，

常見(jiàn)陽(yáng)萎。男性垂體腺瘤由于發(fā)現(xiàn)較晚，常為大腺瘤。

6.大腺瘤壓迫周圍組織可引起頭痛和視野障礙。

（二）PRL水平與臨床癥狀的不一致性

近年來(lái)，許多學(xué)者注意到血清PRL水平與臨床癥狀間的不一致性。高PRL

水平與閉經(jīng)的情況不一致，即部分高催乳素血癥患者有正常的卵巢功能和生育

能力，這種無(wú)癥狀性高PRL血癥在成年婦女中發(fā)生率為1.2%.,相反部分閉經(jīng)

溢乳患者血中PRL水平卻在正常范圍內(nèi)，其PRL水平也不隨閉經(jīng)年限的增加而

升高。原因之一是由于PRL分子的異質(zhì)性。在無(wú)癥狀的高PRL血癥婦女的血循

環(huán)中，大分子和大大分子PRI占主導(dǎo)成分，達(dá)SO%?90%,這些大分子PRI

生物活性低，且不易透過(guò)毛細(xì)血管與靶受體結(jié)合產(chǎn)生生物效應(yīng)。Carlson的研究

表明，大分子PRL至少部分呈糖基化形式，它的清除延遲可能是導(dǎo)致血清PRL

濃度升高的原因。Larea則發(fā)現(xiàn)大分子高PRL血癥具有家族性傾向。最近，Naoki

等發(fā)現(xiàn)了無(wú)癥狀高PRL血癥女性體內(nèi)存在抗PRL自身抗體，通過(guò)干擾PRL與

受體的結(jié)合，從而抑制PRL在靶細(xì)胞的作用，因此提出，當(dāng)PRL200ug/L,而CT>

MRI未能發(fā)現(xiàn)垂體腫瘤時(shí)，應(yīng)考慮存在抗PRL的自身抗體的可能性。

也有人認(rèn)為，持續(xù)高PRL血癥伴有正常排卵月經(jīng)的原因可能是高PRL血癥

患者月經(jīng)改變的發(fā)展過(guò)程是漸進(jìn)性的，可從正常排卵月經(jīng)逐漸發(fā)展到黃體功能

不全，無(wú)排卵月經(jīng)，月經(jīng)稀發(fā)，直至閉經(jīng)。

六、診斷

（一）病史

溢乳、月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)、多毛、不孕和PCOs均提示可能存在高PRL血癥。

