風濕免疫科臨床用藥

?非留體抗炎藥

?糖皮質(zhì)激素

?慢作用抗風濕藥

?生物制劑

?軟骨保護劑

?骨質(zhì)增強劑

?降尿酸藥物

一、非圖體抗炎藥(nonsteroidaIanti-inflammatorydrugs,NSAIDs)

NSAIDs就是一大類既具有抗炎、鎮(zhèn)痛與解熱得非類固醇藥物，就是世界各國最常用得藥物

之一，特別就是在關(guān)節(jié)炎與風濕病得治療中占有重要地位。

這類藥物能減輕或控制由炎癥引起得癥狀與體征，如關(guān)節(jié)與軟組織得疼痛、腫脹與枳液，

但不能根本改變疾病本身進程。因此稱為癥狀性治療。

1、作用機制

通過抑制環(huán)氧化晦(COX),阻斷花生四爍酸合成前列腺素(PG),而產(chǎn)生抗炎、解熱、鎮(zhèn)病等治

療作用。

C0X有兩種同功異構(gòu)體，即C0X-1與COX-2。COX-1存在于正常組織中，在生理狀態(tài)下可刺激

花生四煒酸產(chǎn)生血檢素A、前列腺素E2(PGE2)與前列環(huán)索I2(PGI2)，起到保，護胃腸道、件臟、

血小板與血管內(nèi)皮細胞得作用，因此也稱為結(jié)構(gòu)酶。

C0X-2則就是一種由細胞因子誘導而產(chǎn)生得C0X,在炎性刺激下生成，它介導花生四烤酸轉(zhuǎn)

化產(chǎn)生得PGE與PGI,就是原炎性前列腺素，具有很強得致炎、致痛作用。C0X-2在正常生理狀

態(tài)下不表達，一旦受到致炎因子刺激后，可迅速大量表達，因此稱誘導酶。

然而，隨著對C0X異枸體理論得不斷認識，人們逐漸發(fā)現(xiàn)初期得C0X異構(gòu)體理論存在偏

差，COX-1也參與了炎癥反應(yīng)，而C0X-2也具有重要得生理功能。

2、分類

⑴NSAIDs得化學分類

化學分類化表性藥物

廢酸類甲酸類水楊酸類乙酰水楊酸、W斯匹林

乙酸類引喙乙酸類。引味美辛、阿西美辛

市乙酸類、舒林酸

鄰氯苯乙酸類、雙氯芬酸

苯乙酸、芬布芬

丙酸類笨丙酸類布洛芬、酮洛芬

雜環(huán)芳酸類噬洛芬酸、惡丙秦

茶丙酸類蔡普生

滅酸類甲滅酸、氯滅酸

飾酸類苯并噬嗪類普康美。比羅昔康、美洛昔康

毗噎酮類保泰松、撲熱息痛

丙胺類尼美舒利

非酸類泰基烷酮蔡丁美酮

⑵按對COX-1、C0X-2作用不同分類

1.選擇性C0X-1抑制劑

低劑量阿司匹林。

2.非選擇性COX抑制劑

大劑量阿司匹林、引味美辛、毗羅昔康、

雙氯芬酸、布洛芬等。

3.選擇性C0X-2抑制劑

美洛昔康、尼美舒利、泰丁美酮等。

4.特異性C0X-2抑制劑

塞來昔布(西樂葆)、羅非昔布(萬絡(luò))大

*服用萬絡(luò)得病人中發(fā)生確定得心血管事件得相對危險性增加，因此該藥已被默克公司于2004

年10月宣布在全球范圍內(nèi)主動撤回

3、臨床應(yīng)用

?各種類型得關(guān)節(jié)炎，特別就是骨關(guān)節(jié)炎(0A)、類風濕關(guān)節(jié)炎(RA)與強直性脊柱炎。

?各種軟組織風濕病，如風濕性多肌病、肌腱炎、肩周炎、腰肌勞損等。

?運動性損傷。

?癌性疼痛：作為癌性疼痛治療中得第一階梯治療藥物。

?拔牙后、手術(shù)后疼痛及發(fā)熱得解熱劑。

?其她：近年又發(fā)現(xiàn)，阿司匹林等NSAIDs具有預(yù)防心、腦血栓，降低心肌梗死與直、結(jié)腸癌得發(fā)生

率及延緩老年癡呆發(fā)病等作用。

4、不良反應(yīng)

