常見抗腫瘤藥物不良反應(yīng)作用機(jī)制及其臨床處理措施研究摘要腫瘤是引起人們恐懼的可怕疾病，傳統(tǒng)治療腫瘤的藥物已不能滿足臨床需要。近年來，對(duì)于抗腫瘤藥物的研究，無論是在藥效、藥物反應(yīng)還是靶向治療等方面都在不斷的深入。其中藥物不良反應(yīng)作為一個(gè)重要的因素，直接關(guān)系到病人服藥依從性和治療效果，有必要采取相應(yīng)的干預(yù)措施。本文通抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用、抗腫瘤藥物常見不良反應(yīng)、常見抗腫瘤藥物不良反應(yīng)作用機(jī)制及其臨床處理措施等進(jìn)行分析，目的是為抗腫瘤藥物改進(jìn)和降低藥物不良反應(yīng)盡綿薄之力。關(guān)鍵詞：惡性腫瘤；不良反應(yīng)；抗腫瘤藥物目錄TOC\o"1-3"\h\u1665第一章引言 11462第二章抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用 2320902.1細(xì)胞毒類藥物抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用 2133952.2激素類抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用 2319122.3微管蛋白活性抑制劑類抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用 3181992.4生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑類抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用 331733第三章抗腫瘤藥物常見不良反應(yīng)簡(jiǎn)述 5259973.1消化系統(tǒng)不良反應(yīng) 55383.2骨髓抑制相關(guān)不良反應(yīng) 527243.3泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng) 6224983.4肝臟毒性 6305353.5心肺不良反應(yīng) 742693.6神經(jīng)毒性 7304453.7皮膚損害 88516第四章常見抗腫瘤藥物不良反應(yīng)作用機(jī)制及其臨床處理措施 9280694.1鉑類藥物及其化合物不良反應(yīng)作用機(jī)制及其處理措施 9159394.2紫杉醇類藥物不良反應(yīng)作用機(jī)制及其處理措施 1090504.3蒽環(huán)類藥物作用不良反應(yīng)作用機(jī)制及其處理措施 11181034.4氟嘧啶類藥物不良反應(yīng)作用機(jī)制及其處理措施 127783第五章總結(jié) 1325840參考文獻(xiàn) 14第一章引言腫瘤歷來就是人類最為恐懼的病癥，這些腫瘤中既有良性腫瘤，也有惡性腫瘤，通常良性腫瘤的進(jìn)展是緩慢的，不容易轉(zhuǎn)移，它的手術(shù)亦易于根治，不足以吸引公眾眼球；但是，惡性腫瘤的進(jìn)展很快，轉(zhuǎn)移的可能性較大，并且它消耗了人體內(nèi)大量有價(jià)值的養(yǎng)分，結(jié)果很多患惡性腫瘤病人都是嚴(yán)重消耗壞死性，手術(shù)在臨床運(yùn)用中、藥物和放療及其他途徑難以診斷和治療[1]。乳腺癌、肝癌為人類常見惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅人類生命和健康，居我國(guó)惡性腫瘤之首，近年來臨床上常用化療、手術(shù)、放療和其他主要的治療方式，盡管這些治療方式在臨床上產(chǎn)生了肯定的治療效果，但是卻給病人的機(jī)體造成不同的傷害。作為如今社會(huì)人們最為恐懼的疾病之一。隨著自然環(huán)境的污染和化學(xué)物質(zhì)的使用，現(xiàn)如今腫瘤患病的人數(shù)正在不斷上升，因構(gòu)成惡性腫瘤致病因素交錯(cuò)復(fù)雜，在形成過程中，潛伏期很長(zhǎng)，有一定隱匿性且不容易被人發(fā)現(xiàn)，毒邪一發(fā)作，則致病力較強(qiáng)，且易擴(kuò)散，預(yù)后不良[2]。臨床上許多癌腫患者經(jīng)過手術(shù)、放療及化療等方法治療后仍不能完全緩解癥狀或完全控制病情，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥而死亡，這是因?yàn)榘┌Y初期尚未明確診斷，沒有及時(shí)進(jìn)行有效的干預(yù)措施所致。所以當(dāng)患者發(fā)現(xiàn)生病的時(shí)候，病情到了后期，錯(cuò)失最佳治病時(shí)機(jī)，因此，對(duì)于腫瘤的早期診斷和治療便顯得至關(guān)重要。