邱忠民

同濟大學附屬同濟醫(yī)院呼吸內(nèi)科感染后咳嗽和咳嗽變異性哮喘的中醫(yī)藥治療咳嗽分類和流行病學感染后咳嗽的診療CVA的診斷、治療中醫(yī)藥治療咳嗽研究進展目錄CVA=Cough

VariantAsthma，咳嗽變異性哮喘2分類病程病因急性咳嗽<3周普通感冒、急性支氣管炎、急性鼻竇炎、過敏性鼻炎、慢支急性發(fā)作、哮喘亞急性咳嗽3-8周感染后咳嗽（最常見病因）咳嗽變異性哮喘上氣道咳嗽綜合征慢性咳嗽>8周咳嗽變異性哮喘、上氣道咳嗽綜合征、嗜酸粒細胞性支氣管炎、胃食管反流性咳嗽、變應(yīng)性咳嗽、慢性支氣管炎咳嗽的分類與病因中華結(jié)核和呼吸雜志.2016,39(5):323-354亞急性咳嗽病因分布：國外KwonKH,etal.Chest,2006,

129:1142-1147PIC最常見48.333.215.85.09.574.316.14.81.64.3184例亞急性患者的病因構(gòu)成（白：總病因；黑：62例（33.7%）自發(fā)緩解%）亞急性咳嗽亞急性咳嗽病因分布：國內(nèi)唐志軍,等.重慶醫(yī)學，2011，40:3399-3400.林玲,賴克方.廣州醫(yī)學院碩士學位論文，20100102030405060708090100PICACGERCUACSCVA藥物性其他0102030405060708090100PICEBCVAUACSAC藥物性其他二級醫(yī)院：1007例患者三級醫(yī)院：116例患者66.5%%38.19.76.44.83.82.76.118.614.410.15.04.29.6PIC最常見亞急性咳嗽全國多中心慢性咳嗽病因調(diào)查咳嗽病因

病因分布咳嗽變異性哮喘32.6%上氣道咳嗽綜合征18.6%嗜酸粒細胞性支氣管炎17.2%變應(yīng)性咳嗽13.2%胃食管反流性咳嗽4.6%其他18.4%賴克方,等.

Chest,2013,143:613-620我院5年來940例慢性咳嗽病因分布咳嗽病因

病因分布（%）咳嗽變異性哮喘46%（437例）上氣道咳嗽綜合征32%（304例）嗜酸細胞性支氣管炎9%（87例）胃食管反流性咳嗽9%（83例）感染后咳嗽6%（60例）ACEI相關(guān)5%（46例）其他1%（6例）余莉，邱忠民等，中華結(jié)核和呼吸雜志,2009,32:414-417咳嗽研究回顧感染后咳嗽的診療CVA的診斷、治療中醫(yī)藥治療咳嗽研究進展CVA=Cough

VariantAsthma，咳嗽變異性哮喘目錄8感染后咳嗽

臨床又稱“感冒后咳嗽”呼吸道感染的急性期癥狀消失后，咳嗽仍遷延不愈除呼吸道病毒外，細菌、支原體、衣原體等病原體均可引起以感冒引起的咳嗽最為常見中華醫(yī)學會呼吸病學分會哮喘學組.中華結(jié)核和呼吸雜志.2016,39(5):323-354.起病前有明確急性呼吸道感染癥狀，如發(fā)熱、全身酸痛、流清鼻涕、打噴嚏、流淚和咽痛等癥狀。急性期癥狀消退以后，咳嗽遷延不愈，為刺激性干咳或咳少量白色粘液痰，時間持續(xù)3-8周。抗生素治療無效，但可自行緩解肺部體格檢查無啰音X線胸片檢查無異常肺通氣功能正常誘導痰細胞學檢查可正常臨床表現(xiàn)起病前有明確急性上呼吸道感染病史刺激性干咳或咳少量白色黏液痰病程為亞急性，少部分慢性X線胸片檢查無異常肺通氣功能正常誘導痰細胞學檢查可正?？咕幬镏委煙o效病程自限，能自行緩解排除其他引起咳嗽的病因診斷對部分咳嗽癥狀明顯的患者建議短期應(yīng)用鎮(zhèn)咳藥、抗組胺藥加減充血劑等不必使用抗菌藥物復方甲氧那明治療有效孟魯司特治療無效，不建議使用ICS治療效果不確切，不建議使用中藥蘇黃止咳膠囊對PIC治療有效新咳嗽指南對PIC的治療推薦中華醫(yī)學會呼吸病學分會哮喘學組.中華結(jié)核和呼吸雜志.2016,39(5):323-354.咳嗽研究回顧感染后咳嗽的診療CVA的診斷、治療中醫(yī)藥治療咳嗽研究進展CVA=Cough