用藥史可提示藥物原因，如可能停藥，停藥1個(gè)月后復(fù)查血清PRL,如PRL仍

高，進(jìn)一步檢查;如不能停藥，應(yīng)進(jìn)一步檢查排除垂體腺瘤。

（Z1）體格檢查

體格檢查包括乳腺檢查、視野檢查、妊娠試驗(yàn)、肝腎功能、甲狀腺功能、PCOs。

注意檢查有無(wú)溢乳，溢乳的量并不重要，重要的是確定是否有乳汁分泌，如果

涂片發(fā)現(xiàn)較多的脂滴，則可確定為溢乳;有無(wú)胸壁病變、肢端肥大癥或庫(kù)欣綜合

征的表現(xiàn)，有無(wú)盆腔腫塊或生殖器萎縮。

（三）化驗(yàn)檢查

1.PRL測(cè)定血清PRL水平呈現(xiàn)晝夜波動(dòng)，睡眠時(shí)最高，睡眠后2?3h即

可達(dá)24h平均值的180%,醒后2h返回基線，早晨08:00至中午清醒時(shí)最低，

因此，應(yīng)在此時(shí)采血測(cè)定。正常的PRL水平在男性和女性分別是20ug/L和

25ug/L（lug/L約為21.2mU/L）。但是大部分實(shí)驗(yàn)室的PRL正常參考值存在差

異，絕經(jīng)前婦女PRL正常值上限為35ug/L（700mU/L）較合適。不同病因其PRL

增高的程度也不一致。最近擬定的指南提示，藥物、特發(fā)性因素或垂體微腺瘤，

其PRL水平常100ug/L（2000mU/L）o而大的垂體腺瘤患者，其PRL水平則

高于250ug/L（5000mU/L）o

，TsH、T3、T4測(cè)定可排除原發(fā)性甲狀腺功能低下，如TsH上升，即

可診斷原發(fā)性甲狀腺功能低下（通常為橋本Hashimoto甲狀腺炎）。

3.垂體功能檢查可測(cè)促性腺激素水平，了解垂體的促性腺功能。

（四）放射線檢查

主要是頭顱X線攝片，有條件時(shí)亦可進(jìn)行蝶鞍斷層攝片?，氣腦造影，或CT、

MRI檢查。蝶鞍斷層X(jué)照相術(shù)只能檢查蝶鞍而不能檢查垂體本身，也無(wú)法發(fā)現(xiàn)

小腺瘤和腫瘤侵犯鞍上部分，但可用于篩查，如PRL和斷層均正常，沒(méi)必要進(jìn)

行CT檢查，只有斷層異常才行CT或MRI檢查，以便發(fā)現(xiàn)垂體的微小腺瘤。CT

主要提供蝶鞍的骨質(zhì)變化，對(duì)軟組織（如垂體腫瘤）及正常的解剖結(jié)構(gòu)（如

視交叉）提供信息少。

核磁共振（MRI）是目前常用的檢測(cè)手段，可彌補(bǔ)CT的不足，選擇性地發(fā)