盡管如今醫(yī)學(xué)發(fā)展迅速，在治療腫瘤疾病方面取得了較大的進(jìn)展，但是對(duì)于腫瘤的治療還存在一定的問題，依然存在由于腫瘤的轉(zhuǎn)移而影響到人們的身體健康。為了有效的治療腫瘤細(xì)胞，各國(guó)科學(xué)家對(duì)于腫瘤的治療進(jìn)行了相應(yīng)的研究[3]。但是，目前臨床實(shí)際中使用的大多數(shù)抗腫瘤藥物，幾乎在所有程度上都存在有害反應(yīng)。與別的有用藥物比較，有害癥狀發(fā)生情況更多，對(duì)使用者的損傷更嚴(yán)重，藥物療效因此受到了較大的影響，因此對(duì)抗腫瘤藥物不良反應(yīng)的防治至關(guān)重要[4]。本綜述通過對(duì)近年臨床抗腫瘤藥物不良反應(yīng)作用情況及相關(guān)處理措施進(jìn)行分析，以為未來臨床治療及應(yīng)用提供新思路的指導(dǎo)。第二章抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用2.1細(xì)胞毒類藥物抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用臨床上常見細(xì)胞毒性藥物有絲分裂抑制劑、抗腫瘤抗生素、烷化劑，抗代謝藥等，主要是通過對(duì)免疫細(xì)胞的高效殺傷和增殖的抑制，達(dá)到抗腫瘤的作用，可以采用皮膚接觸或者吸入的方法治療，但是可能導(dǎo)致機(jī)體嚴(yán)重不良反應(yīng)。烷基化劑有一個(gè)或幾個(gè)活性烷基化基團(tuán)，能結(jié)合生物細(xì)胞核酸，抑制癌細(xì)胞破壞。近年來發(fā)現(xiàn)一些新型烷化劑也能有效地治療惡性腫瘤。目前，臨床普遍使用的仍然是傳統(tǒng)的烷基化劑，例如，羅哌卡因、環(huán)磷酰胺、左旋苯丙氨酸氮芥、鹽酸氮芥和苯丁酸酯。隨著新型烷基化劑和新方法的出現(xiàn)及應(yīng)用，腫瘤治療效果明顯提高。但是這些傳統(tǒng)的烷化劑治療實(shí)體瘤的效果較差，還可能因?yàn)椴涣挤磻?yīng)過多使得患者不能耐受[9]?？勾x藥物包括抗葉酸藥、抗嘌呤類、抗嘧啶類等，目前在兒童血癌、絨毛膜上皮癌、消化系統(tǒng)癌、乳腺癌中都得到了較廣泛地運(yùn)用，近年新近發(fā)展起來的是脫氧胞苷衍生物、葉酸拮抗劑和熊苷酸合成酶抑制劑，其中以吉西他濱為代表的脫氧胞苷衍生物活性代謝產(chǎn)物能明顯阻止DNA合成所必須的蛋白質(zhì)，效果與目前常用的鉑類化合物相似，但其骨髓毒性更輕，且具有可逆性，不會(huì)過多的對(duì)劑量依賴[10]。有絲分裂抑制劑內(nèi)部微觀結(jié)構(gòu)的組成多非動(dòng)物體內(nèi)提取，近年長(zhǎng)春瑞濱、紫杉醇類藥物研究在其中取得較大進(jìn)展，使得乳腺癌、卵巢癌、肺小細(xì)胞癌等的治療有較大的突破?？鼓[瘤抗生素在很多微觀結(jié)構(gòu)內(nèi)不斷淘汰而得出，可以將DNA或RNA合成與脫氧核苷酸結(jié)合進(jìn)行化療以對(duì)該病進(jìn)行防治，現(xiàn)在臨床常用的包括正定霉素、表柔比星等，選擇性較好，作用持久而有力，抗腫瘤作用顯著，且對(duì)心肺腦以及正常肝腎組織沒有明顯毒副作用，并且還具有較強(qiáng)的靶向性[11]。2.2激素類抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用激素類藥物主要通過對(duì)某些激素或其他拮抗藥對(duì)患者激素失衡狀態(tài)進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)激素依賴性腫瘤生長(zhǎng)的抑制。當(dāng)前臨床常用激素類抗腫瘤藥主要有孕激素類藥物、芳香化酶抑制劑和抗雌激素?？勾萍に仡愃幬镉型腥鹈追摇⒛崧逦舴业?，其中雷洛昔分對(duì)于絕經(jīng)后乳腺癌患者治療有效率達(dá)到50~60%，成為不少國(guó)家治療乳腺癌的一線藥物[12]。孕激素主要包含甲孕酮和甲地孕酮，以負(fù)反饋?zhàn)饔脼橹鳎种泣S體生程素，從而刺激卵泡雌激素的分泌、促皮質(zhì)素和其他物質(zhì)分泌，最后使雌激素分泌減少，同時(shí)，還可通過細(xì)胞核中雌二醇的延續(xù)達(dá)到抗乳腺癌作用[13]。研究發(fā)現(xiàn)芳香化酶是由腎小管細(xì)胞合成并分泌的一種糖蛋白。芳香化酶抑制劑可以通過阻滯芳香化酶，使腎上皮質(zhì)產(chǎn)生的雄激素變?yōu)榇萍に兀瑥亩@著降低患者雌激素含量[14]。2.3微管蛋白活性抑制劑類抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用微管蛋白活性抑制劑最有用的功效是能夠被腫瘤細(xì)胞微管所結(jié)合，從而使得微管的集合受到阻礙，紡錘體不能有效成為一個(gè)，使得細(xì)胞的分裂在這個(gè)過程中突然受到阻礙而停止。