VariantAsthma，咳嗽變異性哮喘目錄13CVA是一種特殊類型的哮喘咳嗽是其惟一或主要臨床表現(xiàn)無明顯喘息、氣促等癥狀或體征有氣道高反應(yīng)性中華醫(yī)學會呼吸病學分會哮喘學組.咳嗽的診斷與治療指南(2015版).中華結(jié)核和呼吸雜志,2016,39(5):323-354.CVA的定義14席寅,賴克方,陳如沖,等.咳嗽變異性哮喘的臨床特征及其與典型哮喘的關(guān)系[J].中華哮喘雜志(電子版),2011,5(3):1-6.FujimuraM,OgawaH,NishizawaY,etal.Comparisonofatopiccoughwithcoughvariantasthma:isatopiccoughaprecursorofasthma?[J].Thorax,2003,58(1):14-18.很多哮喘患者在起病最初階段僅以咳嗽為主要臨床表現(xiàn)，進而出現(xiàn)喘息、呼吸困難等經(jīng)典的哮喘癥狀30%咳嗽變異性哮喘患者可在數(shù)年內(nèi)進展為典型哮喘咳嗽變異性哮喘典型哮喘30%37%咳嗽變異性哮喘咳嗽變異性哮喘間歇喘鳴CVA的轉(zhuǎn)歸15具有與典型哮喘類似的病理生理特性CVA典型哮喘氣道高反應(yīng)性++氣道嗜酸性粒細胞炎癥+/-+/-BAL嗜酸性細胞增多癥++對擴支氣管張劑治療有應(yīng)答++對吸入激素治療有應(yīng)答++特應(yīng)性+/-+/-氣道高反應(yīng)性氣道重塑氣道嗜酸粒細胞炎癥CVA與典型哮喘的本質(zhì)相同席寅,賴克方,陳沖如,等.咳嗽變異性哮喘的臨床特征及其與典型哮喘的關(guān)系[J]..中華哮喘雜志（電子版）.2011,5(3):150-155.PavordID.Coughandasthma[J]..PulmonaryPharmacology&Therapeutics2004;17:399–402.16主要表現(xiàn)為刺激性干咳，通?？人员容^劇烈夜間咳嗽為其重要特征感冒、冷空氣、灰塵、油煙等容易誘發(fā)或加重咳嗽咳嗽的診斷與治療指南(2015版)[1][1]中華醫(yī)學會呼吸病學分會哮喘學組.咳嗽的診斷與治療指南(2015版).中華結(jié)核和呼吸雜志,2016,39(5):323-354.[2]GlobalInitiativeforAsthma(GINA).Globalstrategyforasthmamanagementandprevention.Updated2014[J].2014.慢性咳嗽是CVA患者的主要或唯一癥狀CVA在兒童中特別常見癥狀通常在夜間更為顯著，白天檢查則可能正常CVA的典型癥狀GINA2014[2]17中華醫(yī)學會呼吸病學分會哮喘學組.咳嗽的診斷與治療指南(2015版).中華結(jié)核和呼吸雜志,2016,39(5):323-354.抗哮喘治療有效治療反應(yīng)性輔助檢查支氣管激發(fā)試驗陽性或呼氣峰流速日間平均變異率>10％或支氣管舒張試驗陽性慢性咳嗽，常伴有明顯的夜間刺激性咳嗽癥狀CVA診斷標準中國咳嗽的診斷與治療指南(2015)18CVA治療原則與典型哮喘相同ICS聯(lián)合支氣管舒張劑治療優(yōu)于ICS或支氣管舒張劑單用推薦使用ICS+LABA復方制劑，如布地奈德/福莫特羅、氟替卡松／沙美特羅治療時間至少8周以上必要時可短期口服糖皮質(zhì)激素治療（10-20mg/d,3-5d）白三烯受體拮抗劑治療CVA有效中藥蘇黃止咳膠囊治療CVA有效中國咳嗽的診斷與治療指南（2015）19中華醫(yī)學會呼吸病學分會哮喘學組.中華結(jié)核和呼吸雜志.2016,39(5):323-354.目錄咳嗽研究回顧感染后咳嗽的診療CVA的診斷、治療中醫(yī)藥治療咳嗽研究進展CVA=Cough