現(xiàn)空鞍、鑒別視交叉、視神經(jīng)、血管等軟組織的異常。通過(guò)MRI增強(qiáng)掃描可增

加微腺瘤的檢出率，但即使通過(guò)高分辨率掃描也難以發(fā)現(xiàn)2mrn微腺瘤、區(qū)分

單純泌乳細(xì)胞增生和特發(fā)性高PRL血癥患者。

PRL超過(guò)100ug/L時(shí)，催乳素瘤可能性大。因此，有研究者建議，PRL水

平超過(guò)100ug/L時(shí)才有必要做MRI,但一項(xiàng)104例高PRL血癥患者的回顧性分

析提示，對(duì)于持續(xù)性高催乳素血癥患者，在排除一般病因后有必要做MRI檢測(cè)，

剛剛超過(guò)正常范圍的PRL水平也可能檢測(cè)到垂體腫瘤的存在。

（五）其他檢查

包括眼底和視野檢查，除外可能存在的腫瘤壓迫引起的眼底或視野改變。

由于閉經(jīng)、溢乳的癥狀可早在確診垂體腫瘤前數(shù)年，甚至10?20年前出

現(xiàn)，故經(jīng)各種檢查未找出病因者，特別是PRL增高者，雖疑診為特發(fā)性閉經(jīng)溢

乳綜合征，仍應(yīng)繼續(xù)隨訪，每6個(gè)月復(fù)查PRL,每年復(fù)查蝶鞍斷層攝片。如溢

乳達(dá)6個(gè)月至1年或高PRL血癥伴有月經(jīng)紊亂、不孕和多毛，應(yīng)考慮垂體腫

瘤。

七、治療

治療目標(biāo)是降低PRL水平，抑制腫瘤生長(zhǎng)，恢復(fù)性腺功能和生育能力及抑

制溢乳?？啥ㄆ谟^察，藥物，手術(shù)治療和放療。

（一）定期觀察

用于輕度溢乳、月經(jīng)規(guī)律、卵巢功能未受影響，PRI在正常范圍或特發(fā)性增

高患者。

如有月經(jīng)稀發(fā)，可用孕激素定期撤退出血，無(wú)必要長(zhǎng)期用溟隱亭。即使垂

體微腺瘤也可觀察，由于微腺瘤的生長(zhǎng)速度很慢，可每年測(cè)PRL和每2?3年

復(fù)查CT或MRIo如為低雌激素閉經(jīng)或不孕癥患者，則應(yīng)藥物治療。

（二）藥物治療

1.多巴胺激動(dòng)藥（DA）是治療高PRL血癥的主要藥物。這些制劑與垂

體泌乳細(xì)胞上多巴胺D2型受體結(jié)合，導(dǎo)致PRL合成和釋放的減少，并能顯

著縮小催乳素瘤。目前，上市的有3種DA制劑，分別是溟隱亭、卡麥角

林和噪高利特。這3種制劑在與D2受體的親和力及血清半衰期上有差異,

卡麥角林與D2受體的親和力最高?？溄橇帧⑧└呃睾桶碾[亭的半衰期

分別為65h,22h,3.3h（表5-2）。

表5-2三種多巴胺激動(dòng)藥的比較

漠隱亭卡麥角林噬高利特

多巴胺受體靶點(diǎn)7,DD,（低親和力），D?（高親和力D2

/）

作用時(shí)間8A12h7入14d24h

半衰期（h）3.36522

劑型1.0mg/片，2.5mg/片,5,0.5mg（片劑）25ug/片，50ug/片，75ug/片

10mq/膠囊，150M片

標(biāo)準(zhǔn)劑量2.5mg/d分次給藥0.5ma周或每周2次75ug/d

給藥方法起始劑量1.25人2.5mg/d（起始劑量0.25A0.5mg,225ug/d起始，1周后

睡前服），逐漸加量至次/周，每2人4個(gè)月根增至75ug/d

5.0入7.5mg,最大劑量15據(jù)血清PEL水平調(diào)整

A20mg/d0.25mg,直至1mg,2次/

周

優(yōu)點(diǎn)使用歷史較長(zhǎng)，未發(fā)現(xiàn)致高效，不良反應(yīng)少，可用于高效，耐受性好每日1

畸作用，吩廉漠隱亭抵抗患者，每周次給藥，選擇作用于垂

給藥1次或2次體，可確定妊娠后停藥

缺點(diǎn)耐百件差，抵抗，易華發(fā).妊娠期間不宜使用目前，美國(guó)、日本不可供

每日多次用藥

常見(jiàn)不良反應(yīng)猊'、汨1、眩暈、腹痛、暈厥、直比澳隱亭不良反應(yīng)少，癥狀比溪隱亭不良反應(yīng)少，癥狀

立性低血壓、乏力輕輕

2.澳隱亭為一種麥角衍生物，既可作用于中樞-下丘腦，又同時(shí)作用于

垂體泌乳細(xì)胞。主要通過(guò)與D2受體結(jié)合減少PRL的分泌。此外，濱隱亭也

具有刺激和拮抗D1受體的雙重作用，產(chǎn)生輕度的腎上腺性不良反應(yīng)。

濱隱亭能有效地抑制PRL的水平，恢復(fù)正常排卵月經(jīng)。大多數(shù)高催乳素血

癥患者可用溪隱亭治療，垂體微小腺瘤也可用濕隱亭治療，垂體大腺瘤可先試用

浪隱亭，在全劑量治療6個(gè)月后復(fù)查CT或MRI,只要腺瘤縮小，即可繼續(xù)用

藥。據(jù)統(tǒng)計(jì)，浪隱亭可使80%?90%垂體微腺瘤、70%巨PRL腺瘤患者PRL水

平恢復(fù)至正常范圍，瘤體縮小。此外，部分PRL正常的閉經(jīng)患者，經(jīng)TRH試驗(yàn)

其PRL反應(yīng)增強(qiáng)者亦可用澳隱亭治療，其恢復(fù)月經(jīng)的效果甚為滿意，提示此類

患者可能有潛在的高PRL血癥。

淡隱亭口服吸收30%?40%,有肝的首過(guò)效應(yīng)，5%?10%進(jìn)人全身循環(huán),

95%與血漿蛋白結(jié)合，總生物獲得量很少。吸收迅速，口服2.5mg后2?3h達(dá)

高峰，6?7h處于低谷，24h回到基線。有25種代謝產(chǎn)物，90%由膽汁排除，

3%?4%進(jìn)入肝再循環(huán)，不到6%由尿排出。

濱隱亭起始劑量為1.25mg,睡前服。1周后，增量至每日2次，然后逐漸

增量（1.25mg/周），直至日劑量達(dá)5mgo在服用澳隱亭5mg6?8周后，應(yīng)