促進(jìn)微管聚合、阻滯微管、抑制細(xì)胞分裂。所以，微管蛋白活性抑制劑在幫助腫瘤細(xì)胞停止過程中有重要作用，是可以在臨床被大量推廣的[15]。按照作用機(jī)制，微管蛋白抑制劑分為微管蛋白解聚劑抑制微管蛋白聚合和微管蛋白促進(jìn)微管蛋白聚合。微管蛋白解聚劑對(duì)微管蛋白聚合有抑制作用，能夠與微管蛋白結(jié)合，始終使微管蛋白發(fā)生聚合，從而發(fā)揮其對(duì)腫瘤細(xì)胞的毒活性。目前臨床應(yīng)用較多的長(zhǎng)春堿類化合物、吲哚-磺胺類化合物都屬于這一類。對(duì)微管蛋白聚合有促進(jìn)作用的微管蛋白聚合劑，主要有促進(jìn)微管蛋白聚合活性的作用，從而讓細(xì)胞不會(huì)在繼續(xù)裂解，甚至加劇分化，引起腫瘤細(xì)胞凋亡的藥物紫杉醇及化合物、埃博霉素及類似物是目前臨床上較為常見的，均在當(dāng)前抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用中發(fā)揮主要作用[16]。2.4生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑類抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用作為生物學(xué)應(yīng)答調(diào)節(jié)劑而聞名的生物學(xué)應(yīng)答調(diào)節(jié)劑，是免疫療法的新術(shù)語。某些物質(zhì)通過免疫系統(tǒng)直接或間接增強(qiáng)身體抗腫瘤效果，對(duì)腫瘤有療效的藥物或方法，可以稱為生物學(xué)響應(yīng)調(diào)節(jié)因子[17]。生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑通常對(duì)于機(jī)體免疫功能有增強(qiáng)作用、調(diào)節(jié)作用，其有很多功能和用途，它能提高身體的抗腫瘤功能，分化腫瘤細(xì)胞并將其成熟成正常細(xì)胞。降低免疫抑制效果，提高身體對(duì)有毒物質(zhì)的耐受性，直接提高身體的防御能力，促進(jìn)疾病的早期恢復(fù)。提高化學(xué)藥品、放射療法、外科治療對(duì)腫瘤的治愈效果，減輕其副作用，此外還可以治療病毒性肝炎和艾滋病等各種病毒感染[18]。與其他類型化療藥物相比，生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑的不良反應(yīng)一直處于較低水平，目前臨床常用的生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑包括菌類（如鏈球菌制劑、紅色諾卡菌制劑、金黃色葡萄球菌制劑、假單細(xì)胞菌制劑等）、天然或基因重組細(xì)胞因子（胸腺五肽、胸腺肽α1、干擾素、白細(xì)胞介素等）、植物藥（香菇多糖、靈芝多糖、人參皂苷、冬蟲夏草等）、抗體、輔助性的造血干細(xì)胞與抗腫瘤的各類體細(xì)胞等，均可通過調(diào)節(jié)免疫機(jī)制來實(shí)現(xiàn)治療[19]。第三章抗腫瘤藥物常見不良反應(yīng)簡(jiǎn)述3.1消化系統(tǒng)不良反應(yīng)消化道有害反應(yīng)以惡心、腹瀉、食欲減退為主，其中惡心和嘔吐是化療藥物引起的早期有害藥物反應(yīng)中最常見的癥狀。其中一個(gè)原因是由化療藥物的直接刺激引起，另一方面，化療藥物在腸壁上引起色散素細(xì)胞釋放5-HT，然后在第4腦室激活化學(xué)感覺誘發(fā)區(qū)域，從而引起中央嘔吐。嘔吐形態(tài)可分為延遲嘔吐(化療后5~9天)、早期嘔吐(化療第一周期后的急性嘔吐反應(yīng)，化療后下一個(gè)療程前的急性嘔吐反應(yīng))、富美南特嘔吐及難治性嘔吐、即時(shí)嘔吐(化療后1天內(nèi))。吐完之后，患者有可能引起包括低鉀血癥、低氯血癥、轉(zhuǎn)移性低鈉血癥等在內(nèi)的電解質(zhì)障礙。患者處于禁食狀態(tài)，無嚴(yán)重嘔吐飲酒時(shí)，很可能引起嚴(yán)重的電解質(zhì)障礙，嚴(yán)重的病例可能會(huì)危及生命。