?胃腸反應(yīng)：居于各副作用之首。輕者表現(xiàn)為惡心、嘔吐、反酸、曖氣、納差與腹痛，重者出現(xiàn)潰

瘍、出血或穿孔。所誘發(fā)周胃或十二指腸潰瘍、出血或糜爛得患者中大約50%沒有癥狀。

?腎毒性：傳統(tǒng)NSAIDs可影響腎臟灌流，長期應(yīng)用對腎臟有一定得毒性，可出現(xiàn)蛋白尿、血尿、間

質(zhì)性腎炎等，有人甚至出現(xiàn)急性腎衰。使用羅非昔布者水腫得發(fā)生率高于傳統(tǒng)得NSAIDs。

?肝毒性:NSAIDs得肝毒性并不明顯，長期使用個別患者會出現(xiàn)輕、中度肝晦升高。

?過敏反應(yīng)：如皮疹等，發(fā)生率占0、2%o

?中樞神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛、頭暈等。

?血液系統(tǒng)：紅細胞、白細胞與血小板減少等。

5、不良反應(yīng)得防治措施

?改變劑型或開發(fā)新得衍生物：

劑型上得改造：如將NSAID改為緩釋劑與控釋劑，如常見得布洛芬多爰釋劑；

給藥方式得改變：設(shè)產(chǎn)成局部外用藥，如扶她林乳劑，或肛門給藥，如其比可栓劑，避免了口

服時直接產(chǎn)生得胃腸道；

前體藥：如洛索洛芬鈉；

將傳統(tǒng)得NSAID與胃腸道保護劑合成復(fù)方制劑，如奧濕克。它就是由米索前列醇與雙氯芬

酸兩種藥物組合而成。臨床試臉證明奧溫克與雙氯芬酸鈉具有同等得抗關(guān)節(jié)炎效果，而對胃腸

道得副作用減少。

?選用選擇性或主要作用于C0X-2得藥物：如蔡丁美酮、尼美舒利、美洛昔康等。

?不同時應(yīng)用兩種或兩種以上得非能體抗炎藥。

?避免危險因素：老年人；既往有潰瘍病史者；正使用皮質(zhì)激素或抗凝治療者；長期或大劑量使用

NSAIDs者；飲酒、吸煙、飲濃咖啡與酸性飲料者。

?長期應(yīng)用NSAID得患者監(jiān)測藥物得不良反應(yīng)尤為重要。應(yīng)在治療前及治療期間定期查血尿便常

規(guī)與肝腎功能，定期測血壓，一旦出現(xiàn)異常應(yīng)立即停藥，給予相應(yīng)得治療。

6、合理用藥

每種NSAID其作用各有偏重，應(yīng)依據(jù)病情、用藥對象、藥物得作用強度、起效時間及安全性

進行合理選擇。

①類風濕關(guān)節(jié)炎炎癥表現(xiàn)突出，受累關(guān)節(jié)多，多需長期用藥。應(yīng)選安全性高得藥，如尼美舒

利、美洛昔康及C0X-2特異性抑制劑如塞來昔布，或應(yīng)用對胃腸道刺激小得前體藥如洛索洛芬鈉

與非酸性藥物奈丁美酮等。

②對于有心血管意外危險得患者要慎用C0X-2特異性抑制劑。

③有消化道潰瘍、胃出血與穿孔史，或有這些潛在危險得人群，可選C0X-2特異性抑制劑，

也可選用直腸給藥如栓劑、

④骨性關(guān)節(jié)炎一般炎癥表現(xiàn)輕，關(guān)節(jié)受累少，可選擇作用快，不良反應(yīng)少得藥物，如對乙酰氯

基芬或外用藥，并注意應(yīng)用小劑量，同時避免長時間使用。也可同時合用胃粘膜保護藥，以減輕藥

物對胃腸道得刺激。

⑤老年與兒童患者酌情減量。

二、糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid,GC)

1、作用機制

(1)抗炎作用：

抑制脂氧化酶、環(huán)氧化晦而抑制白三稀、前列腺素等得產(chǎn)生；抑制中性粒細胞、單核細胞聚

集；極強地抑制致炎細胞因子，如TNF-a,IL-1,丫-干擾素、PGE2等，而對抗炎細胞因子如IL-4、

IL-10抑制作用弱；保護溶酶體膜;抑制成纖維細胞增生。

⑵免疫抑制：

抑制抗原得處理與遞呈；抑制未成熟T、B淋巴細胞，活化T效應(yīng)細胞、自然殺傷細胞;抑制

免疫細胞間得信息傳導;抑制補體生成并降低其粘附性等。

2、常用GC類藥物得比較

名稱與分類等效劑量抗炎作用藥理半衰期滯鈉作用

短效

氯化可得松20mg1、08-12h2+

可得松25mg0、88-12h2+

中效

強得松5mg4、012-36h1+

強得松龍5mg4、012-36h1+

甲基強得松龍4mg5、012-36h0

長效

去炎松4mg5、012-36h0

地基米松0、75mg2536-72h0

倍她米松0、75mg2536-72h0

3、在風濕病中得臨床應(yīng)用

⑴使用原則

?必須明確患者得適應(yīng)癥與禁忌癥，權(quán)衡利弊。

?根據(jù)不同得疾病或同一疾病得不同情況，強調(diào)劑量個體化,以取得最大療效同時，引起最小得副

作用。

?一般說,增加劑量與給藥次數(shù)，抗炎效果增加，副作用亦增加。因此，當疾病活動或嚴更時給予大

劑量，并分次服藥；病情輕或緩解給予小劑量，早晨頓服。

(2)用法用量

糖皮質(zhì)激素得使用方法有每日口服給藥法、隔日口服治藥法、靜脈沖擊療法、肌內(nèi)注射法、

關(guān)節(jié)內(nèi)注射法。根據(jù)每日劑量分為：①小劑量：潑尼松或相等于潑尼松(下同)15mg?dH以下;②

中劑量：潑尼松30mg-d'或＜0、5mg/Kg*d;③大劑量：潑尼松260mg?才或21mg/Kg?d'；④沖

擊療法：甲基強得松龍1g?d’靜脈滴注，連用3天。

糖皮質(zhì)激素適用于彌漫性結(jié)締組織病如SLE,DM/PM,SS等，也可用于治療RA與急性風濕性心

臟炎。劑量視病情而定。提倡糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑便用，同時可減少激素用量，療效更好。

以下分別舉例說明其用法用量：

?SLE：原則上對于很較得病人，沒有臟器損傷，僅表現(xiàn)發(fā)燒、輕度皮疹與關(guān)節(jié)炎等，潑尼松33mg?

d’以下或＜0、5mg/Kg?d'即可。病情較重，除上述表現(xiàn)更明顯外同時有多系統(tǒng)損傷,則應(yīng)波尼松＞0、

5mg/Kg?d\W1mg/Kg?d\出現(xiàn)嚴重得臟器損傷或危及生命得表現(xiàn)則應(yīng)潑尼松21mg/Kg?d"

