(一)、制藥衛(wèi)生的概念

第一節(jié)制藥環(huán)境的衛(wèi)生管理制藥衛(wèi)生是藥品生產(chǎn)管理的一項(xiàng)重要工作內(nèi)容，涉及到藥品生產(chǎn)的全過(guò)程，是確保藥品質(zhì)量的重藥手段，也是實(shí)行GMP制度的具體要求。藥物制劑的衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)

《藥品衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》《藥典》－－微生物限度檢查包括注射劑、輸液劑及用于無(wú)菌體腔、燒傷、眼科外傷用藥等制劑。1.規(guī)定滅菌藥物應(yīng)達(dá)到無(wú)菌要求。生產(chǎn)過(guò)程除菌不徹底、包裝不嚴(yán)、瓶塞松動(dòng)、安瓿漏氣造成微生物污染。藥品微生物污染的種類(lèi)包括各種口服藥劑，如粉、片、顆粒、丸、膠囊等制劑、外用制劑和消毒劑與抗生素制劑，對(duì)這類(lèi)藥物沒(méi)有無(wú)菌要求，但對(duì)污染菌的數(shù)量和種類(lèi)有相應(yīng)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)。

2.非規(guī)定滅菌藥物藥品微生物污染的種類(lèi)二、防止微生物污染藥劑的途徑（1）藥物原料：主要是指植物類(lèi)藥材和動(dòng)物類(lèi)藥材，這類(lèi)藥材不僅直接帶有各種微生物和螨，且有利于微生物和螨的生長(zhǎng)繁殖。

（2）各種輔助材料：如水、蜂蜜、蔗糖、淀粉等常用輔料均存在一定數(shù)量的某種微生物。

（3）制藥器械：如，藥碾、藥磨、藥篩、粉碎機(jī)、混合機(jī)、制丸機(jī)、壓片機(jī)及各種盛裝藥物的容器等均有可能帶入微生物。

（4）環(huán)境條件：空氣中含有許多微生物，塵埃越多微生物也越多，故需凈化空氣。

（5）操作人員：人體的外表皮膚、毛發(fā)及穿戴的鞋、帽和衣服上都帶有微生物，尤其手上則更多。操作中難免與藥物接觸，可能造成污染。

（6）包裝材料：裝藥用的玻璃瓶、塑料瓶、塑料袋、包裝紙等若不經(jīng)消毒和滅菌處理，均有可能帶入某些微生物。（7）儲(chǔ)藏條件：儲(chǔ)藏于陰涼干燥處。評(píng)價(jià)藥品的一般污染時(shí)采用活菌數(shù)（細(xì)菌總數(shù)）（每克或每毫升藥品）表示。一方面可以判明藥品被細(xì)菌污染的程度，以及生產(chǎn)單位所用的原料、工具設(shè)備、工藝流程、操作者的衛(wèi)生狀況。（三）微生物限度標(biāo)準(zhǔn)另一方面可以推測(cè)致病微生物存在的可能性?；旧铣尸F(xiàn)正相關(guān)。評(píng)價(jià)藥品微生物污染的指標(biāo)菌是大腸埃希氏菌，來(lái)源于人和溫血?jiǎng)游锏募S便，檢出該菌說(shuō)明產(chǎn)品已被糞便污染，有可能存在其他腸道致病菌或寄生蟲(chóng)等病原體的危險(xiǎn)。評(píng)價(jià)藥品微生物污染的控制菌是不得檢出的特定微生物。各國(guó)選定的控制菌不完全一致。我國(guó)藥品控制菌：糞大腸菌群、綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌、沙門(mén)氏菌、破傷風(fēng)桿菌、活螨。1、制劑通則注射劑、輸液劑及用于無(wú)菌體腔、燒傷、眼科外傷用藥等制劑必須符合無(wú)菌檢查法規(guī)定。2.口服給藥制劑2.1不含藥材原粉制劑細(xì)菌數(shù)每1g不得過(guò)1000個(gè)，每1ml不得過(guò)100個(gè)霉菌和酵母菌數(shù)每1g或每1ml不得過(guò)100個(gè)大腸埃希菌每1g或每1ml不得檢出2.2含藥材原粉制劑細(xì)菌數(shù)每1g不得過(guò)10000個(gè)（丸劑每1不得過(guò)30000個(gè)）。每1ml不得過(guò)500個(gè)。霉菌和酵母菌數(shù)每1g或每1ml不得過(guò)100個(gè)。大腸埃希菌每1g或每1ml不得檢出。大腸菌群每1g應(yīng)小于100個(gè)。每1ml應(yīng)小于10個(gè)2.3含豆豉、神曲發(fā)酵成分的制劑細(xì)菌數(shù)每1g不得過(guò)100000個(gè)。每1ml不得過(guò)1000個(gè)霉菌和酵母菌數(shù)每1g不得過(guò)500，每1ml不得過(guò)100個(gè)大腸埃希菌每1g或每1ml不得檢出大腸菌群每1g應(yīng)小于100個(gè)，每1ml應(yīng)小于10個(gè)。3、局部給藥制劑3.1用于手術(shù)、燒傷及嚴(yán)重創(chuàng)傷的局部給藥制劑：