根據(jù)國(guó)立衛(wèi)生研究院、國(guó)家癌癥研究所和美國(guó)衛(wèi)生及公共服務(wù)部頒布的不良反應(yīng)時(shí)間評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，將惡心分為三個(gè)等級(jí)，其中1級(jí)惡心時(shí)患者會(huì)發(fā)生食欲降低，但不會(huì)出現(xiàn)明顯吃飯習(xí)慣的改變，2級(jí)惡心患者吃飯的量明顯降低，且提質(zhì)量會(huì)出現(xiàn)明顯減輕，但不會(huì)出現(xiàn)脫水甚至營(yíng)養(yǎng)不良，當(dāng)三級(jí)惡心時(shí)，病人由口吃進(jìn)食物的能量顯著缺乏，水又不充足，需通過住院、靜脈營(yíng)養(yǎng)或鼻飼治療；嘔吐包括四個(gè)等級(jí)，1級(jí)嘔吐時(shí)患者可能在一天一夜之內(nèi)發(fā)生1~2次，此時(shí)較為輕微，不需要經(jīng)過明顯處理，2級(jí)嘔吐時(shí)患者會(huì)在一天一夜之內(nèi)嘔吐3~5次，每次至少間隔一刻鐘，此時(shí)需引起醫(yī)護(hù)人員關(guān)注，3級(jí)嘔吐時(shí)可在一天一夜內(nèi)發(fā)生6次及以上但不至于影響性命，此時(shí)必須采取靜脈營(yíng)養(yǎng)及住院治療，4級(jí)嘔吐時(shí)患者生命垂危，必須馬上處理以挽救患者生命[20]。3.2骨髓抑制相關(guān)不良反應(yīng)骨髓抑制的主要發(fā)現(xiàn)是白細(xì)胞(WBC)減少，尤以嗜酸性粒細(xì)胞最多，血小板次之(PLT)，嚴(yán)重患者的血紅蛋白(Hb)顯著降低。主要原因是化療瘍抑制和殺死腫瘤細(xì)胞，抑制快速分裂的骨髓干細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖。骨髓干細(xì)胞減少可導(dǎo)致白細(xì)胞下降，比如血小板及紅細(xì)胞，這些均可導(dǎo)致細(xì)胞分化。另外，因?yàn)樯眢w里有紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板和其他血細(xì)胞壽命短，循環(huán)系統(tǒng)的壽命一般為120天、5-7天、8-11天[21]。在這種情況下，需要大量的造血干/祖細(xì)胞來維持正常的生理功能。如不能有效地補(bǔ)充已死血細(xì)胞等，它可引起凝血功能異常、貧血、感染等一系列臨床癥狀，最終使得患者性命安全受到威脅。有關(guān)骨髓抑制的分級(jí)，目前世界衛(wèi)生組織（WHO）對(duì)其進(jìn)行明顯的界定，分別根據(jù)HB、WBC、RBC、PLT水平及出血情況分為0~4度五個(gè)等級(jí)，0度時(shí)各指標(biāo)均處于正常水平，1度時(shí)HB處于95~109g/L，WBC處于3.0~3.9×109/L，RBC處于1.5~1.9×1012/L，PLT處于75~99×109/L，患者身上出現(xiàn)淤點(diǎn)；2度時(shí)HB處于80~94g/L，WBC處于2.0~2.9×109/L，RBC處于1.0~1.4×1012/L，PLT處于50~74×109/L，患者身上出現(xiàn)輕度出血；3度時(shí)HB處于65~79g/L，WBC處于1.0~1.9×109/L，RBC處于0.5~0.9×1012/L，PLT處于25~49×109/L，患者身上出現(xiàn)明顯失血；4度時(shí)HB＜65g/L，WBC＜1.0×109/L，RBC在0.5×1012/L水平之下，PLT在25×109/L水平之下，患者身上出現(xiàn)嚴(yán)重失血[22]。3.3泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)相當(dāng)一部分的抗腫瘤藥物尤其需要在腎臟的尿液系統(tǒng)中排泄，這很容易損害腎小管?？鼓[瘤藥物，如亞硝基脲、順鉑，其直接毒性能引起急，慢性腎臟損傷，會(huì)引起腎衰竭或者腎小管功能障礙。環(huán)狀細(xì)菌破壞球體內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起可能導(dǎo)致白細(xì)胞和蛋白尿的球體過濾功能障礙。有些藥物會(huì)引起腫瘤利什綜合征，主要是腫瘤細(xì)胞數(shù)量迅速破壞，導(dǎo)致急性腎功能衰竭[23]。有關(guān)化療后泌尿系統(tǒng)的不良反應(yīng)主要包括0~4五個(gè)等級(jí)，主要從尿素氮、肌酐、蛋白尿等水平進(jìn)行評(píng)價(jià)，0級(jí)時(shí)上述指標(biāo)均處于正常水平，而當(dāng)4級(jí)時(shí)則存在明顯腎病綜合征。3.4肝臟毒性肝臟是藥物代謝中心，所以，很多抗腫瘤藥物和代謝產(chǎn)物都具有很高的肝臟濃度，造成肝細(xì)胞的損害，引起肝細(xì)胞壞死、肝血管損傷、肝細(xì)胞發(fā)生脂肪變、膽汁淤積等，輕則可見輕度肝功能異常，以谷草轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素等增加、谷丙轉(zhuǎn)氨酶為主，嚴(yán)重的會(huì)出現(xiàn)惡心的癥狀、嘔吐和其他與急性肝炎相似的表現(xiàn)。