或沖擊療法。

?RA:可以作為一種矯正治療方法，即在治療RA得慢作用藥尚未起效得2-3個月內(nèi)使用糖皮質(zhì)激

素，待慢作用藥起效后開始減停糖皮質(zhì)激素，這樣可以有效得控制病情減少病痛，同時減低糖皮

質(zhì)激素得不良反應(yīng)。或用于其它藥物治療無效得患者。一般用強得松5--10mg-d,即可緩解

癥狀。但對嚴重、進展型伴有全身癥狀RA可用強得松0、5—1mg/Kg*5。得寶松、利美達松

為長效緩釋激索，可用關(guān)節(jié)腔注射或肌肉注射，迅速緩解美劫癥狀，副作用較少。

?急性風濕性心臟炎：對控制癥狀，避免引起永久性心瓣膜病變十分重要。一般起始劑量：強得松

0、5—1mg/Kg*d'o

4、不良反應(yīng)

?骨質(zhì)疏松癥：抑制性激素與成骨細胞，抑制小腸對鈣得吸攻，活化破骨細胞導致骨質(zhì)疏松癥，重

者并發(fā)骨折。

?感染：強得松＜10mg*d’很少并發(fā)感染；＞20mg*d'機體防御能力下降。常見感染得微生物為：

分枝桿菌、真菌、卡氏肺囊蟲與泡疹樣病毒。注意大劑量激素可掩蓋感染得癥狀與體征，因此應(yīng)

予高度警惕，一但合并感染激素應(yīng)盡可能減量。

?類腎上腺皮質(zhì)功能亢進：表現(xiàn)為向心性肥胖，滿月臉，低血鉀，高血壓，糖尿病，水腫等。

?激素撤退綜合疵與腎上腺皮質(zhì)功能衰竭：長期使用激素可引起HPA軸抑制，引起腎上腺皮質(zhì)

功能萎縮，當突然停用或在應(yīng)激時，即可出現(xiàn)激素撤退綜合癥或腎上腺皮質(zhì)功能衰竭得表現(xiàn)，如

惡心，發(fā)熱、低血壓、低血施等。

?誘發(fā)與加重漬瘍：增加蚤自酶分泌,抑制胃粘液與生理性PG分泌，潰瘍就是常見得副作用.

?無菌性骨壞死：最常見得就是股骨頭壞死，其次為肱骨頭及其她大關(guān)節(jié)。

?行為與精神異常：輕者興奮、失眠、神經(jīng)質(zhì)；重者抑郁一燥狂等。

?其它：誘發(fā)與加重糖尿?。活惞檀夹约〔〉?。

三、慢作用抗風濕藥（slowactinganti-rheumaticdrugs,SAARDs）

又稱改變病情藥（diseasemodifiedantirheumaticdrugs,DEMADs）

1、藥理學特征

?起效慢，用藥2-3月后，癥狀與體征逐漸減輕，連續(xù)服藥3-6月或更長時間才獲得充分得療效。

?療程長，起效后應(yīng)繼續(xù)服藥，其療效可維持數(shù)月甚至數(shù)年。

?停藥后作用消失亦慢，數(shù)月才見“反跳”。

?不僅使多數(shù)患者得癥狀與體征逐漸改善，而且對部分病人可延緩或阻止病情發(fā)展，如降低ESR、

CRP、lg、RF等，抑制自身免疫反應(yīng)，阻止病情進展。

?共同得副作用主要有過敏反應(yīng)（如皮疹）、血細胞減少、胃腸道不適、肝腎毒性等。

2、種類

?免疫抑制劑（MTX、LEF、CTX、AZP）

?抗瘧藥

?D-鹽酸青霉胺（青霉膚）

?金制劑

?柳氮磺胺批噫

?植物藥：雷公藤、白芍總支

㈠免疫抑制劑

I甲氨蝶吟（Methotrexate,MTX）

1、作用機制

?就是一種周期特異性細胞毒藥物，主要作用于S期（DNA合成期）。其為葉酸合成拮抗劑，抑

制二氫葉酸還原晦，阻止二氫葉酸轉(zhuǎn)化為四氫葉酸，干擾核甘酸代謝而抑制DNA合成，。也可抑

制胸腺核苦酸合成酶，但抑制RNA與蛋白質(zhì)合成得作用較弱。

?抑制抗體反應(yīng)與某些炎癥介質(zhì)釋放而具有抗炎作用，如抑制中性粒細胞趨化、拈附；抑制內(nèi)皮

細胞增殖；減少ILT、IL-2、IgM-RF（五聚體蛋白）以及膠原基因得表達。

2、臨床應(yīng)用

?RA：MTX對RA得治療作用已得到充分肯定，并成為最常用得治療RA藥物之一，為治療RA得基礎(chǔ)

藥,并可于其她慢作用藥聯(lián)合使用。病人對小劑量MTX7、5-15mg/周，時受性好，用藥8-12周，

開始起效，并可長期服用。

?脊柱關(guān)節(jié)病，如AS、銀屑病關(guān)節(jié)炎及兒童慢性關(guān)節(jié)炎等：治療AS常與磺胺毗唉合用。

?DM/PM、輕中度SLE、SS、某些血管炎、嗜酸性肉芽腫、壞死性肉芽腫等：常與糖皮質(zhì)激素合

用，可提高療效，減少激素用量。用于DM/PM劑量可20-50mg/周。

3、不良反應(yīng)

?胃腸道：納差、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、消化道出血、口腔炎、口腔糜爛、等，可加葉酸片