VariantAsthma，咳嗽變異性哮喘20“風邪犯肺，肺氣失宣”氣道高反應(yīng)性氣道慢性、無菌性炎癥中醫(yī)“風咳”理論肺氣失宣所致的咳嗽，咽癢，癢時咳嗽，或嗆咳陣作，多呈反復性發(fā)作，干咳無痰或少痰，舌苔薄白等，如感染后咳嗽、咳嗽變異性哮喘見上述癥狀中醫(yī)對感染后咳嗽、CVA的認識21君炙麻黃——有松弛支氣管平滑肌的作用[1]紫蘇葉——抑制花生四烯酸（AA）代謝途徑中環(huán)氧酶COX2的生成及活性，減少該途徑產(chǎn)生炎癥介質(zhì)前列腺素PGE2的含量，對AA經(jīng)脂氧酶途徑代謝產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)白三烯LTC4有一定的拮抗效應(yīng)。紫蘇葉——降低促炎細胞因子腫瘤壞死因子TNFα的含量，對趨化因子IL-8也呈現(xiàn)一定的抑制趨勢[2]臣

地龍——地龍明顯地增強巨噬細胞的免疫活性[3]，地龍?zhí)崛∥镉袑菇M胺的作用[4]五味子——鎮(zhèn)咳、祛痰作用，增強細胞免疫功能[5]蟬蛻——抗支氣管哮喘的氣道炎癥作用[6]牛蒡子——抗菌，提高免疫力作用[7][1]高曄珩,黨力納.麻黃研究進展[J].陜西中醫(yī)學院學報,2003,26(6):60-61.[2]任永欣,2002,成都中醫(yī)藥大學博士論文,65.[3]張鳳春,陳云峰.地龍對巨噬細胞免疫活性的增強作用[J].中國藥學雜志,1998,33(9):532-535.[4]傅潔,黃吉賡.地龍液即刻平喘的臨床和實驗研究[J].上海中醫(yī)藥雜志,1991,2:24.[5]魏景文.五味子藥理研究新進展[J].天津藥學,2009,21(5):55-57.[6]徐樹楠,侯仙明,王永梅,等.蟬蛻對支氣管哮喘模型大鼠肺組織形態(tài)學及血清中TXB2,6-keto-PGF1α的影響[J].中國藥理學通報,2008,24(10):1398-1399.[7]王潞,趙烽,劉珂.牛蒡子苷及牛蒡子苷元的藥理作用研究進展[J].中草藥,2008,39(3):467-470.蘇黃止咳膠囊——單藥現(xiàn)代藥理學佐前胡——抑制Ach引起的家兔支氣管平滑肌收縮[1]枇杷葉——對二甲苯引起的小鼠耳腫脹有明顯抑制作用，對枸櫞酸噴霧引起的豚鼠咳嗽有明顯的止咳作用[2]使紫蘇子——抑制花生四烯酸的代謝產(chǎn)物LTC4、LTE4的產(chǎn)生和釋放，具有明顯的抗過敏調(diào)節(jié)作用[3][1]何冬梅,吳斐華,孔令義.白花前胡藥理作用的研究進展[J].藥學與臨床研究,2007,15(3):167-170.[2]鞠建華,周亮,林耕,等.枇杷葉中三萜酸類成分及其抗炎,鎮(zhèn)咳活性研究[J].