應(yīng)符合無(wú)菌檢查法規(guī)定。3.2用于表皮或粘膜不完整的含藥材原粉的局部給藥制劑：

細(xì)菌數(shù)每1g或l0cm2，不得過(guò)1000cfu。真菌和酵母菌數(shù)每1g、lml或l0cm2，不得過(guò)100cfu。金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌每1g、lml或l0cm2不得檢出。3.3用于表皮或粘膜完整的含藥材原粉的局部給藥制劑：

細(xì)菌數(shù)每1g或l0cm2，不得過(guò)10000cfu。真菌和酵母菌數(shù)每1g、lml或l0cm2，不得過(guò)100cfu。金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌每1g、lml或l0cm2不得檢出。3.4眼部給藥制劑：

細(xì)菌數(shù)每1g或lml，不得過(guò)10cfu。真菌和酵母菌數(shù)每1g或lmll，不得檢出。金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌每1g或lml不得檢出。3.5耳、鼻及呼吸道吸入給藥制劑細(xì)菌數(shù)每1g、lml或l0cm2，不得過(guò)100cfu。霉菌和酵母菌數(shù)每1g、lml或l0cm2，不得過(guò)10cfu。金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌每1g、lml或l0cm2不得檢出。大腸埃希菌鼻及呼吸道給藥的制劑，每1g、lml或l0cm2，不得檢出。3.6陰道、尿道給藥制劑細(xì)菌數(shù)每1g、lml或l0cm2，不得過(guò)100cfu。霉菌數(shù)和酵母菌數(shù)每1g、lml或l0cm2應(yīng)小于10cfu。金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、白色念珠菌每1g、lml或l0cm2，不得檢出。3.7直腸給藥制劑細(xì)菌數(shù)每1g不得過(guò)l000cfu。每lml不得過(guò)100cfu。霉菌和酵母菌數(shù)每1g或lml不得過(guò)100cfu。金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌每lg或lml不得檢出。3.8其他局部給藥制劑細(xì)菌數(shù)每1g、lml或l0cm2不得過(guò)100cfu。霉菌和酵母菌數(shù)每1g、lml或l0cm2不得過(guò)100cfu。金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌每1g、lml或l0cm2不得檢出。4、含動(dòng)物組織（包括提取物）的口服給藥制劑：每10g或10ml還不得檢出沙門(mén)菌。5、有兼用途徑的制劑應(yīng)符合各給藥途徑的標(biāo)準(zhǔn)。6、霉變、長(zhǎng)螨者以不合格論。（一）、制藥環(huán)境的基本要求