（2、5-5、0mg/d）緩解，并不影響療效。

?肝臟：肝酶升高，尤其就是嗜酒、病毒性肝炎、肥胖（脂肪肝）、糖尿病者易出現(xiàn)。當肝酶升高

時，停用或減量至2、5mg/周。MTX總量＞3、0g時，少數(shù)患者可能發(fā)生肝纖維化甚至肝硬化。

?泌尿生殖系統(tǒng)：大劑量給藥時可致高尿酸性腎病，此時可出現(xiàn)血尿、蛋白尿、少尿、缸質(zhì)血癥

甚至尿毒癥。此外，可致女性閉經(jīng)與男性精子減少甚至缺乏，但多不嚴重，偶為不可逆。

?呼吸系統(tǒng)：就是一種超敏反應(yīng)所致，主要為間質(zhì)性肺炎。臨床上表現(xiàn)為氣急、干咳、發(fā)料及肺

部X線表現(xiàn)，進一步發(fā)展為肺纖維化。糖皮質(zhì)激素就是治療MTX引起肺損害首選藥物（強得蚣1mg

/Kg.d'）o

?血液系統(tǒng)：主要表現(xiàn)為白細胞與血小板減少，尤其就是應(yīng)用大劑量或長期口服小劑量后易引起

骨髓抑制，還可出現(xiàn)貧血。骨髓抑制可采用四氫葉酸救治。小劑量（MTX7、5-15mg/周）時，

骨髓抑制發(fā)生極少，但可出現(xiàn)白細胞、血小板或全血細胞減少。尤其在腎功能不良者、低蛋白

血癥及高齡患者更應(yīng)警惕。

?皮膚：皮膚潮紅、瘙癢、發(fā)疹等過敏反應(yīng)，脫發(fā)、日光性皮炎等。

?中樞神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛、遲兆、視覺障礙、失語、偏癱、驚厥等。

?其她:增加感染機會。致突變、致畸、致癌，長期使用有導致繼發(fā)腫瘤得危險。

11環(huán)磷酰胺（Cyclophosphamide,CTX）

1、作用機制

?乳芥類藥物，細胞周期性非特異性藥物，對S期作用最明顯。可干擾DNA及RNA功能，尤其對前

者影響更大，可抑制DNA合成,干擾細胞增殖。

?減少T、B淋巴細胞絕對數(shù)與B淋巴細胞功能，從而抑制體液免疫與細胞免疫。

?直接得抗炎作用。

2、臨床應(yīng)用

?SLE:有腎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等內(nèi)臟受累者。激素聯(lián)用CTX,目前已成為治療SLE,LN得首選方案。

絕大多數(shù)患者有較好得療效，可減少激素用量，降低復(fù)發(fā)率。CTX500-1000g/m2,岸滴，一月一次。

【與藥典上不一致】

?系統(tǒng)性壞死性血管炎、壞死性肉芽腫、PM/DM、SS伴系統(tǒng)損害、pSS、嚴重得難治性RA等：尤

其就是用糖皮質(zhì)激素不能緩解得病人，應(yīng)積極聯(lián)合使用CTXo

3、不良反應(yīng)

?消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐最常見，靜脈或口服均可發(fā)生。罕見肝臟損害。

?泌尿系統(tǒng)：主要為化學性膀胱炎，尿頻、尿急、排尿困難、甚至出血性膀胱炎(這就是立即或永

久停藥得指征，否則可能導致膀胱癌)；腎盂積水、膀胱尿道返流，甚至腎癌。應(yīng)多飲水，增加尿量。

?心血管系統(tǒng)：大劑量(120-240mg/Kg)可引起出血性心肌壞死，甚至在停藥后2周仍可見心力衰

竭。

?骨髓抑制：白細胞與血小板減少、貧血。嚴重程度與劑量有關(guān)，停藥后可恢復(fù)。

?抑制性腺、致畸：長期應(yīng)用，男性可教睪丸荔縮、精子熱乏，如女可致閉經(jīng)、卵巢纖維化或致畸

胎。

?遠期致癌：誘發(fā)惡性腫瘤得風險與劑量及療程有關(guān)，采用低劑量、間歇療法可降低腫瘤發(fā)生率。

?毛發(fā)、皮膚、粘膜：脫發(fā)得程度與劑量有關(guān)，停藥后可再生。因可抑制口腔粘膜得快速增殖可口

腔炎、口咽部感覺異常。

?水、電解質(zhì)代謝：大劑量(50mg/Kg)與大量液體同時給予時可產(chǎn)生水中毒，可同時給予快塞來以

防止。

?免疫系統(tǒng)：可產(chǎn)生中至中度免疫抑制。

?其她:偶見發(fā)熱、過敏、萼麻疹。

4、用法與劑量

⑴成人劑量

?口服給藥：2-3mg/Kg-d：連用10-14日，休息1-2周重復(fù)給藥。

?靜脈給藥：單藥治療，每次500-1000g/m2,加生理鹽水20-30ml,靜脈沖入，每周1次，連用2次，

休息1-2周重復(fù)給藥。聯(lián)合用藥，每次500-600g/m2

?可根據(jù)病情輕重調(diào)整間隔時間，如重癥患者半月一次，而病情控制后可2-6月一次。

(2)小兒劑量

?口服給藥：2-6mg/Kg-d*連用10-14日，休息1-2周重復(fù)給藥。

?靜脈注射，每次10-15mg/Kg,每周1次,連用?次,休息1-?周重復(fù)給藥。

?大劑量間歇靜脈沖擊給藥比小劑量連續(xù)服藥易耐受，近年來受到推崇。

111硫哇嚓吟(Azathioprine,AZP；依木蘭，Imuran)

