慢乙肝病毒耐藥的預(yù)防與處理第一頁，共32頁。（優(yōu)選）慢乙肝病毒耐藥的預(yù)防與處理第二頁，共32頁。一、耐藥現(xiàn)狀第三頁，共32頁?？共《局委熤饕幬锲胀ǜ蓴_素IFNα2aIFNα2bIFNα1bPEG-IFNPEG-IFNa2aPEG-IFNa2b核苷(酸)類似物拉米夫定阿德福韋酯恩替卡韋替比夫定替諾福韋酯(在我國尚未被批準(zhǔn)上市)第四頁，共32頁。第五頁，共32頁。第六頁，共32頁。第七頁，共32頁。第八頁，共32頁。依從性差的問題在全球具有普遍性1.WatcharasakChotiyaputtaetal.JournalofHepatology.2011;54:12–182.JournalofClinicalGastroenterology.28March2012.doi:10.1097/MCG.0b013e31824e159c美國僅一半乙肝患者依從性超過90%一項觀察性研究發(fā)現(xiàn)，高達43%的患者無法堅持1年的抗病毒治療第九頁，共32頁。第十頁，共32頁。二、耐藥危害第十一頁，共32頁。第十二頁，共32頁。第十三頁，共32頁。第十四頁，共32頁。第十五頁，共32頁。第十六頁，共32頁。第十七頁，共32頁。

三、耐藥機制第十八頁，共32頁。用進化論觀點解釋HBV耐藥株產(chǎn)生的機制1919**高復(fù)制率**低保真性**藥物作用靶點**藥動學(xué)屏障**耐藥基因屏障**抗病毒效力**耐藥通路**復(fù)制空間**適應(yīng)性HBV耐藥株第十九頁，共32頁。HBV復(fù)制特點LocarniniS.MolecularvirologyofhepatitisBvirus[J].SeminarsinLiverDisease,2004(Suppl.1):3-10.第二十頁，共32頁。HBV具有高復(fù)制率和高突變率

-為耐藥株進化提供材料2121ColgroneandJapour.AVR.1999,41:45.Chotiyaputta,W.andA.S.Lok.NatRevGastroenterolHepatol.2009,6:453-62.準(zhǔn)種第二十一頁，共32頁。HBV原發(fā)耐藥突變均發(fā)生在逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū)22末端蛋白間隔蛋白POL/RTRNaseH1183349(rt1)692(rt344)845a.a.I(G)II(F)ABCDEF_V_LLAQ_YMDDL型核苷類無環(huán)磷酸鹽類D型環(huán)戊烷(烯)類LAM耐藥LdT耐藥ADV耐藥TDF耐藥ETV耐藥rtL180MrtM204V/IrtM204IrtA181T/VrtN236TrtI169rtT184rtS202rtM250rtM204V/I參加乙型肝炎病毒耐藥討論會專家.中國病毒病雜志.2013,3(1):1-11.？第二十二頁，共32頁。抗病毒藥物不同作用位點23RobertGish,etal.LancetInfectDis2012;Apr;12(4):341-353.第二十三頁，共32頁。高藥動學(xué)屏障藥物減少耐藥的發(fā)生24生物利用度、藥物吸收效率、進入靶細(xì)胞效率、磷酸化效率、代謝半衰期24抑制病毒所需的藥物濃度CminCmin血藥濃度高藥動學(xué)屏障時間(hr)低藥動學(xué)屏障Cmin：一次給藥后的最小血藥濃度第二十四頁，共32頁。基因屏障也可影響耐藥發(fā)生2525USprescribinginformationforEpivir-HBV?,Hepsera?andBaraclude?.

FungSK,etal.Hepatology.2005,42(4suppl1):590A(Abstract1001).

LocarniniS,etal.AntivirTher.2004,9:679-693.

TenneyDJ,etal.AntimicrobAgentsChemother.2004,48:3498-3507.LocarniniS,etal.JHepatology.2006,44:422-31.ETVADV野生型病毒ADV-耐藥病毒LAM-耐藥病毒LAMLdTLdT-耐藥病毒rtM204V/I±rtL180MrtM204IrtN236T+/或rtA181VrtM204V/I±rtL180MrtT184或

rtS202或rtM250交叉耐藥可消除或降低耐藥基因屏障高基因屏障使病毒野生株向突變株的跨越更為困難，三個位點同時突變才能耐藥的恩替卡韋使這種跨越更為艱難，耐藥發(fā)生率更低。第二十五頁，共32頁?？共《局委熯x擇性壓力強度與耐藥發(fā)生2626發(fā)生耐藥的風(fēng)險增加低藥物壓力高效病毒復(fù)制藥物敏感株持續(xù)占優(yōu)勢不完全的藥物壓力有限但持續(xù)的病毒復(fù)制易篩選出耐藥突變株對病毒復(fù)制抑制的增強高強度的藥物壓力極低的病毒復(fù)制難以篩選出耐藥突變株ModifiedfromGishR,etal.LancetInfectDis.2012,12:341–54.FungSK&LokASF.AntivirTher.2004,9:1013–1026.LocarniniS,etal.AntivirTher.2004,9:679-693.耐藥發(fā)生無耐藥發(fā)生預(yù)存耐藥突變只有初始選擇強效的抗病毒藥物，給予高強度的藥物壓力，才能在持續(xù)抑制病毒復(fù)制的同時，最大程度避免篩選出耐藥突變株。那么，核苷（酸）類似物抗病毒效力有何差異，如何選擇呢？第二十六頁，共32頁。耐藥模式（通路）及交叉耐藥野生株LAMLdTETVADVTDFL-核苷類(LMV/LdT)無環(huán)磷酸鹽類(ADV)共享模式(LMV,LdT,ADV)雙重模式(ADV,TFV)環(huán)戊烷/烯類(ETV)rtM204I/VrtN236TrtA181T/VrtA181T/V+rtN236TrtL180M+rtM204V/I±rtI169±rtT184±rtS202±rtM250敏感中度敏感耐藥中度敏感/耐藥核苷和核苷酸類藥物治療慢性乙型肝炎的耐藥及其管理專家共識。中國病毒病雜志。2013；1（3）：1-11.第二十七頁，共32頁。肝臟的復(fù)制空間是肝臟容納新生的HBVcccDNA分子的潛在能力，與肝細(xì)胞的生長、更新和cccDNA的清除等有關(guān)第二十八頁，共32頁。四、耐藥管理第二十九頁，共32頁。預(yù)防耐藥策略的原則慢性乙型肝炎抗病毒耐藥及其處理第三十頁，共32頁。耐藥管理重在預(yù)防預(yù)防耐藥策略有助于實現(xiàn)CHB治療目標(biāo)1.LiawYF,etal.HepatolInt2008;2:263–283.2.LokASF&McMahonB.Hepatology2007;45:507–539.3.KeeffeEB,et