二、制藥環(huán)境的衛(wèi)生管理

制藥環(huán)境衛(wèi)生的基本準(zhǔn)則◆

《藥品管理法》◆《藥品管理法實(shí)施辦法》◆GMP基本要求1、生產(chǎn)廠區(qū)的環(huán)境

廠址的選擇應(yīng)符合有利生產(chǎn)、方便生活、節(jié)省投資和經(jīng)營(yíng)費(fèi)用的原則廠址應(yīng)設(shè)在自然環(huán)境和水質(zhì)較好，大氣含塵濃度較低，地形、地物、地貌造成的小氣候有利于生產(chǎn)、節(jié)能的區(qū)域。應(yīng)遠(yuǎn)離大量散發(fā)粉塵、煙霧、有毒害氣體和微生物的區(qū)域，如機(jī)場(chǎng)、鐵路、碼頭、交通要道等，并在污染源和全年主導(dǎo)風(fēng)向的上風(fēng)側(cè)，且有一定的防護(hù)距離。設(shè)置有潔凈室（區(qū)）的潔凈廠房與交通主干道間距宜在50米以上生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)的總體布局應(yīng)合理，不得相互妨礙考慮風(fēng)向、減少交叉污染藥品的生產(chǎn)應(yīng)在受控制的潔凈區(qū)內(nèi)生產(chǎn)廠區(qū)內(nèi)道路的人、物流分開(kāi)工藝布局“三協(xié)調(diào)”原則人物流協(xié)調(diào)工藝流程協(xié)調(diào)潔凈級(jí)別協(xié)調(diào)在總體布局上各部門(mén)的比例適當(dāng)，危險(xiǎn)品庫(kù)遠(yuǎn)離廠區(qū)綠化有滯塵、吸收有害氣體與滅菌、美化環(huán)境三個(gè)作用,潔凈廠房周?chē)鷳?yīng)有大片的草坪和樹(shù)木2、廠區(qū)的合理布局藥品生產(chǎn)廠房設(shè)計(jì)必須符合各相關(guān)專(zhuān)業(yè)的技術(shù)法規(guī)3、廠房設(shè)計(jì)和設(shè)施裝備要求

廠房應(yīng)有防止昆蟲(chóng)和其他動(dòng)物進(jìn)入的設(shè)施車(chē)間入口處宜設(shè)置雨具存放處。潔凈室（區(qū)）與潔凈室（區(qū)）之間必須設(shè)置緩沖設(shè)施，人物流走向合理。建筑設(shè)計(jì)防火規(guī)范GBJ16－87工業(yè)“三廢”排放試行標(biāo)準(zhǔn)GBJ4－73潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范GBJ73－84室外給水設(shè)計(jì)規(guī)范GBJ13－86室內(nèi)給水排水和熱水供應(yīng)設(shè)計(jì)規(guī)范GBJ15－86等16空氣潔凈技術(shù)是指能創(chuàng)造潔凈空氣環(huán)境各種技術(shù)的總稱(chēng)。

目的：制藥生產(chǎn)場(chǎng)所采取空氣凈化技術(shù)，有效地控制空氣中塵粒濃度，降低細(xì)菌污染水平，以防止藥品被空氣微生物污染。（二）藥品生產(chǎn)潔凈室的等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)與適用范圍1、空氣凈化標(biāo)準(zhǔn)采用空氣潔凈技術(shù)，制藥廠房根據(jù)生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量要求劃分潔凈級(jí)別，可滿足制備各類(lèi)藥劑的需要。潔凈等級(jí)見(jiàn)下表2、測(cè)定方法光散射法、濾膜顯微鏡法、光電比色法潔凈度級(jí)別塵埃最允許數(shù)/立方米微生物最大允許數(shù)

≥0.5um≥5um浮游菌個(gè)/立方米沉降菌個(gè)/皿.30min100350005110000350,0002,00010031000003,500,00020,0005001030000010,500,00061,800---15表中國(guó)藥品生產(chǎn)潔凈室（區(qū)）的空氣潔凈度標(biāo)準(zhǔn)