1、作用機制

?細胞周期非特異性藥物，阻斷次黃喋吟轉(zhuǎn)化為腺喋吟與鳥喋吟核甘酸而阻斷核酸合成，主要作

用于DNA合成期。

?使T、B淋巴細胞得絕對數(shù)減少，抑制NK細胞。

?減少免疫復(fù)合物在腎臟得亢積，阻止淋巴細胞釋放巨噬細擔刺激因子而抑制炎癥反應(yīng)。

2、臨床應(yīng)用

?一般采用小劑量療法(2-2、5mg/Kg*d')o

?RA:開始1-3mg/Kg*d'，維持量0、5-3mg/Kg?d\可給藥2年，能明顯改善關(guān)節(jié)癥狀。

?SLE:糖皮質(zhì)激素控制病情后，加用AZP50-100mg/d,比率用糖皮質(zhì)激素效果好。

?PM/DM:常與激素聯(lián)合使用，AZP50T00mg/d,往往有較好得療效。但對硬皮病療效不滿意。

?其它：血管炎、白塞氏病、干燥綜合癥等，均有一定得療效。

3、不良反應(yīng)

?血液系統(tǒng)：可見劑量依賴性血小板減少、白細胞減少。

?心血管系統(tǒng)：可見心包炎、脈管炎。

?消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐十分常見，可伴腹瀉、皮疹、發(fā)熱、肌痛；口腔潰瘍；肝功能損害等。

?呼吸系統(tǒng)：間質(zhì)性肺炎與同質(zhì)纖維化。

?其她：感染；惡性病變得危險性增加;抑制生殖系統(tǒng)，孕婦禁忌。

IV環(huán)花素A(CyclosporinA,CsA)

1、作用機制

?免疫抑制作用：特異性抑制Th細胞功能,對B細胞抑制作用較弱。

?選擇性抑制T淋巴細胞所分泌得IL-2、Y-干擾素，通過干擾素而間接影響NK細胞得活力；

亦能抑制單核巨噬細胞所分泌得IL-1o

2、臨床應(yīng)用

?治療一些難治性自身免疫病，如RA、SLE、LN、DM、銀屑病關(guān)節(jié)炎等，因價格及毒副作用常用于

其它藥物無效得病例。常用小劑量，口服2、5-5mg/Kg-(T,長療程，維持數(shù)月至數(shù)年。

3、不良反應(yīng)

不良反應(yīng)得嚴重程度、持續(xù)時間均與劑量與血藥濃度相關(guān)，一般為可逆得。

?胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐。

?牙根增生伴出血、疼痛：一般可在停藥6個月后消失。

?腎毒性：1/3患者可出現(xiàn)，腎功能不全多為可逆性。可引起腎間質(zhì)纖維化與腎小管萎縮。血肌肝

超過用藥前值得30*即為減量或停藥得指征。

?高血壓：應(yīng)低鹽飲食，注意體重。

?電解質(zhì)紊亂:如高鉀血癥。

?意識障礙、驚厥、抽搐：可能與腎毒性及低鎂血癥有關(guān)。

?肝毒性：表現(xiàn)為肝酶與膽紅素升高，多在用藥早期，可自限。

?感染：長期應(yīng)用致機體免疫功能低下，誘發(fā)感染，一旦有急住感染應(yīng)暫停藥。

?其它：高血糖、多毛癥、手震顫、高尿酸血癥、血小板減少、溶血性貧血、誘發(fā)腫癇等。

V驍悉(celIcept)麥考酚酸酯(mycophen。latemofetiI,WMF)

1、作用機制

?就是單磷酸次黃喋吟脫氫薛(IMPDH)得非競爭、可逆性抑制劑，導致細胞喋吟代謝障礙，抑制

DNA合成。MMF為可逆性抑制T、B淋巴細胞得增殖，抑制成熟B淋巴細胞產(chǎn)生抗體。

?可阻斷細胞表面粘附分子合成;抑制平滑肌細胞、纖維母細胞、內(nèi)皮細胞。

2、臨床應(yīng)用

治療自身免疫性疾病，如SLE、狼瘡性腎炎、血管炎、難治性RA等。能使蛋白尿減少或轉(zhuǎn)

陰劑量：用法口服驍悉1、5g/d,分三次服，持續(xù)2-3月，癥狀改善后改為1、Og/d,維持6-9月。

3、不良反應(yīng)

?胃腸道癥狀：常見嘔吐、腹瀉等。

?骨髓抑制：常見，中性粒細胞減少嚴重時應(yīng)停藥。

?其它：可繼發(fā)感染，偶見血尿酸升高、高血鉀、肌病或嗜腔。

VI來鼠米特(lefunomde,LEF)

1、作用機制

?本品分子量僅為270KD,在體內(nèi)很快代謝為其活性形式A771726,血漿半衰期15-18do

?A771726低濃度時抑制二氫乳清酸脫氫酶(DH0DH),使DNA合成下調(diào)，細胞分裂停止在G1期。

因此，抑制二氫乳清酸脫氫酶在免疫抑制中占主導地位。高濃度時抑制酪氮酸激酶。

?干擾細胞分化抑制T細胞增生；抑制白細胞在內(nèi)皮細胞得沫占附，阻止白細胞滲出所產(chǎn)生得炎癥

反應(yīng)。

?抑制抗原、佐劑或蛋白聚糖等誘導得動物關(guān)節(jié)炎得發(fā)生與病變過程。

2、臨床應(yīng)用

?用于器官移植得排斥反應(yīng)。

?自身免疫性疾病。如治療RA,最初3日給予負荷劑量，即50mg/d;隨后給予維持劑量，即20mg/d。

可明顯改善RA患者得關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、晨僵，降低血沉與C-反應(yīng)蛋白，起效時間較其它慢作用

藥快，約4周。本品亦開始試用于SLE等其它自身免疫性疾病。

3、不良反應(yīng)