3.5心肺不良反應(yīng)很多抗腫瘤藥物對(duì)心臟有毒，其中，四環(huán)素有明顯心毒性及劑量限制反應(yīng)，會(huì)導(dǎo)致急性左心衰、心肌炎、心律失常及其他慢性心肌毒性，遲發(fā)性心肌毒性及其他急性或者亞急性心衰。心臟毒性的分級(jí)主要從節(jié)律、心功能、心包炎等3個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)，0級(jí)時(shí)一切指標(biāo)均在正常那個(gè)范圍；1級(jí)時(shí)竇性心動(dòng)過速，休息心率大于100次/分，心臟雖然沒有明顯的癥狀，但是影像學(xué)檢查有異常指征，且存在心包積液；2級(jí)時(shí)為單灶性室性早搏、房性心律失常，短暫的新功能不足，存在一定心包炎癥狀，但無需治療或是積液抽取；3級(jí)時(shí)節(jié)律呈現(xiàn)多灶性室性早搏，存在明顯癥狀，心動(dòng)不足，心包填塞但經(jīng)治療及積液抽取后可出現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)；4級(jí)時(shí)室性心律不齊，存在明顯癥狀，且心動(dòng)不足，心包填塞，需要通過手術(shù)進(jìn)行治療[24]?？鼓[瘤藥物對(duì)肺損傷的影響是多方面，包括機(jī)體免疫應(yīng)答、毛細(xì)血管通透性增高、藥物直接影響等等。腫瘤患者發(fā)生肺部并發(fā)癥后對(duì)化療效果及預(yù)后均有明顯影響，甚至可導(dǎo)致死亡。常見肺毒性癥狀有過敏癥綜合征、間質(zhì)性肺炎等。3.6神經(jīng)毒性抗腫瘤藥物可以通過各種方式損害肺，以機(jī)體免疫反應(yīng)、使毛細(xì)血管通透性增高、藥物直接作用等為主，常見肺毒性癥狀有超敏綜合征、間質(zhì)性肺炎等等?？鼓[瘤藥在所有化療過程中都產(chǎn)生輕度或重度神經(jīng)毒性反應(yīng)。重度神經(jīng)毒性反應(yīng)一方面面臨減少化療用量或停藥的困境，另一方面常對(duì)患者的生理學(xué)、心理學(xué)、生活質(zhì)量造成不良影響。中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性、周圍神經(jīng)系統(tǒng)毒性和受體毒性等都是抗腫瘤藥物的重要有害反應(yīng)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性癥狀有中樞神經(jīng)的損傷、小腦的損傷，呈現(xiàn)不同程度的記憶力減退、腦膜刺激癥狀，癡呆等；周圍神經(jīng)、顱神經(jīng)、自主神經(jīng)障礙等都可以被當(dāng)做周圍神經(jīng)系統(tǒng)毒性，可以呈現(xiàn)為自主神經(jīng)、末梢及其他損傷，會(huì)出現(xiàn)四肢無力、肢端麻木，感覺異常等等，感受器的毒性可以反映在感受器官的功能失調(diào)上，例如味覺異常、聽力下降?？鼓[瘤藥物神經(jīng)系統(tǒng)毒性的分類主要從神志、周圍神經(jīng)、便秘、非腫瘤疼痛程度等四個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)的，0級(jí)表示神志清醒，周圍神經(jīng)正常，無便秘及非腫瘤引起的疼痛；1級(jí)患者神志上存在短暫嗜睡，周圍神經(jīng)感覺異?；螂旆瓷錅p退，便秘、非腫瘤疼痛程度均為輕度；2級(jí)神經(jīng)系統(tǒng)毒性患者主要在甚至上嗜睡時(shí)間不及清醒的一半，周圍神經(jīng)重度感覺異?；蛘咻p微乏力、便秘等，非腫瘤的疼痛程度都屬于中等；三級(jí)嗜睡時(shí)間超過清醒時(shí)間一半，周圍神經(jīng)無法耐受的感覺不正?；蚴浅霈F(xiàn)明顯的運(yùn)動(dòng)障礙，出現(xiàn)腹脹，且非腫瘤疼痛程度嚴(yán)重；4級(jí)時(shí)患者處于神志昏迷狀態(tài)，周圍神經(jīng)癱瘓，且存在腹脹嘔吐等情況，非腫瘤引起的疼痛較難控制。3.7皮膚損害皮膚損傷主要包括脫發(fā)癥和局部皮膚損傷。斑禿是多種化療藥物引起的不利反應(yīng)，主要是抗腫瘤藥物不僅會(huì)殺死癌細(xì)胞，還會(huì)損傷毛囊，化療引起的斑禿是不可逆轉(zhuǎn)的。由于大部分藥物是免疫原性的，所以很容易引起各種過敏反應(yīng)。癥狀輕微者，沿靜脈顯示為紅斑、風(fēng)量或者蕁麻毒，癥狀較重者，胸部會(huì)有壓迫感，低血壓、氣短，喉頭水腫等，甚至過敏性休克，均可危及病人生命。然后抗腫瘤藥物注射時(shí)漏出或者滲入皮下組織。如藥物滲入皮下組織，引起壞死和皮下組織潰爛，影響病人預(yù)后及康復(fù)進(jìn)程。第四章常見抗腫瘤藥物不良反應(yīng)作用機(jī)制及其臨床處理措施常見抗腫瘤藥物有蒽環(huán)類、氟嘧啶類、鉑類、紫杉醇類等，不同藥物對(duì)患者發(fā)生不良反應(yīng)的作用機(jī)制存在明顯不同，因而本研究對(duì)臨床主要抗腫瘤藥物不良反應(yīng)機(jī)制進(jìn)行分析，試對(duì)其處理措施進(jìn)行分析。