3、適用范圍根據(jù)潔凈室的潔凈度不同，生產(chǎn)區(qū)域可分為一般生產(chǎn)區(qū)、控制區(qū)、潔凈區(qū)、無(wú)菌區(qū)。一般生產(chǎn)區(qū)：沒(méi)有潔凈度要求的工作區(qū)，如檢漏、燈檢、印包?？刂茀^(qū)：潔凈度要求在10萬(wàn)級(jí)或30萬(wàn)級(jí)的工作區(qū)，如原料的稱(chēng)量、配液、精制、洗滌等。潔凈區(qū)：潔凈度要求在1萬(wàn)級(jí)的工作區(qū)，如滅菌安瓿的存放、小容量注射劑的灌封。無(wú)菌區(qū)：潔凈度要求在100萬(wàn)級(jí)的工作區(qū)，如粉劑的灌裝、輸液的灌封、供角膜創(chuàng)傷用的滴眼劑的制備。（三）空氣過(guò)濾器1、分類(lèi)：初效過(guò)濾器、中效過(guò)濾器、高效過(guò)濾器、靜電過(guò)濾器2、空氣過(guò)濾器的結(jié)構(gòu)和性能：（1）初效過(guò)濾器：主要用于過(guò)濾5μm及以上粒徑的塵埃粒子。（2）中效過(guò)濾器：主要用于過(guò)濾1-5μm粒徑的塵埃粒子。（3）高效過(guò)濾器：主要用于過(guò)濾≥0.5μm粒徑的塵埃粒子。（4）靜電過(guò)濾器：對(duì)不同粒徑的粒子均可有效捕集。（四）潔凈區(qū)的分類(lèi)與特點(diǎn)非層流型凈化調(diào)裝置送入的空氣屬亂流或紊流，其使用高度凈化的空氣使室內(nèi)的塵粒稀釋?zhuān)灰讓m粒除去設(shè)備費(fèi)用低，安裝簡(jiǎn)單。裝置較好10萬(wàn)級(jí)或1萬(wàn)級(jí)標(biāo)準(zhǔn)層流潔凈技術(shù)非層流型空調(diào)系統(tǒng)氣流運(yùn)動(dòng)形式是層流（連續(xù)、穩(wěn)定）室內(nèi)空氣不會(huì)出現(xiàn)停滯外界空氣凈化，無(wú)塵粒帶入，達(dá)到無(wú)菌有自行除塵能力（新脫落的微粒）避免不同藥物粉末交叉污染潔凈室潔凈度可達(dá)100級(jí)水平層流潔凈室垂直層流潔凈室層流潔凈臺(tái)（五）潔凈室的部分物理指標(biāo)1、溫度和濕度：100級(jí)和1萬(wàn)級(jí)的潔凈室溫度：20-24℃，相對(duì)濕度45%-60%；10萬(wàn)和30萬(wàn)級(jí)的潔凈室溫度：18-26℃，相對(duì)濕度45%-65%。2、新鮮空氣量：非單向流潔凈室總送風(fēng)量的10-30%，單向流潔凈室總送風(fēng)量的2-4%；補(bǔ)償室內(nèi)排風(fēng)和保持室內(nèi)正壓值所需的新鮮空氣量；保證室內(nèi)每人每小時(shí)的新鮮空氣量不小于40mm3.3、壓差：正壓。4、噪聲潔凈室的噪音級(jí)：不超過(guò)75dB。5、照度：潔凈室300lx；非潔凈區(qū)150lx。滅菌：系指用物理或化學(xué)等方法殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和芽孢的手段。第二節(jié)滅菌與無(wú)菌操作