?主要不良反應(yīng)為消化道癥狀、皮疹、脫發(fā)、血壓升高、體重下降。

?少數(shù)病人發(fā)生白細胞與血小板減少、粘膜損害及可逆性肝功能異常等。

另：免疫抑制劑得不良反應(yīng)總結(jié)

不良反應(yīng)GIXAZPMIXCsA

骨髓抑制+++-

感染++++

脫發(fā)++-±

口腔潰瘍±++-

胃腸道反應(yīng)+++-

肝損害+-++

腎損害+--

++

精子塊乏+-±-

卵巢功能抑制+-

致癌+++—+

仁)抗瘧藥(antimalaria)

I氯喳(chloropuine)

羥基氯哇

1、作用機制

?抗炎作用：降低磷脂酶A等多種酶得活性、降低前列腺素得合成及白三煒從肺中釋放;穩(wěn)定溶酶

體膜；光保護；抑制粒細胞存趨化、吞噬及成纖維細胞得生長。

?抑制免疫：影響免疫過程得多個環(huán)節(jié)，干擾淋巴細胞得功能，降低抗原遞呈反應(yīng)；抑制IL-1等。

?抗感染：除抗瘧原蟲外，還可抑制某些細菌得繁殖與病毒感染。

2、在風濕病中得臨床應(yīng)用

?SLE：對控制皮疹與關(guān)節(jié)炎效果好，對發(fā)熱、白細胞減少、輕度蛋白尿等亦有效，一般治療872

周后才開始有效，需長療程。常與激素聯(lián)合使用。

?RA:可緩解RA患者得關(guān)節(jié)疼痛與腫脹,抑制組織損傷，一般治療3-6月見效，常與其它DEMADs聯(lián)

合應(yīng)用。常用劑量羥氯喳400mg/d(6mg/Kg*d)或氯喳250mg/d(4mg/Kg*d')。

?其它自身免疫?。喝缙ぜ⊙住⒏稍锞C合癥、棄柱關(guān)節(jié)病等亦有應(yīng)用。

3^不良反應(yīng)

?眼睛：為最嚴重得毒副反應(yīng)，可表現(xiàn)為：眼球調(diào)節(jié)反射障礙；角膜沉積出現(xiàn)虹視現(xiàn)象；視網(wǎng)膜病變

致視力下降，失明。用藥前■故視野檢查以確定視野基線，每6月檢查一次眼睛，如有變化停藥。

?精神神經(jīng)系統(tǒng)：長期用藥可出現(xiàn)異常興奮、情緒改變、精神障礙、頭痛、頭昏、耳鳴等。

?皮膚：白發(fā)、脫發(fā)、瘙癢、皮膚及粘膜電素沉著、皮疹。

?血液系統(tǒng)：再生障礙性貧血、粒細胞缺乏、血細胞減少等.

?胃腸道反應(yīng)：納差、惡心、嘔吐、胃燒灼感等。多見于用藥初期。

?其它：心肌損傷致心律失常、肌無力等；因本品主要從尿中排泄，腎功能不全者及60歲以上老年

人慎用。

㈢D-鹽酸青霉胺(青霉胺)(D-Penicillamine,DPA)

1、作用機制

?免疫抑制：解聚免疫復(fù)合物，提高網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞得吞噬功能，使血液循環(huán)中得免疫復(fù)合物及

IgG,IgM,IgA水平下降，減輕免疫病理過程。提高體內(nèi)清除氧自由基得活性。其分子中得瓦基可

促使類風濕因子巨球蛋白得二硫鍵斷裂，使螺旋結(jié)構(gòu)解聚，從而破壞類風濕因子，抑制RA得免疫

反應(yīng)。

?鰲合重金屬：DPA中硫基結(jié)合銅后，可抑制前膠原得交聯(lián)與膠原合成，減緩纖維化過程中得膠原

沉積，從而可用于治療硬皮病。降低RA較高得血清?銅離子與銅藍蛋白水平。

?非特異性抗炎作用：抑制中性粒細胞趨化，減輕病變區(qū)域炎癥細胞浸潤，穩(wěn)定細胞膜，阻止炎癥

介質(zhì)釋放，從而減輕炎癥。

2、臨床應(yīng)用

?RA:能明顯緩解RA患者得關(guān)節(jié)腫痛、晨僵等癥狀，且對伴有活動性血管炎、肺間質(zhì)纖維變、Felty

綜合癥、淀粉樣變內(nèi)臟受累等，有較好得療效。需長期小劑量服用，口服，250mg/d,分兩次服用，3

月后見效，連續(xù)數(shù)月至數(shù)年?！镜幍渖蠜]有】

?pSS:由于DPA對膠原纖維潺作用，因而用于治療硬皮病，尤其對水腫期硬化癥療效較為理想。用

法：開始250mg/d,1-3月后無不良反應(yīng)，可增至500mg/d,最大可用750mg/d(>

?其它：MCTD、SS、DM、原發(fā)性膽汁性肝硬化、胱氨酸尿癥、金屬中毒與WiIson病等。

3、不良反應(yīng)

