秋妊娠期合理用藥演示文稿第1頁，共51頁。1（優(yōu)選）秋妊娠期合理用藥第2頁，共51頁。2孕激素事件黃體酮等孕激素是上世紀三、四十年代治療習(xí)慣性流產(chǎn)等婦科疾病的常用藥物；1950年美霍普金斯大學(xué)醫(yī)院發(fā)現(xiàn)許多女嬰（大約有600名）出現(xiàn)外生殖器男性化畸形，并對此進行了大量的調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這種異?，F(xiàn)象與女嬰的母親在孕期曾服用孕激素有關(guān)?；仡檱鴥?nèi)外嚴重事件第3頁，共51頁。3藥物性耳聾事件20世紀90年代統(tǒng)計，我國由于藥物致聾兒童達100萬人，并每年以2-4萬增加；原因主要是抗生素致聾，氨基糖苷類占80%，紅霉素，萬古霉素、多粘菌素β、呋塞米等可發(fā)生耳毒性?；仡檱鴥?nèi)外嚴重事件第4頁，共51頁。4孕婦妊娠期間90%的至少服用過1種藥；40%的至少服用過10種藥；平均每人用過8種藥；經(jīng)醫(yī)師開處方的用藥僅占20%；

60年代之前，人們普遍認為胎盤是胎兒的天然屏障，是胎兒的天然保護神，因此對妊娠期用藥并沒有特殊的考慮。

第5頁，共51頁。5不了解藥物對孕婦及胎兒的不良影響——“濫用”藥物。知道有致畸形作用，醫(yī)生不敢開，孕婦拒絕用——“恐懼”用藥，必須用藥治療疾病得不到治療，病情惡化，殃及母兒。目前孕婦用藥存在兩種不良傾向第6頁，共51頁。6合理用藥的目的就在于充分發(fā)揮藥物的治療作用，同時又要盡量減少其不良反應(yīng)。妊娠期是一個比較特殊的時期，這個時期的用藥不僅僅要考慮到孕婦本身的健康，同時還要考慮到胎兒的用藥安全。第7頁，共51頁。7妊娠期合理用藥應(yīng)充分了解妊娠期的藥代動力學(xué)特點；應(yīng)考慮到藥物對母體和胎兒的不良反應(yīng)，尤其應(yīng)充分注意到藥物的致畸性；應(yīng)充分考慮到孕婦用藥后，藥物可經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運對胎兒和新生兒發(fā)揮藥理作用；在制定給藥方案時應(yīng)重視妊娠期特點，適時適量地用藥；正確選擇對胚胎、胎兒、新生兒無損害而又對孕婦所患疾病最有效的藥物。第8頁，共51頁。8教學(xué)目的：掌握：妊娠期用藥的特點和原則。熟悉：妊娠期、分娩期和哺乳期的常用藥物。了解：妊娠期的藥代動力學(xué)特點和胎兒藥代動力學(xué)特點。第9頁，共51頁。9妊娠期藥代動力學(xué)特點妊娠期藥物的轉(zhuǎn)運妊娠期合理用藥原則妊娠期常用藥物本講主要介紹第10頁，共51頁。10一、妊娠期藥代動力學(xué)特點第11頁，共51頁。11妊娠早期常有“早孕反應(yīng)”，孕婦嘔吐頻繁孕婦胃酸分泌減少，胃腸平滑肌張力減退孕激素影響胃腸系統(tǒng)張力及活動力減弱1、藥物的吸收妊娠期口服給藥吸收差第12頁，共51頁。122.藥物的分布妊娠期孕婦血容量增加（約增加35%-50%），血液稀釋一般講孕婦的血藥濃度低于非妊娠婦女妊娠期藥物分布容積高第13頁，共51頁。133.藥物與蛋白結(jié)合妊娠期白蛋白濃度減少；蛋白結(jié)合部位被內(nèi)分泌素等物質(zhì)所占據(jù)；未結(jié)合的藥物易于轉(zhuǎn)運至各房室，使分布容積增大。妊娠期非結(jié)合型藥物多第14頁，共51頁。14體外實驗表明，妊娠期藥物非結(jié)合型增加的常用藥物有：地西泮、苯妥英鈉、苯巴比妥、利多卡因、哌替啶、地塞米松、普萘洛爾、水楊酸、磺胺異噁唑等第15頁，共51頁。154.藥物的代謝肝微粒體P450酶系統(tǒng)酶活性降低高雌激素水平的影響，使膽汁郁積妊娠期肝臟代謝速度慢第16頁，共51頁。165.藥物的排泄妊娠期心搏出量增加，腎血流量增加，腎小球濾過率增加約50％，使某些藥物排出量增多。如尿素、肌配、氨基酸、葡萄糖、水溶性維生素排出量增多，尿中含量較高。妊娠期腎血漿清除率快第17頁，共51頁。17晚期妊娠和妊娠高血壓癥孕婦腎血流量減少，腎功能受影響，藥物排泄減慢減少，反使藥物容易在體內(nèi)蓄積。哺乳期乳汁也是藥物排泄的途徑，由于乳汁pH值比血漿略低，堿性藥物可自乳汁排泄，從而對乳兒產(chǎn)生一定影響。