重新檢測(cè)PRL水平，根據(jù)PRL水平增加劑量直至PRL水平恢復(fù)正?；蛟陆?jīng)恢

復(fù)。50%?95%的患者需要服用浪隱亭劑量為5mg/d,腺瘤患者53%需要較大

的劑量才能恢復(fù)規(guī)律月經(jīng)，約10%的患者只需要較小劑量。對(duì)胃腸道反應(yīng)重者,

濱隱亭還可通過(guò)陰道用藥，可抑制PRL長(zhǎng)達(dá)30h,月經(jīng)期間可夜間用藥以防藥

物被沖出，陰道用藥已有奸娠和分娩的報(bào)道，訐實(shí)澳隱亭并不干擾精子的功能c

濱隱亭治療后平均月經(jīng)恢復(fù)時(shí)間為6?9周，溢乳停止需要6?11周，

有腺瘤者誘發(fā)排卵需要的時(shí)間長(zhǎng)于無(wú)腺瘤者，在PRL未恢復(fù)正常前也可能排卵

妊娠。其缺點(diǎn)是停藥后或妊娠結(jié)束后癥狀很快復(fù)發(fā)，但再用藥依然有效。治療

期間患者應(yīng)避孕，直至2次正常月經(jīng)來(lái)潮，確定妊娠后停藥。

由于濱隱亭半衰期短（3.3h）,需多次給藥。研究顯示，隨著每口給藥次數(shù)