基本概念滅菌法：系指殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和芽孢的方法或技術(shù)。防腐：系指用物理或化學(xué)方法防止和抑制微生物的生長(zhǎng)繁殖的操作。消毒：系指用物理或化學(xué)方法將病原微生物殺死的操作。無(wú)菌（sterility)：系指在任一指定物體、介質(zhì)或環(huán)境中，不得存在任何活的微生物。無(wú)菌操作：系指在整個(gè)操作過(guò)程中利用和控制一定條件，使產(chǎn)品避免被微生物污染的一種操作方法或技術(shù)。滅菌與無(wú)菌技術(shù)提高藥物制劑的安全性保護(hù)制劑的穩(wěn)定性保證制劑的臨床療效目的滅菌法物理滅菌法化學(xué)滅菌法無(wú)菌操作法一、物理滅菌法利用蛋白質(zhì)與核酸具有遇熱、射線不穩(wěn)定的特性，采用加熱、射線和過(guò)濾方法，殺滅或除去微生物的技術(shù)稱(chēng)為物理滅菌法，亦稱(chēng)物理滅菌技術(shù)。（一）干熱滅菌法（二）濕熱滅菌法（三）紫外線滅菌法（四）微波滅菌法系指用高溫干熱空氣滅菌的方法。（一）干熱滅菌法應(yīng)用：該法適用于耐高溫的玻璃和金屬制品以及不允許濕氣穿透的油脂類(lèi)（如甘油、液體石蠟、脂肪油等）和耐高溫的粉末化學(xué)藥品的滅菌，不適于橡膠、塑料及大部分藥品的滅菌。（二）濕熱滅菌法系指用飽和蒸氣、沸水或流通蒸氣進(jìn)行進(jìn)行滅菌的方法。熱壓滅菌法流通蒸氣滅菌法煮沸滅菌法低溫間歇滅菌法包括特點(diǎn)：蒸氣比熱大，穿透力強(qiáng)，易使微生物中蛋白蛋成分變性或凝固，滅菌效果可靠，操作簡(jiǎn)便，應(yīng)用廣泛。

1.熱壓滅菌法系指用高壓飽和水蒸氣加熱殺滅微生物的方法。本法是公認(rèn)最可靠的濕熱滅菌法，能殺滅所有細(xì)菌繁殖體和芽孢，濕熱滅菌法應(yīng)用：適用于耐高溫和耐高壓蒸汽的所有藥物制劑、玻璃容器、金屬容器、瓷器、橡膠塞、濾膜過(guò)濾器等。滅菌溫度、壓力和時(shí)間的關(guān)系：

116℃(69kPa)、30min適用于大劑量藥品溶液、橡膠制品；

121℃(98kPa)、15或30min，適用于金屬制品；

126℃(137、3kPa)、15min，不常用。熱空氣滅菌柜控制面板滅菌柜門(mén)

搬運(yùn)車(chē)

滅菌柜外殼活動(dòng)格車(chē)2.流通蒸氣滅菌法系指在常壓下，采用100℃流通蒸氣加熱殺滅微生物的方法。濕熱滅菌法應(yīng)用：該法適用于消毒及不耐高熱制劑的滅菌。尤其是1～2ml的注射劑（小劑量）。但不能保證殺滅所有的芽孢，不是可靠的滅菌法。滅菌時(shí)間通常為30~60min。熱壓滅菌容器操作注意事項(xiàng)必須使用飽和空氣滅菌時(shí)須先將滅菌器中冷空氣排盡，以保證最佳滅菌效果滅菌時(shí)間應(yīng)從待滅菌物品到達(dá)預(yù)定溫度時(shí)算起滅菌完畢后停止加熱，待壓力表降至0，放汽、開(kāi)啟滅菌器，物品溫度降至80℃以下時(shí)才能將滅菌器門(mén)全部開(kāi)啟3.煮沸滅菌法系指將待滅菌物品置沸水中加熱滅菌的方法。煮沸時(shí)間通常為30~60min。該法滅菌效果較差，常用于注射劑、注射針等器皿的消毒。必要時(shí)加入適量的抑菌劑，如三氯叔丁醇、甲酚、氯甲酚等，以提高滅菌效果。濕熱滅菌法4.低溫間歇滅菌法系指將待滅菌物置60~80℃的水或流通蒸氣中加熱60min，殺滅微生物繁殖體后，在室溫條件下放置24h，讓待滅菌物中的芽孢發(fā)育成繁殖體，再次加熱滅菌、放置，反復(fù)多次，直至殺滅所有芽孢。濕熱滅菌法應(yīng)用：該法適用于不耐高溫、熱敏感物料和制劑的滅菌。缺點(diǎn)：費(fèi)時(shí)、工效低、滅菌效果差，加入適量抑菌劑可提高滅菌效率。5.影響濕熱滅菌因素（1）微生物的種類(lèi)和數(shù)量耐熱耐壓次序：芽孢＞繁殖體＞衰老體微生物數(shù)量滅菌時(shí)間影響濕熱滅菌因素（2）被滅菌物品的性質(zhì)介質(zhì)pH值介質(zhì)的營(yíng)養(yǎng)成分中性最耐熱堿性次之酸性最弱抗熱性強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)高影響濕熱滅菌因素

