內(nèi)皮祖細(xì)胞之腎臟疾病中的疾病標(biāo)志物與潛在治療方法2025內(nèi)皮祖細(xì)胞(Endothelialprogenitorcells,EPCs)是再生醫(yī)學(xué)研究焦點，起源于骨髓等造血細(xì)胞，可調(diào)控組織再生與血管完整性，其動員機制能促進(jìn)多器官損傷后血管新生與內(nèi)皮修復(fù)。在慢性腎臟病(CKD)等疾病狀態(tài)下，EPCs的數(shù)量和功能會發(fā)生改變，因此循環(huán)EPCs的數(shù)量及功能被建議作為評估血管健康的指標(biāo)，促進(jìn)EPCs動員或數(shù)量增加可能是一種潛在療法。近期，《JASN》雜志發(fā)布了一篇綜述“EndothelialProgenitorCells:DiseaseMarkersandPotentialTherapyinKidneyDisease.”(IF=9.4),全面闡述了當(dāng)前EPCs在機體穩(wěn)態(tài)中的作用，以及其調(diào)控腎臟疾病的相關(guān)研究與最新進(jìn)展。類型血液循環(huán)中的EPCs及駐留在組織微環(huán)境中的EPCs (VEGF)、肝細(xì)胞生長因子(HGF)和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子 EPCs在外周血單核細(xì)胞中占比僅0.01-0.3%,為應(yīng)對血管損傷，需從骨髓動員或采集移植。循環(huán)EPCs難以直接從外周血中獲取，可從分離的外周血單個核細(xì)胞(PBMCs)中培養(yǎng)并擴增內(nèi)皮細(xì)胞，這些細(xì)胞與EPCs至少分為“早期”(4-7天)和“晚期”(17-23天)群體，還有24-30謝性疾病可能有效(圖1)。圖1.不同培養(yǎng)時間對內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPCs)的類型和形態(tài)影響外周血單核細(xì)胞培養(yǎng)4-7天可獲得梭形的早期生長EPCs,而較長時間培養(yǎng)(2-3周)則會產(chǎn)生晚期生長EPCs,其特征如圖所示。功能EPCs的增殖特性有助于其修復(fù)和替代靶組織中受損的內(nèi)皮細(xì)胞(圖2)。EPCs通過歸巢至血管損傷部位，隨后分化為成熟內(nèi)皮細(xì)胞、促進(jìn)裸露血管的再生并抑制細(xì)胞凋亡來應(yīng)對血管損傷，其功能通過旁分泌/自分泌機制實現(xiàn)，釋放的微?；蛞蜃涌烧T導(dǎo)EPCs從骨髓釋放、觸發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，并通過PI3K/AKT通路促進(jìn)血管生成，在腎臟中可能抑制腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化。EPCs還通過旁分泌信號和維持血管微環(huán)境以支持骨髓微環(huán)境。EPCs位于血管周圍區(qū)域，分可泌基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1(SDF-1)、VEGF等關(guān)鍵因子調(diào)控造血干細(xì)胞的靜止、存活、增殖和動員。EPCs不僅在穩(wěn)態(tài)條件下促進(jìn)造血干細(xì)胞在骨髓中的駐留，還能在應(yīng)激或損傷時調(diào)節(jié)其動員，這種交互作用對造血穩(wěn)態(tài)和有效的骨髓再生至關(guān)重要。自分泌信號通過VEGF等生長因子參與EPCs自我更新和增殖，介導(dǎo)其遷移、歸巢和血管生成活性。AngiogenesisandtubulointerstitialfibApoptosisinhibition圖2.內(nèi)皮祖細(xì)胞的益處包括血管生成、抗炎和組織修復(fù)這些作用可在細(xì)胞水平觀察到并轉(zhuǎn)化為器官修復(fù)。CVD:心血管疾病；CKD:慢性腎臟?。籑SC:間充質(zhì)干細(xì)胞表達(dá)特性其屬造血干細(xì)胞譜系，表達(dá)CD34因子，呈現(xiàn)血管內(nèi)皮生長因子受體2 時會丟失CD133,開始表達(dá)CD31、血管內(nèi)皮鈣黏蛋白和血管性血友病因子，CD31從早期EPCs持續(xù)表達(dá)至成熟內(nèi)皮細(xì)胞，晚期EPCs強表達(dá)EPCs的動員由SDF-1及其表面表達(dá)的趨化因子CXC基序受體(CXCR)數(shù)量變化機制可能能涉及造血功能的刺激、員，或髓外脂肪儲存庫釋放EPCs。