的增加，患者依從性下降。

12%患者即使使用低劑量澳隱亭也可發(fā)生不良反應(yīng)。常見(jiàn)的不良反應(yīng):51%出

現(xiàn)惡心、18%出現(xiàn)頭痛、16%出現(xiàn)頭暈、8%出現(xiàn)乏力、7%出現(xiàn)腹痛、6%出現(xiàn)畏

光、5%出現(xiàn)嘔吐、5%出現(xiàn)鼻出血、3%出現(xiàn)便秘、3%出現(xiàn)腹瀉，另外，1%的

患者出現(xiàn)暈厥，罕見(jiàn)的不良反應(yīng)有運(yùn)動(dòng)障礙、精神疾病、失眠、心悸、心絞痛、

肺浸潤(rùn)、跛行、血管炎、胸膜增厚、滲出、尿失禁。50%?70%的患者口服澳隱

亭可引起惡心、嘔葉、頭痛、頭暈，但如餐中服用，大多數(shù)不良反應(yīng)輕度而持

續(xù)時(shí)間短，約有10%的患者由于嚴(yán)重不良反應(yīng)而停藥。

3.卡麥角林是新合成的第二代麥角源性多巴胺激動(dòng)藥，與D2受體具

有高親和力，同時(shí)也能作用于D1受體，但親和力弱。半衰期較長(zhǎng)（65h）,

因此可每周1次或2次給藥。

卡麥角林能有效治療特發(fā)性高PRL血癥、微腺瘤和大腺瘤，且不良反應(yīng)少，

對(duì)于浪隱亭抵抗或不能耐受的患者是有效的治療選擇。最近納入3000例患者

的薈萃分析結(jié)果顯示，與澳隱亭相比，卡麥角林能更為有效地降低持續(xù)性高PRL

血癥的發(fā)生，改善月經(jīng)異常和溢乳。由于其半衰期長(zhǎng)，卡麥角林在血液中具

有穩(wěn)定的藥物濃度，理論上不宜用于高PRL血癥誘導(dǎo)妊娠的患者。目前，小

樣本（300例）研究強(qiáng)示，孕早期使用具有較好的安全性。

卡麥角林起始劑量為0.25mg,每周1次；1周后，增加為0.25mg,每周2

次；1周后再增至0.5mg,每周2次。6~8周復(fù)查PRL并調(diào)整劑量，直至PRL

水平及月經(jīng)周期恢復(fù)正常。大多數(shù)患者需要的劑量是lmg/周，不能超過(guò)2mg/

周。性腺功能往往在PRL水平降至正常之前就得到恢復(fù)，因此，不必單純?yōu)榱?/p>

使PRL水平恢復(fù)正常而增加劑量。

4.噪高利特是另一種第二代多巴胺激動(dòng)藥，特異性結(jié)合D2受體。不

同于澳隱亭和卡麥角林，噬高利特為非麥角來(lái)源制劑，因此，不會(huì)產(chǎn)生血管痙

攣、紅斑性肢痛病、胸膜或腹膜后纖維化等麥角試劑相關(guān)的不良反應(yīng)，具有更

好的耐受性。喳高利特能有效降低PRL水平，使垂體腺瘤縮小,70%?95%高PRL

患者恢復(fù)性腺功能。對(duì)于35%澳隱亭抵抗患者有效。其作用時(shí)間持續(xù)24h,可

以每日1次給藥。

一項(xiàng)研究對(duì)20例浪隱亭抵抗的泌乳素瘤患者給予喳高利特治療，1年后8

例患者PRL水平和性腺功能恢復(fù)正常。在3年的隨訪期間9例獲得妊娠〔其

中7例在服藥1.5?1.8年后妊娠），確定妊娠后停藥，但有2例患者妊娠期

仍給藥以控制癥狀和腫瘤生長(zhǎng)。所有妊娠均正常分娩，新生兒無(wú)畸形。

研究比較瞳高利特和卡麥用林治療高催乳素血癥的效果，結(jié)果顯示，卡麥角

林組PRL恢復(fù)正常率高于磴高利特，但兩者均能有效地改善閉經(jīng)、月經(jīng)稀發(fā)和

溢乳癥狀，不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)差異。

5.左旋多巴在體內(nèi)代謝為多巴胺，作用于下丘腦，增強(qiáng)PIF的抑制作用，

亦可能直接作用于垂體，但因惡心、嘔吐的不良反應(yīng)較明顯，限制了它的使用，

對(duì)垂體腫瘤引起的溢乳并無(wú)療效。用量為0.5mg,每日3次，連續(xù)服用半年,

大部分患者在用藥1個(gè)月后月經(jīng)恢復(fù)，用藥1?2個(gè)月溢乳消失。

6.維生素B6抑制泌乳，對(duì)閉經(jīng)、溢乳有效，但未被廣泛使用。其

作用機(jī)制可能是作為多巴脫竣酶的輔酶，使下丘施神經(jīng)元中多巴轉(zhuǎn)化為多巴胺,

刺激PIF的作用而抑制PRL的分泌。每日口服200?600mg,可長(zhǎng)期服用。

（三）其他輔助藥物治療

由高PRL血癥引起不孕患者的治療，90%高PRL血癥在接受多巴胺激動(dòng)藥

治療后能恢復(fù)排卵和生育。對(duì)血PRL恢復(fù)正常仍無(wú)排卵的患者，可聯(lián)合使用溟

隱亭與促排卵藥［如克羅米酚（C）］、促性腺激素誘發(fā)排卵。如有排卵但仍未

妊娠者，應(yīng)進(jìn)一步檢查不孕的原因。高PRL血癥患者對(duì)C治療，不能引起LH

峰，因此，單用C治疔，87%的患者無(wú)效，降低PRL可恢復(fù)中樞對(duì)E和C的敏

感性。

對(duì)原發(fā)性甲狀腺功能低下的患者，如確診甲狀腺功能低下，可用甲狀腺素替

代療法。每天用甲狀腺素0.05mg,此后每2周增加0.05mg,維持劑量為每日

0.15?0.2mg,該劑量能有效地降低TsH和PRL至正常范圍，溢乳隨之消失，月

經(jīng)恢復(fù)。偶有病人用維持劑量TsH已經(jīng)正常，但幾周后PRL又上升，此時(shí)，應(yīng)

進(jìn)一步檢查，因?yàn)榭赡芡瑫r(shí)伴有垂體微腺瘤。

高PRL血癥伴低雌激素者，應(yīng)用替代療法，以預(yù)防骨質(zhì)疏松和心血管疾病。

從理論上來(lái)說(shuō)，雌激素可促使垂體腺瘤生長(zhǎng)，使PRL進(jìn)一步升高，加重泌乳

癥狀，但研究的結(jié)果有爭(zhēng)論，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)高劑量雌激素可促使腫瘤生長(zhǎng)，但