滅菌溫度愈高，滅菌時(shí)間愈長(zhǎng)。藥品被破壞的可能性愈大。原則：在達(dá)到有效滅菌的前提下，盡可能降低滅菌溫度和縮短滅菌時(shí)間。3.溫度和滅菌時(shí)間影響濕熱滅菌因素蒸氣飽和蒸氣濕飽和蒸氣過(guò)熱蒸氣熱含量熱穿透力滅菌效率（4）蒸氣性質(zhì)（三）紫外線滅菌法系指用用紫外線（能量）照射殺滅微生物和芽孢的方法。用于紫外滅菌的波長(zhǎng)一般為200－300nm，最強(qiáng)滅菌力的波長(zhǎng)為254nm。應(yīng)用：空氣及表面滅菌。不適合于藥液的滅菌及固體物料深部的滅菌。（四）微波滅菌法采用微波（頻率為300MHz－300kMHz)照射產(chǎn)生的熱能殺滅微生物和芽孢的方法。殺菌機(jī)理熱效應(yīng)—使微生物中蛋白質(zhì)變性而失活。非熱效應(yīng)—干擾了微生物正常的新陳代謝，破壞微生物的生長(zhǎng)環(huán)境。應(yīng)用：該法適用于水性藥物注射液的滅菌，且對(duì)固體物料具有干燥作用。特點(diǎn)：微波能穿透到介質(zhì)和物料的深部，可使介質(zhì)和物料表里一致地加熱；且具有低溫、常壓、高效、快速、低能耗、無(wú)污染、易操作、易維護(hù)、產(chǎn)品保質(zhì)期長(zhǎng)等特點(diǎn)。駐波連續(xù)式微波口服液滅菌設(shè)備間歇式微波藥材滅菌干燥設(shè)備（五）輻射滅菌法優(yōu)點(diǎn)：不升高產(chǎn)品溫度，穿透力強(qiáng)，滅菌效率高。特別是不耐熱藥品和已包裝密封物品的滅菌消毒缺點(diǎn)：設(shè)備費(fèi)用較高，對(duì)操作人員存在潛在的危險(xiǎn)性，對(duì)某些藥物（特別是溶液型）可能產(chǎn)生藥效降低或產(chǎn)生毒性物質(zhì)和發(fā)熱物質(zhì)等。是利用γ-射線或β-射線穿透物品殺滅細(xì)菌。60COγ-射線三、過(guò)濾除菌法系指采用過(guò)濾法除去微生物的方法。該法屬于機(jī)械除菌方法，該機(jī)械稱(chēng)為除菌過(guò)濾器。對(duì)滅菌用過(guò)濾器應(yīng)有較高要求。常用的除菌過(guò)濾器：0.2-0.22μm的微孔濾膜器和0.3μmG6垂熔玻璃濾器。應(yīng)用：該法適用于對(duì)熱不穩(wěn)定的藥液、氣體、水等物品的滅菌。微孔薄膜筒式過(guò)濾器二、化學(xué)滅菌法系指用化學(xué)藥品殺滅微生物，達(dá)到滅菌目的的方法?；瘜W(xué)藥品因品種和用量不同，有些可用于滅菌、抑菌。殺菌、抑菌的