4.1鉑類藥物及其化合物不良反應(yīng)作用機(jī)制及其處理措施鉑類抗腫瘤白金在診所已經(jīng)使用了10多年。特別是由于低氧癥抗腫瘤范圍廣，很多癌癥病灶內(nèi)有關(guān)鍵性作用。最初成功開發(fā)的順鉑讓很多癌癥患者看到了治愈，減輕的希望，開拓了無機(jī)抗腫瘤藥物的空前領(lǐng)域。由于順鉑毒性高，探索低毒同類化合物，已是近年來一個(gè)積極的國(guó)際研究方向。鉑類藥物作為一種新型抗癌藥物，在國(guó)外已廣泛應(yīng)用于治療各種腫瘤。第二代鉑類化合物卡鉑，是近幾年進(jìn)入臨床較為突出的抗腫瘤新藥。由于其抗癌活性高、毒副作用小等特點(diǎn)而引起人們廣泛重視和興趣，并已開始用于治療肺癌。目前，國(guó)內(nèi)已成批投入生產(chǎn)[28]?？ㄣK抗腫瘤機(jī)理和順鉑一致，是烷化劑的一種，打亂DNA組成，不讓他的結(jié)構(gòu)解鏈。其毒性明顯較順鉑低，但一般在晚期才通過高劑量方案取代順鉑，本研究試對(duì)順鉑不良反應(yīng)機(jī)制及處理措施進(jìn)行分析。泌尿系統(tǒng)毒性是毒性反應(yīng)中最大的一種。此藥腎損害程度與飲服入藥份量有關(guān)，單次用藥份量過大或長(zhǎng)期大劑量用藥，均可使病人腎臟產(chǎn)生功能問題，但經(jīng)治療可好轉(zhuǎn)。多次短時(shí)間多量地大量服藥，可引起肌酐、血清尿酸、血清非蛋白質(zhì)氮分泌較多，肌酐清除率也相應(yīng)降低，甚至死亡或者讓病人丟掉生命。腎小管損傷時(shí)，其血液內(nèi)鎂離子含量會(huì)明顯減低。另外，還有低鉀和低鈣等電解質(zhì)障礙。除此之外，順鉑胃腸道反應(yīng)發(fā)生率幾乎達(dá)到100%，骨髓抑制則表現(xiàn)為白細(xì)胞及血小板減少，神經(jīng)毒性隨藥物使用劑量增加而明顯增高[29]。治療的主要重點(diǎn)是在早期出現(xiàn)腎毒性和耳朵損害時(shí)馬上不用該藥。如果發(fā)生腎功能衰竭，它應(yīng)該根據(jù)腎功能障礙進(jìn)行治療，需要進(jìn)行血液透析。目前，使用大量的甲氧普胺(1?2mg/kg)以及氯丙嗪、地塞米松或苯海拉明治療胃腸反應(yīng)，可以達(dá)到更好的幫助患者停止嘔吐的功效。過敏存在的那一刻，需要快速注射腎上腺皮質(zhì)激素、腎上腺腎上腺素或者抗組胺藥，使得各項(xiàng)癥狀得以被消除。藥物對(duì)耳朵的損害是可以在后期被治好的，因而不需要額外的治療。4.2紫杉醇類藥物不良反應(yīng)作用機(jī)制及其處理措施目前，紫杉醇主要用于改善乳腺癌、卵巢癌，對(duì)頭頸癌、淋巴瘤、肺癌、腦腫瘤的病灶侵?jǐn)_扯那個(gè)度。紫杉醇能引起許多不良反應(yīng)的出現(xiàn)，例如脫發(fā)、毛囊炎、骨髓抑制、肌痛/關(guān)節(jié)痛、胃腸道反應(yīng)、周圍神經(jīng)毒性、過敏反應(yīng)等。紫杉醇致過敏反應(yīng)多為I型，以支氣管痙攣、面部潮紅、皮疹等為特征，通常在用藥幾分鐘后即可發(fā)生，多發(fā)生在首次用藥或二次用藥期間，停藥即可康復(fù)。為了預(yù)防過敏反應(yīng)，可用紫杉醇給病人地塞米松，然后再用藥、H2受體拮抗劑等等，并對(duì)嚴(yán)重過敏反應(yīng)作好反應(yīng)。另外，對(duì)紫杉醇所致皮膚刺激性及過敏性休克者也應(yīng)采取積極有效的預(yù)防措施，以避免或減輕其造成的損害。紫杉醇更容易導(dǎo)致骨髓抑制，多在治療后的8~10天內(nèi)出現(xiàn)，但是經(jīng)過15~20天往往就能完全康復(fù)，且白細(xì)胞下降屬非累積性下降，可知，紫杉醇骨髓抑制可以完全恢復(fù)。予粒細(xì)胞集落刺激因子治療，將輸注時(shí)間縮短至3小時(shí)，能使紫杉醇所致白細(xì)胞下降發(fā)生率及嚴(yán)重程度減輕[30]。紫杉醇具有不同程度的心臟毒性，能引起心律失常，以心動(dòng)過緩為主癥，多見于服藥期間，可能和紫杉醇對(duì)心臟傳導(dǎo)功能的作用有一定關(guān)系。紫杉醇還可以通過誘導(dǎo)產(chǎn)生血小板聚集、抑制凝血酶等作用增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。故臨床對(duì)存在心動(dòng)過緩或者心功能不全患者應(yīng)用紫杉醇時(shí)，應(yīng)做好心電監(jiān)護(hù)工作。更多的病人在應(yīng)用紫杉醇進(jìn)行化療時(shí)，可發(fā)生關(guān)節(jié)/肌肉疼痛，多為胳膊及下肢關(guān)節(jié)，嚴(yán)重的痛苦小，它發(fā)生的機(jī)率及疼痛的程度均與藥物劑量相關(guān)。