第18頁，共51頁。18口服給藥吸收差藥物分布容積高非結(jié)合型藥物多肝臟代謝速度慢腎血漿清除率快第19頁，共51頁。19藥物的囊胚轉(zhuǎn)運二、妊娠期藥物的轉(zhuǎn)運藥物的胎盤轉(zhuǎn)運第20頁，共51頁。20胎盤形成前，藥物多半通過簡單擴散滲入輸卵管和宮腔——擴散進入受精卵藥物對囊胚的影響：“全”或“無”藥物的囊胚轉(zhuǎn)運第21頁，共51頁。21簡單擴散：高濃度→低濃度易化擴散：借用載體從高濃度→低濃度主動轉(zhuǎn)運：低濃度→高濃度特殊轉(zhuǎn)運：細胞吞飲、滲漏作用藥物的胎盤轉(zhuǎn)運（氨基酸、水溶性維生素、鈣、鐵等）第22頁，共51頁。22影響藥物胎盤轉(zhuǎn)運的因素藥物的脂溶性：脂溶性高易擴散藥物分子的大?。篗W250-500，易過胎盤MW700-1000，通過較慢MW>1000難過胎盤藥物的離解程度：離解程度低易擴散與蛋白的結(jié)合力：蛋白結(jié)合力低易擴散胎盤血流量：合并糖尿病、心臟病、妊高癥常破壞胎盤屏障，使通透性增高第23頁，共51頁。23三、妊娠期合理用藥問題

首先應(yīng)考慮用藥時妊娠所處的階段其次考慮藥物的劑量、用藥時間的長短還應(yīng)考慮藥物的毒性、物理化學(xué)特性第24頁，共51頁。24胚胎發(fā)育的過程第25頁，共51頁。25從受精到胎兒產(chǎn)出分成三階段：囊胚期：受精后前2周，囊胚分裂階段，細胞尚未進一步定向分化胚胎期：第3-12周，CNS分化；頭和脊柱、肌肉前體、肢芽出現(xiàn)；眼、下肢等分化胎兒期：第12-38周，器官分化趨完善，許多已分化完成且漸成熟胚胎發(fā)育的階段第26頁，共51頁。26問題哪個妊娠階段的用藥最應(yīng)引起重視？第27頁，共51頁。27致畸的階段囊胚期（胚胎發(fā)生期）：如少量細胞受損害，可由細胞分裂補償；如大量細胞被殺死，則可致胚胎死亡胚胎期（器官形成期）：受害因素最敏感，器官發(fā)育受影響胎兒期：一般不引起畸胎，但可致形態(tài)學(xué)上異常（生理功能缺陷或發(fā)育遲緩）

——不會出現(xiàn)致畸現(xiàn)象——最易出現(xiàn)畸胎第28頁，共51頁。28妊娠早期（12W內(nèi)）用藥

受孕后前2周：如受到藥物損害嚴重，可造成極早期的流產(chǎn)受孕后3-12周：用藥可能導(dǎo)致某些系統(tǒng)和器官畸形妊娠12周內(nèi)是藥物致畸最敏感的時期用藥應(yīng)特別慎重第29頁，共51頁。29致畸物質(zhì)的定義當胎兒暴露于某一種物質(zhì)下可造成胎兒永久性身體殘缺或功能損害，這種物質(zhì)稱為致畸物質(zhì)第30頁，共51頁。30用藥與致畸的關(guān)系

