GMP認(rèn)證制藥用水要求

一：制藥用水分類及水質(zhì)標(biāo)

1、制藥用水(工藝用水：藥品生產(chǎn)工藝中使用的水，包括飲用水、純化水、注射用水)分類

1)飲用水(Potable-Water)：通常為自來水公司供應(yīng)的自來水或深井水，又稱原水，其質(zhì)量必須符合國

家標(biāo)準(zhǔn)GB5749-85《生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》。按2000中國藥典規(guī)定，飲用水不能直接用作制劑的制備或試

驗用水。

2)純化水(PurifiedWater)：為原水經(jīng)蒸播法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的制藥用的

水、不含任何附加劑。純化水可作為配制普通藥物制劑的溶劑或試驗用水，不得用于注射劑的配制

采用離子交換法、反滲透法、超濾法等非熱處理制備的純化水一般又稱去離子水。

采用特殊設(shè)計的蒸儲器用蒸鐳法制備的純化水一般又稱蒸儲水。

3)注射用水(WaterforInjection)：是以純化水作為原水，經(jīng)特殊設(shè)計的蒸儲器蒸儲，冷凝冷卻后經(jīng)膜過

濾制備而得的水。

注射用水可作為配制注射劑用的溶劑。

4)滅菌注射用水(SterileWaterforInjection)：為注射用水依照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得的水。

滅菌注射用水用于滅菌粉末的溶劑或注射液的稀釋劑。

2、制藥用水的水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)

1)飲用水：應(yīng)符合中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)《生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》(GB5749-85)

2)純化水：應(yīng)符合《2000中國藥典》所收載的純化水標(biāo)準(zhǔn)。

在制水工藝中通常采用在線檢測純化水的電阻率值的大小，來反映水中各種離子的濃度。制藥行業(yè)的純化

水的電阻率通常應(yīng)20.5MQCM/25。。,對于注射劑、滴眼液容器沖洗用的純化水的電阻率應(yīng)

>lMQ.CM/25℃?

3）注射用水：應(yīng)符合2000中國藥典所收載的注射用水標(biāo)準(zhǔn)。

二：GMP對制藥用水制備裝置的要求

1、結(jié)構(gòu)設(shè)計應(yīng)簡單、可靠、拆裝簡便。

2、為便于拆裝、更換、清洗零件，執(zhí)行機(jī)構(gòu)的設(shè)計盡量采用的標(biāo)準(zhǔn)化、通用化、系統(tǒng)化零部件。

3、設(shè)備內(nèi)外壁表面，要求光滑平整、無死角，容易清洗、滅菌。零件表面應(yīng)做鍍銘等表面處理，以耐腐

蝕，防止生銹。設(shè)備外面避免用油漆，以防剝落。

4、制備純化水設(shè)備應(yīng)采用低碳不銹鋼或其他經(jīng)驗證不污染水質(zhì)的材料。制備純化水的設(shè)備應(yīng)定期清洗，

并對清洗效果驗證。

5、注射用水接觸的材料必須是優(yōu)質(zhì)低碳不銹鋼（例如316L不銹鋼）或其他經(jīng)驗證不對水質(zhì)產(chǎn)生污染的材

料。制備注射用水的設(shè)備應(yīng)定期清洗，并對清洗效果驗證。

6、純化水儲存周期不宜大于24小時，其儲罐宜采用不銹鋼材料或經(jīng)驗證無毒，耐腐蝕，不滲出污染離子

的其他材料制作。保護(hù)其通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。儲罐內(nèi)壁應(yīng)光滑，接管和焊縫不應(yīng)

有死角和沙眼。應(yīng)采用不會形成滯水污染的顯示液面、溫度壓力等參數(shù)的傳感器。對儲罐要定期清洗、消

毒滅菌，并對清洗、滅菌效果驗證。

7、制藥用水的輸送

1）純化水和制藥用水宜采用易拆卸清洗、消毒的不銹鋼泵輸送。在需用壓縮空氣或氮?dú)鈮核偷募兓?/p>

注射用水的場合，壓縮空氣和氮?dú)忭殐艋幚怼?/p>

2）純化水宜采用循環(huán)管路輸送。管路設(shè)計應(yīng)簡潔，應(yīng)避免盲管和死角。管路應(yīng)采用不銹鋼管或經(jīng)驗證無

毒、耐腐蝕、不滲出污染離子的其他管材。閥門宜采用無死角的衛(wèi)生級閥門，輸送純化水應(yīng)標(biāo)明流向。

3）輸送純化水和注射用水的管道、輸送泵應(yīng)定期清洗、消毒滅菌，驗證合格后方可投入使用。

8、壓力容器的設(shè)計，須由有許可證的單位及合格人員承擔(dān)，須按中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)《鋼制壓力容