中國藥學雜志,2004,38(10):752-757..[3]王欽富,大連醫(yī)科大學2006年博士論文.蘇黃止咳膠囊——單藥現(xiàn)代藥理學24中醫(yī)呼吸主任委員中日友好醫(yī)院晁恩祥教授40年的心血！2010年12月30日正式落戶揚子江！10年的研發(fā)歷程！20年適應(yīng)癥專利！基本信息25項目及內(nèi)容通用名規(guī)格包裝蘇黃止咳膠囊0.45g/粒（有效期18個月）24粒/盒9粒/盒組方炙麻黃、紫蘇葉、地龍、枇杷葉、紫蘇子、蟬蛻、前胡、牛蒡子、五味子用法口服。一次3粒，一日3次。療程7天—14天。醫(yī)保2009年國家醫(yī)保目錄乙類藥品基本信息蘇黃入選《咳嗽指南（2015版）》《咳嗽指南（2015版）》明確了治療感冒后咳嗽，蘇黃的證據(jù)級別為2C，治療CVA，蘇黃證據(jù)級別為2B與孟魯司特相同感冒后咳嗽和CVA推薦首選中藥西醫(yī)指南推薦奠定了蘇黃在慢性咳嗽一線用藥、首選中藥的地位晁恩祥.咳嗽變異型哮喘證治[J].世界中醫(yī)藥,2006(1):37-40.1.止咳作用——降低咳嗽敏感性蘇黃止咳膠囊顯著延長小鼠及豚鼠的咳嗽潛伏期，減少豚鼠的咳嗽次數(shù)，對枸櫞酸噴霧致咳豚鼠有較好的止咳作用。2.抗氣道過敏性炎癥和組織急性炎癥的作用蘇黃止咳膠囊降低卵蛋白致哮喘的豚鼠模型，支氣管肺灌洗液中白細胞數(shù)、嗜酸性粒細胞百分率和腹腔肥大細胞脫顆粒；改善支氣管、肺組織病理變化；顯著抑制角叉菜膠性大鼠足腫脹；減輕巴豆油所致小鼠耳廓水腫。蘇黃臨床前期研究結(jié)果28晁恩祥.咳嗽變異型哮喘證治[J].世界中醫(yī)藥,2006(1):37-40.3.平喘作用——降低氣道高反應(yīng)蘇黃止咳膠囊顯著延長乙酰膽堿與組織胺的等量混合液引發(fā)豚鼠抽搐的潛伏期，明顯降低正常豚鼠氣管平滑肌張力。4.祛痰作用蘇黃止咳膠囊三個劑量均可增加小鼠的酚紅排出量。5.調(diào)節(jié)免疫功能

蘇黃止咳膠囊能明顯提高免疫功能低下小鼠網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬功能，表明藥物對免疫功能有一定的調(diào)節(jié)作用。蘇黃臨床前期研究結(jié)果29蘇黃研究結(jié)果提供臨床處方理論依據(jù)2016年2月Nature旗下期刊《ScientificReports》（影響因子5.578）發(fā)表蘇黃對哮喘小鼠氣道高反應(yīng)性、氣道炎癥和氣道重構(gòu)改善作用研究結(jié)果，提供蘇黃治療慢性咳嗽的理論支持

研究目的

研究蘇黃止咳膠囊對哮喘小鼠氣道炎癥、氣道高反應(yīng)性以及氣道重構(gòu)的調(diào)控作用每次霧化前1h蘇黃14.0、7.0、3.5g生藥/kg小鼠灌胃