?皮膚耗膜癥狀：皮膚皮疹、瘙癢、粘膜潰瘍最常見?？墒怪w變脆與出血，并影響創(chuàng)口愈合。

?消化道癥狀:味覺減退或金屬味、納差、惡心等。

?腎臟損害：以蛋白尿為主，一般為輕度反應(yīng)，停藥后癥狀可逐漸消失，嚴重者因膜性腎小球腎炎

而致腎病綜合癥。

?血液系統(tǒng)：可致骨髓抑制，主要表現(xiàn)為白細胞與血小板減少，粒細胞缺乏，嚴重者可出現(xiàn)再生障

礙性貧血

?神經(jīng)系統(tǒng)：可有眼瞼下垂、斜視、動眼神經(jīng)麻痹等。

?內(nèi)分泌系統(tǒng)：可致銅、鐵、鋅或其它微量元素得缺乏。

?呼吸系統(tǒng)：可能加重或誘發(fā)哮喘發(fā)作。

?自身抗體出現(xiàn)：其中抗著絲點抗體、抗組蛋白抗體較多?？梢稹八幬镄岳钳彙被颉懊庖呓閷?/p>

綜合癥”、多發(fā)性肌炎、天皰瘡、溢孔、胰島素抵抗等。一旦發(fā)現(xiàn)，即應(yīng)停藥。

㈣金制劑(goldpounds)

1、分類

金制劑就是金與航基化合物結(jié)合形成得多聚體，分為兩大類：

⑴水溶性得注射金：金硫代硫酸鈉、金硫丙磺酸鈉、金硫丁二鈉與金硫葡糖等。

(2)脂溶性得口服金：為金諾芬(Auranofin),商品名為瑞得。

2、藥理作用

?不十分清走。

?可能對免疫與炎癥過程均有影響，抑制淋巴細胞得DNA合成、中性粒細胞等活化，減少免疫球蛋

白而使RF、ESR、CRP等下降。

?同時還可抑制關(guān)節(jié)腔內(nèi)得基質(zhì)金屬蛋白降。

3、臨床應(yīng)用

?主要用于治療RA、非全身型得JRA及銀屑病關(guān)節(jié)炎。

?目前國內(nèi)市場無注射金。

?口服金諾芬3mg/片，3mg每天1次，2周后3mg一天兩次。3-6月后見效，可長期服用。

4、不良反應(yīng)

?消化道癥狀與皮疹、瘙癢:最常見，大多發(fā)生在用藥初期?？捎懈篂a、稀便、偶伴有腹痛、惡心

或其她胃腸道不適，通常較輕微短暫。皮疹可為多種多樣，以充血性或丘疹樣皮疹多見。輕者很

快消失，重者需停藥。

?其它：口腔炎、結(jié)膜炎偶見。國外資料少數(shù)患者服藥期間可出現(xiàn)白細胞與血小板減少以及紫募、

單純紅細胞發(fā)育不全；暫時性蛋白尿或血尿、腎小球腎炎與腎病綜合征；間質(zhì)性肺炎與角膜、晶

狀體金鹽沉積；肝功能偶有輕微及短暫得異常。

㈤柳氮磺胺毗嚏,(salicylazosulfapyridine,sulfasalazine,SASP)

1、作用機制

?5-氨基水揚酸(5-ASA)與磕胺哦噫(SP)通過偶缸鍵連接得酸性化合物。既有水揚酸類抗風濕作

用，又有磺胺類抗炎作用，抑制腸道菌群，從而抑制腸道中得某些抗原性物質(zhì)而發(fā)揮作用。

?可抑制中性粒細胞得趨化作用與髓過氧化酶得活性，從而成少氧自由基。

?可抑制淋巴細胞得絲分裂,使活化得淋巴細胞減少。

?抑制前列腺素、白三烯得合成。

2、臨床應(yīng)用

?AS及Reiter's綜合癥、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎等：用藥672周后能緩解患者得外周

關(guān)節(jié)及腰背疼痛等癥狀，降低ESR、CRP,特別對早期患者療效好。目前為AS得首選藥物,就是療

效與安全性均較好得抗風濕藥。

?RA:有肯定得療效，改善關(guān)節(jié)癥狀，并能延緩手得小關(guān)節(jié)得骨侵蝕。降低IgM-RF與IgG-RF滴度。

常與MTX聯(lián)合應(yīng)用。

?潰瘍性結(jié)腸炎與Crohn's病：對輕中度潰瘍性結(jié)腸炎有效并有長期預(yù)防復(fù)發(fā)得作用。對活動性

Crohn*s病亦有效。

3、不良反應(yīng)

?過敏反應(yīng)：發(fā)熱、皮疹，嚴重者引起皮膚壞死(Lyell綜合任)。

?血液系統(tǒng)：可出現(xiàn)白細胞、血小板減少，亦可使葉酸吸收感少，引起具有紅細胞貧血癥。

?消化系統(tǒng)：常見惡心、嘔吐、腹部不適、咽痛、吞咽困難，罕見的胰腺炎、中等性肝炎及結(jié)腸炎

加重。

?其它：男性不育，如精子減少、精子活動及形態(tài)異常等；排尿困難、結(jié)晶尿、血尿；中樞神經(jīng)系統(tǒng)

癥狀，如頭疼、頭暈、抑郁。

4、用法與劑量

?片劑:250mg/片。

?為防止不良反應(yīng)，劑量可從0、75g/d,分三次服，以后每周逐漸遞增，加量至2、Og/d,療效不滿

意可加至3、Og/d,若無明顯不良反應(yīng)，可長期維持或癥狀緩解后減量維持。

⑨雷公藤（TriptIrygiumWiIfordiiHook、f,TWH）

1、藥理作用

?中醫(yī)認為：雷公藤味苦、大毒，能殺蟲，具有消炎、解毒、驊風濕之功效。

?現(xiàn)代醫(yī)學研究表明：雷公藤具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗腫瘤、抗生育等。

2、臨床應(yīng)用

?RA與AS:1-2周后即可緩解關(guān)節(jié)疼痛、腫脹等癥狀，4-8周后可降低ESR、CRP,常與甲氮嗅吟等

慢作用藥聯(lián)用，療效較好。

?JCA,Still病、腎病綜合征等：本品對這類疾病有效，但因可影響兒童得生長、發(fā)育，不宜長期

應(yīng)用，可作為糖皮質(zhì)激素減量時得替代藥，少量服用。

?SLE:可與糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑合用，對SLE活動期得患者不宜單獨使用。