器》（GB150-80）及''壓力容器安全技術(shù)監(jiān)察規(guī)程”的有關(guān)規(guī)定辦理。

二：典型的純化水制備系統(tǒng)

反滲透法：反滲透法制備純水技術(shù)是60年代發(fā)展起來的新技術(shù)。山于它操作工藝簡單，除鹽和除熱源效

率高，又比較經(jīng)濟(jì)。《美國藥典》從19版開始收載此法，為制備注射用水的法定方法之一。

1機(jī)制：反滲透是滲透的逆過程，是指借助一定的推力（如壓力差、溫度差等）迫使溶液中溶劑組分通過

適當(dāng)?shù)陌胪改亩枇裟骋蝗苜|(zhì)組分的過程。

工藝流程

反滲透法制備注射用水的工藝流程為：原水一預(yù)處理一一級高壓泵一第一級反滲透裝置一離子交換樹脂一

二級高壓泵一第二級反滲透裝置一純水

設(shè)備選材安裝（藥品GMP實施與認(rèn)證P168）（對于藥廠來說）

第31條設(shè)備的設(shè)計、選型、安裝應(yīng)符合生產(chǎn)要求，易于清洗、消毒或滅菌，便于生產(chǎn)操作和維修、保養(yǎng)

并能防止差錯和減少污染。

第32條與藥品直接接觸的設(shè)備表面應(yīng)光滑、平整、易清洗或消毒、耐腐蝕不與藥品發(fā)生化學(xué)變化或吸附

藥品。設(shè)備所用的潤滑劑、冷卻劑等不得對藥品或容器造成污染。

第33條與設(shè)備連接的主要固定管道應(yīng)標(biāo)明管內(nèi)物料名稱、流向。

第34條純化水、注射用水的制備、儲存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生和污染。儲罐和輸送管道所用材料

應(yīng)無毒、耐腐蝕。管道的設(shè)計和安裝應(yīng)避免死角、盲管儲罐和管道要規(guī)定清洗、滅菌周期。注射用水儲罐

的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。注射用水的儲存可采用80oC以上保溫、65OC以上保溫循

環(huán)或4oC以下存放。

第35條用于生產(chǎn)和檢驗的儀器、儀表、量具、衡器等，其適用范圍和精密度應(yīng)符合生產(chǎn)和檢驗要求，有

明顯的合格標(biāo)志，并定期校驗。

第36條生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)有明顯的狀態(tài)標(biāo)志，并定期維修、保養(yǎng)和驗證。設(shè)備安裝、維修、保養(yǎng)的操作不得影

響產(chǎn)品的質(zhì)量。不合格的設(shè)備如有可能應(yīng)搬出生產(chǎn)區(qū)，未搬出前應(yīng)有明顯標(biāo)志。

第37條生產(chǎn)、檢驗設(shè)備均應(yīng)有使用、維修、保養(yǎng)記錄，并由專人管理。

設(shè)備清洗

設(shè)備的清洗規(guī)程應(yīng)遵循以下原則：

1有明確的洗滌方法和洗滌周期。

2明確關(guān)鍵設(shè)備的清洗驗證方法。

3清洗過程及清洗后檢查的有關(guān)數(shù)據(jù)要有記錄并保存。

4無菌設(shè)備的清洗，尤其是直接接觸藥品的部位和部件必須滅菌，并標(biāo)明滅菌日期，必要時要進(jìn)行微生物

學(xué)的驗證。經(jīng)滅菌的設(shè)備應(yīng)在二天內(nèi)使用。

5某些可移動的設(shè)備可移到清洗區(qū)進(jìn)行清洗、消毒和滅菌。

6同一設(shè)備連續(xù)加工同一無菌產(chǎn)品時，每批之間要清洗滅菌；同一設(shè)備加工同一非滅菌產(chǎn)品時，至少每周

或每生產(chǎn)三批后進(jìn)行全面的清洗。

設(shè)備的安裝

設(shè)備的安裝應(yīng)遵循以下原則：

1聯(lián)動線和雙扉式滅菌器等較新式設(shè)備的安裝可能要穿越兩個潔凈級別不同的區(qū)域時，應(yīng)在安裝固定的同

時，采用適當(dāng)?shù)拿芊夥绞?，保證潔凈級別高的區(qū)域不受影響。

2不同潔凈等級房間之間，如采用傳送帶傳遞物料時，為防止交叉污染，傳送帶不宜穿越隔墻，而應(yīng)在隔

墻兩邊分段傳送。對送至無菌區(qū)的傳送裝置則必須分段傳送。

3設(shè)計或選用輕便、靈巧的傳送工具，如傳送帶、小車、流槽、軟接管、密閉料斗等，以輔助設(shè)備之間的

連接。

4對傳動機(jī)械的安裝應(yīng)增加防震、消音裝置，改善操作環(huán)境，動態(tài)測試時，潔凈室內(nèi)噪聲不得超過70dB。

5生產(chǎn)、加工、包裝青霉素等強(qiáng)致敏性藥物、某些密體藥物、高活性、有毒害藥物的生產(chǎn)設(shè)備必須分開專

用。

設(shè)備的維修與保養(yǎng)