紫杉醇可引起肝功能不同程度的損傷，故臨床上用藥時(shí)需監(jiān)測(cè)患者的肝功能，避免藥物性肝損傷的發(fā)生。此外還需要注意到紫杉類藥物可能存在胃腸道反應(yīng)，如惡心嘔吐、腹瀉等，若發(fā)生這些情況應(yīng)及時(shí)停藥并進(jìn)行對(duì)癥處理。用紫杉醇者多數(shù)有脫發(fā)現(xiàn)象，用藥劑量較大時(shí)，還可發(fā)生口腔潰瘍、黏膜炎及其他不良反應(yīng)。其處理措施為一旦發(fā)生超敏反應(yīng)則立即停用本品，并給予地塞米松10mg或甲強(qiáng)龍40mg等腎上腺皮質(zhì)激素靜脈推注治療，還可用異丙嗪25mg肌肉注射，嚴(yán)重時(shí)選擇腎上腺素1mg靜脈緩慢推注，也可靜滴，如有需要，可以反復(fù)使用，直到癥狀減輕。無癥狀性竇性心動(dòng)過緩?fù)ǔ２恍枰貏e處理，如出現(xiàn)二聯(lián)律、室性心動(dòng)過速等，立即停止使用本品，選擇利多卡因1~1.5mg/kg（通常50~100mg）靜脈注射為負(fù)荷量，再按1~4mg/min靜脈滴注，或靜脈注射胺碘酮150mg，然后900mg維持24小時(shí)。有心搏驟停者應(yīng)緊急搶救，并迅速給予心肺復(fù)蘇處理。重度房室傳導(dǎo)阻滯可用1~2mg阿托品或0.5~1mg異丙腎上腺素靜滴，如有需要，應(yīng)立刻安裝臨時(shí)心臟起搏器。周圍神經(jīng)毒性發(fā)生后，不需要不再使用該產(chǎn)品，只需要在未來治療時(shí)，產(chǎn)品劑量將降低五分之一左右，即停藥數(shù)月可使本身好轉(zhuǎn)。癲癇大發(fā)作出現(xiàn)后應(yīng)立即停藥，用地西泮10mg稀釋，靜脈緩慢推注[31]。肝功能障礙時(shí)，停藥或減少用量，可適當(dāng)使用護(hù)肝藥，如肝利欣、葡萄糖苷等。關(guān)節(jié)疼痛、輕度肌肉的用藥大可以不用，中度疼痛可選用對(duì)乙酰氨基酚或者（和）非甾體類抗炎藥，嚴(yán)重的需要麻醉藥物。4.3蒽環(huán)類藥物作用不良反應(yīng)作用機(jī)制及其處理措施柔紅霉素、阿霉素等蒽環(huán)類藥物對(duì)心臟的毒性表現(xiàn)呈現(xiàn)多樣化、起病隱匿及不可逆性等特點(diǎn)，極大地影響了腫瘤患者預(yù)后，甚至許多腫瘤患者是死于化療藥物引起的心臟并發(fā)癥。有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道用蒽環(huán)類藥物進(jìn)行化療的病人中50%發(fā)生心功能不全，嚴(yán)重者可出現(xiàn)猝死。蒽環(huán)類藥物心臟毒性的生理機(jī)制較為復(fù)雜，較多學(xué)者認(rèn)為蒽環(huán)類藥物在人體代謝過程中產(chǎn)生活性氧，而氧化應(yīng)激會(huì)引起心臟毒性，并且，線粒體DNA也會(huì)受蒽環(huán)類藥物影響，造成呼吸鏈異常，也會(huì)損害心肌細(xì)胞。蒽環(huán)類藥物心臟毒性一般分為遲發(fā)性、急性、慢性三種，它嚴(yán)重地影響了病人的治療和預(yù)后，并給病人家庭造成了沉重的負(fù)擔(dān)[32]。主要對(duì)策是發(fā)生嚴(yán)重毒性反應(yīng)后立即停藥。對(duì)于發(fā)生心律失?；蛘咝穆墒СＵ呖梢钥紤]使用抗心律失常藥，同時(shí)要注意監(jiān)測(cè)患者心率變化。心臟出了毛病，應(yīng)立刻不使用。在使用抗心律失常藥物之前，首先要做充分的檢查，明確是否存在明顯的毒副作用，如果發(fā)現(xiàn)是不良反應(yīng)，應(yīng)立即停用這些藥物。N-乙酰疏乙胺酸和硒制劑也具有治療化療藥物心臟毒性的作用。亦可試用輔酶a、硫唑嘌呤與糖皮質(zhì)激素治療。心力衰竭的時(shí)候，可以給予數(shù)字化制劑、血管擴(kuò)張劑和利尿藥。如果藥物不小心從血管泄漏了，注射馬上停止，注入少量生理鹽水后拔針，為了防止藥物擴(kuò)散，必要時(shí)需要用冰袋進(jìn)行冷凍壓縮。普魯卡因、地塞米松或潑尼松應(yīng)用環(huán)密封，密封區(qū)面積應(yīng)大于藥物泄漏區(qū)面積。無明顯不適的靜脈炎不能治療，疼痛的可以局部用硫酸鎂，或1%?3%普魯卡因的500ml，可作為患部靜脈滴注。如果有局部潰瘍，局部淬火軟膏需要按照常規(guī)外科敷料每天更改12次。如果有嚴(yán)重的組織損傷或潰瘍，可以考慮外科干預(yù)。4.4氟嘧啶類藥物不良反應(yīng)作用機(jī)制及其處理措施氟嘧啶藥物可以單獨(dú)使用或與其他抗腫瘤藥物組合使用。它們對(duì)絨毛膜癌及惡性腫瘤侵襲具有明顯的治愈效果，對(duì)大腸癌、直腸癌、胃癌、乳腺癌、頭頸部癌等有效。他們是目前治療固體腫瘤的首選藥物。但其最大的缺點(diǎn)可能會(huì)導(dǎo)致消化道反應(yīng)，骨髓抑制及其他嚴(yán)重有害反應(yīng)?