臨床試驗(yàn)觀察到妊娠期間（高雌激素水平）腫瘤生長(zhǎng)發(fā)生率低，且絕經(jīng)前患者

采用結(jié)合雌激素或避孕藥治療2?6年，并無(wú)腫瘤增大的證據(jù)。有學(xué)者認(rèn)為,

外源性的雌激素不會(huì)影響垂體腫瘤，特別是替代療法的劑量，因此，如用雌激

素替代治療，最好密切隨訪丁目前的數(shù)據(jù)顯示，垂體微腺瘤患者使用口服避

孕藥治療性腺功能減退，沒(méi)有腫瘤增大的風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)于巨腺瘤患者，使用雌激素

仍應(yīng)慎重。

對(duì)于服用精神藥物引起的高泌乳素血癥，不建議使用DA治療。內(nèi)分泌學(xué)

家需排除可能同時(shí)存在的下丘腦-垂體器質(zhì)性病變.此外,可調(diào)整精神藥物，

使用對(duì)PRL分泌影響較小的藥物，如奧氮平等。

（四）手術(shù)

產(chǎn)生PRL的腺瘤很少長(zhǎng)成大腺瘤，大多數(shù)生長(zhǎng)緩慢或穩(wěn)定，很多所謂i勺垂

體腫瘤，組織學(xué)檢查并不是新生物，而是結(jié)節(jié)或彌漫型增生的正常泌乳細(xì)泡，

很可能是下丘腦功能障礙使泌乳細(xì)胞功能亢進(jìn)，細(xì)胞增生是這些腫瘤發(fā)生的基

本因素，因此，部分腫瘤可自然退化，鑒于上述考慮，很多腫瘤患者可觀察，部

分可藥物治療，很少需要手術(shù)切除。

垂體腫瘤較大，生長(zhǎng)迅速和澳隱亭治療無(wú)效，或由于嚴(yán)重不良反應(yīng)無(wú)法耐受

的患者，可考慮手術(shù)治療。腺瘤有鞍外擴(kuò)張時(shí)，可先用濱隱亭縮小腫瘤，在繼續(xù)

用藥的基礎(chǔ)上手術(shù)，以免停藥后腫瘤又迅速增大。如PRL100ug/L或蝶鞍斷層

異常，應(yīng)行MRI檢查,如MRI檢查除外了空鞍綜合征和鞍上問(wèn)題，可根據(jù)腫

瘤的大小和對(duì)浪隱亭治疔的反應(yīng)決定是否手術(shù)。

經(jīng)蝶竇手術(shù)是最常用的方法，可切除腺瘤而保留腺體的功能，術(shù)前可用藥物

或不用藥物縮小腫瘤。手術(shù)的效果取決于術(shù)者的經(jīng)驗(yàn)、腺瘤的大小及侵犯周圍

的程度。以恢復(fù)月經(jīng)、停止溢乳和PRL恢復(fù)正常為治愈標(biāo)準(zhǔn)。手術(shù)效果并不

理想，微腺瘤的治愈率為50%?80%,復(fù)發(fā)率為50%,大腺瘤的治愈率僅

10%?30%,復(fù)發(fā)率為80%o因此，手術(shù)應(yīng)在腺瘤超過(guò)1cm之前執(zhí)行。并發(fā)