必須制訂一整套設(shè)備清潔與維修的書面規(guī)程，其內(nèi)容包括：

1清潔與維修設(shè)備的負(fù)責(zé)人、實施人。

2清潔與保養(yǎng)的時間安排表。

3清潔、保養(yǎng)與維修作業(yè)的方法、所需設(shè)備、材料，包括保證維修效果所進(jìn)行的設(shè)備拆卸與組裝過程記錄。

4除去前批工作標(biāo)志。

5防止已清潔設(shè)備被污染的方法。

6檢查設(shè)備清潔程度后使用的制度。

設(shè)備的管理制度

中華人民共和國藥典2000年版對制藥用水的要求：

一：純化水：（P344）

檢查：

1酸堿度：取本品10ml,加甲基紅指示液2滴，不得顯紅色；另取10ml,加澳麝香草酚藍(lán)指示液5滴，

不得顯藍(lán)色。

2氯化物、硫酸鹽與鈣鹽：取本品，分置三支試管中，每管各50ml第一管中加硝酸5滴與硝酸銀試液1ml,

第二管中加氯化鋼試液2ml,第三管中加草酸鏤試液2ml,均不得發(fā)生渾濁。

3硝酸鹽:取本品5ml置試管中，于冰浴中冷卻，力口10%氯化鉀溶液0.4ml與0.1%二苯胺硫酸溶液0.1ml,

搖勻，緩緩滴加硫酸5ml,搖勻，將試管于500c水浴中放置15分鐘，溶液產(chǎn)生的藍(lán)色與標(biāo)準(zhǔn)硝酸鹽溶液

[取硝酸鉀0.163g,加水溶解并稀釋至100ml,搖勻，精密量取1ml,加水稀釋成100ml,再精密量取10

ml加水稀釋成100ml搖勻，即得（每1ml相當(dāng)于l|jgNO3）]0.3ml,加無硝酸鹽的水4.7ml,用同一方

法處理后的顏色比較，不得更深（0o000006%）o

4亞硝酸鹽：取本品10ml,置納氏管中，加對氨基苯磺酰胺的稀鹽酸溶液（1-100）1ml及鹽酸蔡乙二

胺溶液（0.1-100）1ml,產(chǎn)生的粉紅色，與標(biāo)準(zhǔn)亞硝酸鹽溶液[取亞硝酸鈉0.750g（按干燥品計算），加

水溶解，稀釋至100ml,搖勻，精密量取1ml,加水稀釋成100ml,搖勻，再精密量取1ml,加水稀釋

成50ml,搖勻，即得（每1ml相當(dāng)于l|jgN02）]0.2ml,加無亞硝酸鹽的水9.8ml,用同一方法處理后

的顏色比較，不得更深(0.000002%)。

5氨：取本品50ml,加堿性碘化汞鉀試液2ml,放置15分釗，；如顯色，與氯化核溶液(取氯化核31.5mg,

加無氨水適量使溶解并稀釋成1000ml)1.5ml,加無氨水48ml與堿性碘化汞鉀試液2ml制成的對照液比

較，不得更深(0.00003%)。

6二氧化碳：取本品25ml,置50ml具塞量筒中，加氫氧化鈣試液25ml,密塞振搖，放置，1小時內(nèi)不得

發(fā)生渾濁。

7易氧化物：取本品100ml,加稀硫酸10ml,煮沸后，加高鎰酸鉀滴定液(0.02mol/L)0.10ml,再煮沸

10分鐘，粉紅色不得完全消失。

8不揮發(fā)物：取本品100ml,置105oC恒重的蒸發(fā)皿中，在水浴上蒸干，并在105oC干燥至恒重，遺留

殘渣不得過Img。

9重金屬：取本品40ml,加醋酸鹽緩沖液(pH3.5)2ml與硫代乙酰胺試液2ml,搖勻，放置2分鐘，與

標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液2.0ml加水38ml用同一方法處理后的顏色比較，不得更深(0.00005%)。