研究方法d0d14OVA致敏2次d24d41OVA連續(xù)霧化刺激18天d42

有創(chuàng)AHR測量細胞分類計數(shù)病理檢測炎癥因子檢測研究目的與方法氣道高反應(yīng)性（有創(chuàng)）ns**ns:notsignificant；**p<0.01Low：3.5g生藥/kg體重+OVAMid：7.0g生藥/kg體重+OVAHigh：14.0g生藥/kg體重+OVA研究結(jié)果（1）**p<0.01;***p<0.001ns：notsignificant0510152025BALF細胞總數(shù)（x105)BALF嗜酸粒細胞比例02468BALF嗜酸粒細胞數(shù)（x105)BALF炎癥細胞計數(shù)研究結(jié)果（2）組織病理分析（H&E染色）OVALowMidHighNS*p<0.05;**p<0.01;***p<0.001研究結(jié)果（3）氣道粘液分泌（PAS染色）OVALowNSMidHigh*p<0.05;***p<0.001研究結(jié)果（4）氣道膠原沉積（Masson染色）OVALowNSMidHighStainingArea（mm2/mm)**p<0.01;***p<0.001研究結(jié)果（5）相關(guān)炎癥因子檢測*p<0.05;**p<0.01;***p<0.001研究結(jié)果（6）中低劑量的蘇黃對OVA誘導的哮喘氣道高反應(yīng)性和氣道炎癥均有明顯的抑制作用，但高劑量的蘇黃抑制效果不明顯高中低三個不同劑量的蘇黃都對長期OVA誘導的哮喘氣道重構(gòu)有明顯的保護作用蘇黃對哮喘氣道重構(gòu)的抑制作用可能是通過調(diào)控TGF-?和IL-13等關(guān)鍵炎癥因子的表達研究總結(jié)研究用藥和分組患者療程主要研究結(jié)果和結(jié)論張燕萍，等.2008[1]蘇黃止咳膠囊(3粒/次，tid)/止咳寧嗽膠囊（3粒/次，tid）N=204

1周咳嗽癥狀療效愈顯率58.82%，總有效率87.75%，咳嗽消失時間平均5.37天常生杰,等.2013[2]蘇黃止咳膠囊(3粒/次，tid)

vs必嗽平(16mg，tid)N=57

2周愈顯率60%盧春玲,等.2014[3]蘇黃止咳膠囊+酮替芬vs.酮替芬(1mg,b.i.d.)N=40

CVA患者7周蘇黃治療可有效緩解PIC患者的咳嗽癥狀，有效率92%[1]張燕萍,晁燕，苗青,等.蘇黃止咳膠囊治療感冒后咳嗽的隨機對照研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2008,28(8):698-701.[2]常生杰，孫炳華.蘇黃止咳膠囊治療感冒后咳嗽57例臨床觀察[J].甘肅醫(yī)藥,2013,32(8)：589-591.[3]盧春玲,禹彩霞，張偉娟.蘇黃止咳膠囊聯(lián)合酮替芬治療感染后咳嗽臨床觀察.中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2014,8(19):35-36.蘇黃止咳膠囊治療感染后咳嗽報道7072747678808284868890蘇黃止咳膠囊止咳寧嗽膠囊有效率%蘇黃止咳膠囊治療PIC療效87.7576.12☆張燕萍,等.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2008,28:698-701.隨機雙盲多中心臨床對照研究治療組完成204例，蘇黃3粒，tid7天對照組完成67例研究用藥和分組患者療程主要研究結(jié)果和結(jié)論歐陽曉平，等.2013[1]蘇黃止咳膠囊(3粒/次，tid)+沙美特羅50ug/替卡松250ug（bid）vs.沙美特羅50ug/替卡松250ug（bid）N=50

CVA患者4周舒利迭聯(lián)合蘇黃治療能降低CVA患者的咳嗽敏感性，減少復發(fā)率熊寧,等.2013[2]蘇黃止咳膠囊(3粒/次，tid)

vs.硫酸特布他林(2.5mg，tid)N=80

CVA患者4周蘇黃治療可明顯提高CVA患者的免疫球蛋白