畸形主要發(fā)生在器官形成期

對尚未分化完全的器官影響明顯神經(jīng)系統(tǒng)在整個妊娠期間持續(xù)分化、發(fā)育，故藥物的影響一直存在有些藥物對胎兒的致畸作用，不表現(xiàn)在新生兒期，而是在若干年后才顯示出來。如孕婦服用乙烯雌酚致青春期少女陰道腺癌第31頁，共51頁。31藥物對胎兒毒性的判斷一、藥物經(jīng)胎盤至胚胎或胎兒的量二、藥物暴露于胎兒的確切時間及長度三、受藥物暴露的時間四、母親、胎兒、胎盤的生理狀態(tài)五、母親胎兒的個體基本遺傳結(jié)構(gòu)的影響六、同時受其它化學(xué)藥物的影響第32頁，共51頁。32經(jīng)臨床實踐證明有致畸作用的藥物乙醇抗腫瘤藥物：如白消安、苯丁酸氮芥、氮芥、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、溶癌靈等抗生素：青霉胺、四環(huán)素、氯霉素性激素：乙烯雌酚、氯米芬其他：NO、鋰制劑、汞制劑、三甲雙酮、苯妥英鈉、沙立度胺及香豆素類早孕期應(yīng)列為禁忌應(yīng)用（>2g/kg/d，畸形率發(fā)生增加2-3倍）第33頁，共51頁。33藥物對胎兒危害的分類標準美國FDA根據(jù)動物實驗、臨床實踐及對胎兒的不良影響，將藥物分為A、B、C、D、X五類A類：此類藥物在動物實驗和臨床觀察均未見對胎兒有危害，如多種維生素但如不遵照醫(yī)囑、自行加大劑量等不規(guī)范用藥仍然是十分危險的！第34頁，共51頁。34B類：①動物研究未證明對胎兒有危險，但孕婦中無充分研究。②動物實驗發(fā)現(xiàn)有某些損害，但孕婦中未對照研究。如青霉素、阿莫西林，氨芐西林，頭孢類、紅霉素，阿奇霉素，甲硝唑，克霉唑，阿昔洛韋，胰島素，撲熱息痛、非諾洛芬、布洛芬、法莫替丁等均屬于此類第35頁，共51頁。35C類：①資料極少或缺乏，新藥一般被列在此類；②經(jīng)動物實驗證實對胎兒有一定致畸作用，但在人類無對照試驗。如阿司匹林、氫化可的松、雷米封、利福平、慶大霉素，硝苯地平，茶堿，制霉菌素，氧氟沙星，諾氟沙星等此類藥物僅在治療需要大于危害的情況下應(yīng)用（謹慎使用）第36頁，共51頁。36D類：臨床有資料表明對胎兒危害，但如對治療孕婦有確實療效，又無替代藥物時，如患嚴重疾病或受到死亡威脅急需用藥時，可考慮應(yīng)用，但應(yīng)及早向病人說明。如抗驚厥藥苯妥英鈉、卡馬西平，抗生素(卡那霉素、鏈霉素、四環(huán)素、磺胺類)，激素類(可的松、雌二醇）等第37頁，共51頁。37X類：已明確對人或動物均有嚴重危害性，而且害大于利，禁用于妊娠或計劃妊娠者抗癌藥，激素類(乙烯雌酚)，鎮(zhèn)靜藥(羥基安定和乙醇)，止吐藥（沙丁胺醇）等第38頁，共51頁。38孕婦能否服用美國FDA對有致畸危險性藥物能否為孕婦服用的判斷意見類別動物實驗結(jié)果孕婦接觸結(jié)果孕期能否服用A無陰性如需要可用B陰性不詳同上陽性陰性同上C陽性不詳如利大于害可用D陰性或不詳陽性僅用于危及生命的患者X陽性陽性害大于利，不用第39頁，共51頁。39

2、中期和晚期妊娠用藥問題妊娠中晚期，藥物對胎兒的致畸可能減少但可致生理功能缺陷或發(fā)育遲緩第40頁，共51頁。40牙、神經(jīng)系統(tǒng)和女性生殖道系統(tǒng)還在繼續(xù)分化發(fā)育，四環(huán)素在妊娠24周后用藥可使胎兒乳齒呈黃褐色藥物的不良影響主要表現(xiàn)在上述各系統(tǒng)、各器官發(fā)育遲緩和功能異常，根據(jù)用藥適應(yīng)證權(quán)衡利弊做出選擇第41頁，共51頁。413、妊娠期用藥原則單用有效的避免聯(lián)合用藥有療效肯定的老藥避免用尚難確定對胎兒有不良影響的新藥小劑量有效的避免用大劑量早孕期間避免使用C類、D類藥物若病情急需，要應(yīng)用肯定對胎兒有危害的藥物，則應(yīng)先終止妊娠再用藥第42頁，共51頁。42盡量采用一些對于藥物代謝有清楚說明的藥物使用已證明對靈長動物胚胎無害的藥物應(yīng)清楚了解妊娠周數(shù)，一般用藥最好在妊娠是四個月以后開始用藥需有明確指征，如需用可能對胎兒有影響的藥物時，要權(quán)衡利弊后再給藥

第43頁，共51頁。43四、妊娠期常用藥物抗感染藥物強心和抗心律失常藥抗高血壓藥抗驚厥藥平喘藥降血糖藥止吐藥腎上腺皮質(zhì)激素性激素類藥第44頁，共51頁。441.抗感染藥（1）抗生素大部分屬A、B類，一般對胚胎胎兒危害性小青霉素、氨芐、阿莫西林較安全哌拉西林、美洛西林等沒有確切臨床證據(jù)頭孢菌素研究表明，頭孢克洛、頭孢氨芐，頭孢拉定可能增加畸形發(fā)生，其它頭孢菌素無此結(jié)論第45頁，共51頁。45以下抗生素須引起足夠重視氨基糖苷類：耳毒性氯霉素：灰嬰綜合癥四環(huán)素：牙齒色素沉著、骨骼發(fā)育遲緩磺胺類：核黃疸呋喃妥因可能導(dǎo)致溶血這些藥物妊娠期不宜使用第46頁，共51頁。46（2）抗真菌藥克霉唑、制霉菌素，未見對胎兒有明顯影響灰黃霉素：可致連體雙胎酮康唑：對動物致畸，需權(quán)衡利弊再使用；可分泌到乳汁，增加新生兒黃疸的幾率，應(yīng)慎用第47頁，共51頁。47（3）抗寄生蟲藥抗滴蟲藥：甲硝唑、替硝唑（B類）孕早期不用，中晚期可用抗瘧藥：氯喹：較安全，利大于弊，慎用（C類）奎寧：禁用（4）抗病毒藥資料不多是否應(yīng)用值得進一步探討（C類）第4