二：注射用水

檢查

1pH值：應(yīng)為5.0~7.0=

2氨：取本品50ml,加堿性碘化汞鉀試液2ml,放置15分鐘；如顯色，與氯化鏤溶液(取氯化鏤31.5mg,

加無氨水適量使溶解并稀釋成1000ml)1ml,加無氨水48ml與堿性碘化汞鉀試液2ml制成的對照液比較,

不得更深(0.00002%)。

3細(xì)菌內(nèi)毒素：每1m中含內(nèi)毒素量應(yīng)小于0.25EU。

4氯化物、硫酸鹽與鈣鹽：取本品，分置二支試管中，每管各50ml第一管中加硝酸5滴與硝酸銀試液1ml,

第二管中加氯化釧試液2ml,第三管中加草酸核試液2ml,均不得發(fā)生渾濁。

5硝酸鹽:取木品5ml置試管中，于冰浴中冷卻，加10%氯化鉀溶液0.4ml與0.1%二苯胺硫酸溶液0.1ml,

搖勻，緩緩滴加硫酸5ml,搖勻，將試管于500c水浴中放置15分鐘，溶液產(chǎn)生的藍(lán)色與標(biāo)準(zhǔn)硝酸鹽溶液

[取硝酸鉀0.163g,加水溶解并稀釋至100ml,搖勻，精密量取1ml,加水稀釋成100ml,再精密量取10

ml加水稀釋成100ml搖勻，即得(每1ml相當(dāng)于l|jgNO3)]0.3ml,加無硝酸鹽的水4.7ml,用同一方

法處理后的顏色比較，不得更深(0o000006%)o

6亞硝酸鹽：取本品10ml,置納氏管中，加對氨基苯磺酰胺的稀鹽酸溶液(1-100)1ml及鹽酸蔡乙二

胺溶液(0.1-100)1ml,產(chǎn)生的粉紅色，與標(biāo)準(zhǔn)亞硝酸鹽溶液[取亞硝酸鈉0.750g(按干燥品計算)，加

水溶解，稀釋至100ml,搖勻，精密量取1ml,加水稀釋成100ml,搖勻，再精密量取1ml,加水稀釋

成50ml,搖勻，即得(每1ml相當(dāng)于l|jgN02)]0.2ml,加無亞硝酸鹽的水9.8ml,用同一方法處理后

的顏色比較，不得更深(0.000002%)。

7二氧化碳：取本品25ml,置50ml具塞量筒中，加氫氧化鈣試液25ml,密塞振搖，放置，1小時內(nèi)不得

發(fā)生渾濁。

8易氧化物：取本品100ml,加稀硫酸10ml,煮沸后，加高鎰酸鉀滴定液(0.02mol/L)0.10ml,再煮沸

10分鐘，粉紅色不得完全消失。

9不揮發(fā)物：取本品100ml,置105oC恒重的蒸發(fā)皿中，在水浴上蒸干，并在105oC干燥至恒重，遺留

殘渣不得過lmg。

10重金屬：取本品40ml,加醋酸鹽緩沖液(pH3.5)2ml與硫代乙酰胺試液2ml,搖勻，放置2分鐘，

與標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液2.0ml加水38ml用同一方法處理后的顏色比較，不得更深(0.00005%)=

檢查

1pH值：應(yīng)為5.0?7.0。

2氨：取本品50ml,加堿性碘化汞鉀試液2ml,放置15分鐘；如顯色，與氯化鏤溶液(取氯化鏤31.5mg,

加無氨水適量使溶解并稀釋成1000ml)1ml,加無氨水48ml與堿性碘化汞鉀試液2ml制成的對照液比較,

不得更深(0.00002%)。

3細(xì)菌內(nèi)毒素：每1m中含內(nèi)毒素量應(yīng)小于0.25EU。

4氯化物、硫酸鹽與鈣鹽：取本品，分置三支試管中，每管各50ml第一管中加硝酸5滴與硝酸銀試液1ml,

第二管中加氯化鋼試液2ml,第三管中加草酸鏤試液2ml,均不得發(fā)生渾濁。

5硝酸鹽:取本品5ml置試管中，于冰浴中冷卻，力口10%氯化鉀溶液0.4ml與0.1%二苯胺硫酸溶液0.1ml,

搖勻，緩緩滴加硫酸5ml,搖勻，將試管于500c水浴中放置15分鐘，溶液產(chǎn)生的藍(lán)色與標(biāo)準(zhǔn)硝酸鹽溶液

[取硝酸鉀0.163g,加水溶解并稀釋至100ml,搖勻，精密量取1ml,加水稀釋成100ml,再精密量取10

ml加水稀釋成100ml搖勻，即得(每1ml相當(dāng)于1困1\103)]0.3ml,加無硝酸鹽的水4.7ml,用同一方

法處理后的顏色比較，不得更深(0o000006%)o

6亞硝酸