，F(xiàn)就氟尿咤啶類藥物的不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制進(jìn)行闡述，為以后研究新的治療方及提高療效.降低用藥劑量并減少不良反應(yīng)提供一些依據(jù)。臨床常通過局部注射氟尿嗜啶類藥物來治療瘢痕增生、皮膚癌、疣狀增生等疾病，其常見不良反應(yīng)有：色素沉著、色素減少、皮膚紅斑、水腫、潰瘍、壞死﹑瘢痕形成﹑劇烈疼痛制、皮膚瘙癢,雙邊瘢痕性瞼外翻、光化角化病。骨髓抑制目前一般在化療前后及時(shí)監(jiān)測(cè)血細(xì)胞計(jì)數(shù)，但調(diào)查發(fā)現(xiàn)I-1I度骨髓抑制不需治療，通常不影響下一個(gè)療程的化療，多可自然恢復(fù)。II-N度骨髓抑制需積極治療并保護(hù)性隔離病人，做好多角度護(hù)理。合理選用抗菌藥物也非常重要，同時(shí)，不同的藥物對(duì)骨髓的抑制程度、時(shí)間及持續(xù)時(shí)間不同。為了避免白細(xì)胞長(zhǎng)期減少，應(yīng)該避免短期、中期和延遲藥物的組合。另外5-HT3受體拮抗劑可以高度選擇性地抑制外部神經(jīng)原突觸和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，阻斷嘔吐反射過程中的化學(xué)傳達(dá)。特別是對(duì)治療急性嘔吐有很好的效果，副作用小，無椎體外系癥狀，耐性好。隨著5-HT3受體拮抗劑的發(fā)展，腫瘤患者通過學(xué)療產(chǎn)生的惡心和嘔吐可以得到更好的預(yù)防和治療。但要格外注意的是5-HT3受體拮抗劑必須靜脈推注后30分鐘，才可以起到止吐作用。所以應(yīng)在化療開始前半小時(shí)用完[33]。對(duì)較頑固嘔吐者，常與托烷司瓊、格拉斯瓊等合用。托烷司瓊是一種新型長(zhǎng)效止吐藥物，具有很強(qiáng)的胃蛋白酶抑制劑作用。格拉斯瓊8小時(shí)可以消除半衰期，托烷司瓊的半衰期大約在20小時(shí)左右才被消除，因此，在化療開始前的30分鐘，注射格拉斯瓊，后半小時(shí)給予托烷司瓊灌胃，能較好地保持化療前，化療后病人體內(nèi)止吐藥血藥濃度，具有良好止吐作用。因?yàn)榛熎陂g消化功能下降，患者應(yīng)調(diào)整飲食，避免吃冷硬食物和各種刺激性、難消化的食物，并多喝水，保持水果適量。第五章總結(jié)隨著生命科學(xué)和現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展，人類已經(jīng)對(duì)腫瘤有了更深入的認(rèn)識(shí)，并且積極主動(dòng)的去尋找治療腫瘤的高效方法，這一持續(xù)開發(fā)出高效作用治療方法，將是一個(gè)重大發(fā)展方向。但大量不良反應(yīng)事件的發(fā)生卻對(duì)抗腫瘤藥物的發(fā)展造成了嚴(yán)重的阻礙，也會(huì)降低患者對(duì)抗腫瘤藥物的接受程度?；诖耍t(yī)療工作者在臨床上應(yīng)當(dāng)做好抗腫瘤藥物的預(yù)防處理，將不良反應(yīng)的發(fā)生幾率降到最低，發(fā)揮藥物的最大價(jià)值作用，改善患者的疾病癥狀，使抗腫瘤藥物得到長(zhǎng)足的發(fā)展，從而在臨床疾病治療上造福更多人。參考文獻(xiàn)[1]HiramatsuA,HanaokaH,UyamaY.CharacteristicsonDrugSafetyMeasuresinJapanStratifiedbySystemOrganClassesandTherapeuticCategoriesinRelationtotheApprovalDate[J].TherapeuticInnovationandRegulatoryScience,2020,54(7):1534-1540.[2]胡偉新,任貴生.2019年新型抗腫瘤藥物相關(guān)腎臟損傷研究進(jìn)展[J].中華醫(yī)學(xué)信息導(dǎo)報(bào),2020(1):20-20[3]YadavA,ReneER,MandalMK,etal.Threatandsustainabletechnologicalsolutionforantineoplasticdrugspollution:Reviewonapersistingglobalissue[J].Chemosphere,2020,263(2).[4]張倫會(huì),曾敏,董麗梅,等.新型抗腫瘤藥物L(fēng)S-177在大鼠體內(nèi)的代謝研究[J].沈陽藥科大學(xué)學(xué)報(bào),2019,36(2):137-148.[5]田云,尤海生,曹舫.兩家住院患者抗腫瘤藥物超說明書使用分析[J].中國(gu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