癥包括:暫時(shí)或永久性糖尿病、出血、腦膜炎、腦脊液漏、全垂體功能低下、尿

崩癥、中風(fēng)、視覺(jué)缺損、死亡（微腺瘤和巨腺瘤發(fā)生率分別為和）

0.3%0.9%0

近來(lái)報(bào)道成功地切除腺瘤后長(zhǎng)期隨訪的結(jié)果，雖然，放射檢查沒(méi)有腫瘤復(fù)發(fā)為證

據(jù)，但微腺瘤切除后有人，大腺瘤切除后有人上升至

12/244/5PRL60ng/mlz

隨著PRL基線的升高，這些患者對(duì)TRH刺激的反應(yīng)遲鈍，類似手術(shù)前。這些

結(jié)果支持了多巴胺受體的缺陷或下丘腦多巴胺分泌異常，可能是PRL腺瘤形成

的主要原因。

（五）放療

如藥物治療或手術(shù)治療無(wú)效，可考慮放療。5?6周傳統(tǒng)45Gy放療可使腫

瘤停止生長(zhǎng)，但月經(jīng)不會(huì)恢復(fù)，1年后溢乳才能停止。由于腺瘤組織對(duì)射線

的耐受性較周圍器官?gòu)?qiáng)，易發(fā)生下丘腦和垂體功能損傷，用質(zhì)子束或重離子放

射治療，視野的損傷或眼球運(yùn)動(dòng)麻痹較常規(guī)鉆放射常見(jiàn)，現(xiàn)代放療策略（如伽

瑪?shù)叮┠軠p少腦部靶區(qū)域外放射性暴露，集中更大劑量于靶區(qū)域，對(duì)單一病灶

治療效果好。

八、高催乳素與妊娠

由于所有多巴胺激動(dòng)藥都能通過(guò)胎盤(pán)，2011年公布的高催乳素血癥診治指

南建議，確定妊娠后應(yīng)立即停藥，無(wú)生育要求的患者建議口服避孕藥，以避免

潛在的致畸風(fēng)險(xiǎn)及分娩后對(duì)乳腺分泌的影響。

1.多巴胺激動(dòng)藥對(duì)胎兒發(fā)育的影響在對(duì)6000例早孕期服用溪隱亭患

者的隨訪結(jié)果顯示，出生體重、先天畸形發(fā)生率、圍產(chǎn)兒疾患與正常人群無(wú)明

顯差異。此外，在孕早期服用并不增加自然流產(chǎn)、異位妊娠或多胎妊娠的發(fā)生。

對(duì)988例宮內(nèi)暴露澳隱亭的兒童進(jìn)行4個(gè)月至9年隨訪，未發(fā)現(xiàn)發(fā)育的異常。

通過(guò)對(duì)70例宮內(nèi)暴露濱隱亭兒童隨訪至5.5歲，68例精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育正常。對(duì)

763例服用卜麥角林妊娠患者回顧性分析發(fā)現(xiàn)，流產(chǎn)率、早產(chǎn)率、新生兒低體重

率和先天畸形率與正常人群無(wú)明顯差異。對(duì)于卡麥角林及瞳高利特，雖然目前

的證據(jù)支持早孕期使用并不產(chǎn)生致畸作用，但仍缺乏大規(guī)模數(shù)據(jù)。

2.妊娠對(duì)高PRL血癥的影響妊娠7周PRL開(kāi)始上升，直至足月，可

20?30倍于黃體期水平。妊娠時(shí)PRL明顯上升是由于E2的作用，E2由

早孕時(shí)的2ng/ml上升到晚孕時(shí)的40ng/ml,使PRL由20ug/L上升到晚孕時(shí)的

200ug/Lo若不哺乳，產(chǎn)后3?6周PRL降至基線水平;若哺乳，產(chǎn)后PRL水平

可維持4?6個(gè)月。由于PRL水平的增加與腫瘤增大相關(guān)性不大，不必在妊

娠期間反復(fù)監(jiān)測(cè)PRL水平。母乳喂養(yǎng)刺激PRL分泌，但沒(méi)有促進(jìn)腫瘤增長(zhǎng)的作

用，因此，高PRL血癥患者可以母乳喂養(yǎng)。但哺乳期間不可使用多巴胺激動(dòng)藥，

避免血清PRL水平減少對(duì)乳汁分泌的影響。

妊娠對(duì)高PRL血癥的自然病程有利，35%高PRL血癥患者產(chǎn)后PRL水平恢

復(fù)正常，而未孕患者僅14%恢復(fù)正常，17%?37%患者產(chǎn)后腺瘤消失，這表明

妊娠能促使