3、不良反應(yīng)

?生殖系統(tǒng)：有明顯抑制作用，女性可有閉經(jīng)。男性服藥1月后可有精子數(shù)明顯減少。

?消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐、厭食、腹痛、腹瀉與肝酶升高等。

?血液系統(tǒng)：有骨髓抑制作用，可出現(xiàn)白細胞、血小板減少等。

?皮膚觸膜：皮疹、瘙癢、皮膚色素沉著、口腔潰瘍等。

?其它：腎功能損害、頭疼、胸悶、心悸、脫發(fā)、乏力等。

4、用法與劑量

?雷公藤總式片：10mg/片，每次10-20mg,每天三次。

⑥白芍總忒（TotalGlucosidesofPaeonia,TGP）

1、藥理作用

?具有抗炎與免疫調(diào)節(jié)作用，能對抗佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠原發(fā)性與繼發(fā)性炎癥得發(fā)生，抑制腹腔巨

噬細胞IL-I與&。2得產(chǎn)生，促迸T、B淋巴細胞增殖反應(yīng)與IL-2得生成。

?具有濃度依賴性雙向調(diào)節(jié)免疫細胞功能，呈低濃度促進與高濃度抑制得鐘罩形量效曲線。

2、臨床應(yīng)用

?RA：能改善RA患者得癥狀與體征，降低血沉與RF滴度。對RA患者得異常免疫功能具有調(diào)節(jié)或

恢復(fù)作用。

?亦試用于SLE、SS、PM/DN、慢性肝炎及慢性支氣管炎等。

3、不良反應(yīng)

無明顯不良反應(yīng)，部分患者大便次數(shù)增多。

4、用法與劑量

為膠囊0、3g/粒，每次2粒，每天2-3次。

（七聯(lián)合治療

定義:指慢作用藥中（包括免疫抑制劑）得兩種或兩種以上藥物同時聯(lián)合使用。

聯(lián)合治療方案已被認為就是改善風濕?。≧A）得關(guān)鍵性治療。

1、聯(lián)合治療得優(yōu)點

?可能產(chǎn)生協(xié)同作用，從不同得環(huán)節(jié)攻擊免疫病理過程而使療效增加。

?聯(lián)合用藥可減少所用藥物劑量，而不增加副作用。

?同時某一種藥可減少另一種藥得毒性,如羥氯喳可減輕M-X對肝得毒性。

2、常用聯(lián)合治療方案

?RA:MTX+SASP;MTX+金制劑;MTX+氟哇；LEF+氯哇；DPA+鼠唆；MTX+氯哇+雷公藤；MTX++金制

劑；MTX+SASP+氯喳箏。

?SLE,PM/DM、血管炎等：激素+CTX+氯唆(PCC);激素+MTX+氯唆(PMC);激素+CTX+MTX；激素

+AZP+MTX；激素+CTX+MTX+CsA等。激素+CTX(O、87、0g/月)間斷沖擊治療，已成為狼瘡性腎炎、

系統(tǒng)性血管炎得首選方案。

四、生物制劑

生物制劑為RA得治療提供了一個新得選擇方向。但因其費用昂貴等因素，尚不作為治療RA

得百逸用藥。生物制劑不僅可以快速有效改善RA臨床癥狀及體征，而且遠期觀察具有改善關(guān)節(jié)

結(jié)構(gòu)與功能得作用。目前臨床上應(yīng)用比較廣泛得針對TNF-a與IL-1得拮抗劑，嚴重不良反

應(yīng)為感染與腫癇。TNF-a拮抗劑繼發(fā)感染得特點就是除常見致病菌感染外，還可發(fā)生結(jié)核桿菌、

真菌及機會性致病菌感染。其中結(jié)核感染發(fā)生率明顯高于普通人群。

㈠靶向拮抗TNF-a得生物制劑

NF-a就是RA病理過程中重要得致炎因子，介導滑膜炎癥與關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞。應(yīng)用抗TNF-

a抗體與可溶性TNF-a受體治療RA,可以有效緩解癥狀，減緩骨質(zhì)破壞。其安全性及耐受性

良好。目前■已獲準上市得靶向生物制劑有Entanercept、Infliximab、AdaIimumab.

?Entanercept:細胞表面得TNF-a受體有55KDa(p55)與75KDa(p75)兩種,Entanercept就

是人TNF受體p75得融合蛋白，可以抑制TNF-a得活性。皮下注射得半衰期為102小時，通

常每周注射2次。臨床研究表明，Entanercept單獨或聯(lián)合MTX治療組ACR20、ACR50、ACR70

緩解率高于單獨應(yīng)用MTX,在阻止關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞方面優(yōu)于單獨應(yīng)用MTXo

?Infliximab:就是由人IgG1恒定區(qū)與高親合力鼠抗人TNF-a抗體可變區(qū)組成得人民嵌合

型單克隆抗體，可以結(jié)合可溶性與細胞表面得TNF-a。半衰期為8-9,5天，需要靜脈謫注。

使用Inflicimab得RA患者臨床癥狀與實險室檢查指標達到不同程度緩解及改善，并且改善

放射學上骨質(zhì)破壞。

?Adalimumab:就是人源抗TNF-Q單克隆抗體。通常選掛皮下注射，半衰期為2周。ARMADA

研究結(jié)果提示MTX聯(lián)合應(yīng)用Adalimumab與單獨應(yīng)用MTX比較有更高得臨床線.解率。

㈡靶向拮抗IL-1得生物制劑

目前通過FDA批準得重組人IL-1受體拮抗劑就是anakinr