EPCs發(fā)揮血管保護作用的能力不僅取決于其絕對數(shù)量，還與其功能特性相關(guān)。部分研究指出肥胖可能減少EPCs功能尚可保留，這是因為血管緊張素Ⅱ可短暫增強EPCs功能，而AKI可導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞損傷和微血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙(圖3)。急性缺血狀態(tài)會引起含氮廢物潴留、血尿酸水平升高，釋放血管生成素-2、iEPCs療法能預(yù)防AKI,為EPCs預(yù)防AKI研究開辟道路。求增加或動員障礙(圖3)。一項研究對不同CKD分期患者的循環(huán)EPCs期患者的CXCR4/CD34+EPCs數(shù)量更少，而SDF-1a和VEGF水平更高。此外，多項研究表明，CKD患者EPCs數(shù)量較健康人減少40%,集落數(shù)量減少75%。接受血透的兒童EPCs水平降低47%,未透析的CKD除了減少EPCs數(shù)量以外，CKD還會影響EPCs質(zhì)量：其遷移功能和黏附能力下降30%,干擾血管修復(fù)。CKD患者循環(huán)CD34+EPCs數(shù)量減促進(jìn)腎臟再生的研究已日益受到關(guān)注。在小鼠CKD模型中，EPCs治療降低心肌損傷。這些研究結(jié)果表明，EPCs可能成為進(jìn)展性CKD及其并圖3.急性腎損傷和慢性腎臟病中內(nèi)皮祖細(xì)胞的功能變化AcutekidneyinjuryIschemia/reperfusionAccumulati多項試驗證實，外源性遞送EPCs或其旁分泌載體(EPCs來源的細(xì)胞外囊泡)可增強心血管保護作用。自體EPCs可抗炎癥和/或膿毒癥，還能增強EPCs歸巢并促進(jìn)組織上皮化，其細(xì)胞外囊泡可抑制炎癥因子釋放，故細(xì)胞外囊泡可作EPCs功能替代物。內(nèi)源性EPCs數(shù)量也可通過干預(yù)擴增。SDF-1a通過EPCs表面表達(dá)的同源CXCR4受體誘導(dǎo)EPCs動員和歸巢，SDF-1a/CXCR4細(xì)胞中VEGF的表達(dá)及Akt磷酸化，這是EPCs歸巢和跨內(nèi)皮遷移至缺血區(qū)域的關(guān)鍵通路，SDF-1a肽類似物和CXCR4激動劑CTCE-0214還可通過減少TNF-a釋放和上調(diào)PI3K-AKT通路來抑制炎癥反應(yīng)。升高循環(huán)EPCs水平的方法還有使用藥物(如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、他汀類藥物、PPAR激動劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑)、體育鍛煉和缺血預(yù)處理等，其作用機制包括抑制NF-KB或化鐵納米顆粒，經(jīng)全身給藥后，EPCs向損傷部改善骨血管化并協(xié)同促進(jìn)血管生成與骨生成。此外，包被CD34+抗體的EPCs捕獲支架能促進(jìn)內(nèi)皮化、降低血栓風(fēng)險，但因晚期管腔丟失等問題限制應(yīng)用。低能量沖擊波療法(LESW)可誘導(dǎo)歸巢因子釋放，提升循環(huán)EPCs水平，增強其遷移與存活能力，在豬腎血管疾病模型中證實能改善EPCs動員及腎臟功能。兩項針對豬腎動脈狹窄血運重建的研究探索了EPCs作為輔助治療的潛力，發(fā)現(xiàn)與單純血運重建相比，腎動脈內(nèi)聯(lián)合遞粥樣硬化，急性肺損傷中EPCs可能因輸注毒性等EPCs臨床應(yīng)用受限，目前大多數(shù)研究僅通過EPCs評估疾病嚴(yán)重程度，總結(jié)內(nèi)皮祖細(xì)胞作為評估心血管與腎臟健康的重要生物標(biāo)志物，兼具顯著的治療潛力。越來越多的研究證實了其在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的多樣化功能、細(xì)胞類型及應(yīng)用價值。同時輔助治療和增強EPCs動員技術(shù)的持續(xù)進(jìn)展，