2025年疫苗安全相關試題及答案一、單項選擇題（每題2分，共20分）1.根據2024年修訂的《疫苗生產質量管理規(guī)范（2025年實施版）》，疫苗生產用原輔料的供應商審計中，對于新型佐劑（如AS03）的供應商，除常規(guī)審計外，還需額外評估的關鍵指標是：A.供應商的ISO9001認證有效性B.佐劑與疫苗抗原的免疫協(xié)同性歷史數據C.供應商的環(huán)保合規(guī)記錄D.佐劑生產過程中內毒素控制水平答案：B解析：2024年修訂的GMP特別強調，針對新型佐劑等功能性原輔料，需重點評估其與目標抗原的免疫協(xié)同性及歷史配伍穩(wěn)定性數據，以避免因佐劑特性波動導致疫苗免疫原性異常（參考《疫苗生產用原輔料管理指南（2024）》第三章第二節(jié)）。2.2025年國家疫苗安全監(jiān)測系統(tǒng)（NVSD）升級后，新增的核心功能模塊是：A.基于AI的不良反應信號自動挖掘B.冷鏈運輸溫度實時追溯C.接種單位資質動態(tài)核驗D.疫苗批簽發(fā)數據與監(jiān)測數據的自動關聯(lián)答案：A解析：2025年NVSD升級的核心是引入機器學習模型，通過自然語言處理（NLP）分析電子健康記錄、社交媒體等多源數據，實現不良反應信號的自動識別與預警（《國家疫苗安全監(jiān)測體系建設規(guī)劃（2023-2027）》明確提出此目標）。3.某mRNA疫苗在Ⅲ期臨床試驗中，老年組（≥65歲）出現1例嚴重血栓事件（發(fā)生率0.02%），對照組無同類事件。根據《疫苗臨床試驗安全評價技術指導原則（2025）》，該事件的處理要求是：A.立即終止臨床試驗B.啟動專項風險評估，擴大老年組樣本量至2000例C.僅在總結報告中注明，不影響上市申請D.調整臨床試驗方案，增加抗血小板藥物聯(lián)用觀察答案：B解析：指導原則規(guī)定，當特定亞組（如老年、基礎病患者）出現發(fā)生率≥0.01%且對照組無同類事件的嚴重不良事件時，需啟動亞組擴展試驗（樣本量≥2000例）以確認風險關聯(lián)性（參考2025年CDE發(fā)布的《疫苗臨床試驗安全性終點設計指南》第4.3條）。4.2025年《疫苗流通管理辦法》修訂后，疫苗運輸過程中，對于使用干冰的冷鏈單元，溫度監(jiān)測的最小時間間隔是：A.每15分鐘B.每30分鐘C.每1小時D.每2小時答案：A解析：修訂后的辦法要求，使用干冰或液氮等特殊冷鏈介質時，溫度監(jiān)測頻率需加密至每15分鐘一次，以應對介質揮發(fā)導致的溫度波動（依據《疫苗冷鏈物流操作規(guī)范（2025）》第5.2.3條）。5.某國產重組蛋白疫苗上市后，監(jiān)測到2例接種者出現格林-巴利綜合征（GBS），經調查排除偶合癥可能。根據《疫苗上市后風險管理計劃（RMP）編制指南（2025）》，企業(yè)應首先采取的措施是：A.暫停全國接種，召回已流通疫苗B.啟動病例對照研究，計算疫苗與GBS的關聯(lián)強度C.在疫苗說明書中增加“可能引起GBS”的警示語D.向國家藥監(jiān)局提交風險評估報告并更新RMP答案：D解析：RMP指南規(guī)定，當上市后監(jiān)測到潛在新風險時，企業(yè)需在72小時內向監(jiān)管部門提交初步風險評估報告，并同步更新RMP中的風險控制措施（如加強監(jiān)測、開展研究等），而非直接暫停接種或修改說明書（參考指南第6.2.1條）。6.2025年WHO發(fā)布的《疫苗安全全球戰(zhàn)略》中，新增的優(yōu)先行動領域是：A.低收入國家疫苗可及性提升B.疫苗安全數據的跨境共享機制C.新型疫苗（如通用流感疫苗）的安全預評估D.疫苗接種人員的培訓標準化答案：B解析：2025年戰(zhàn)略重點轉向全球疫苗安全數據的互認與共享，提出建立“國際疫苗安全數據庫”（IVSD），要求成員國按統(tǒng)一標準上傳監(jiān)測數據，以應對疫苗跨國流通帶來的安全挑戰(zhàn)（WHO文件WHO/IVB/2025.12）。7.某企業(yè)申請HPV九價疫苗新增年齡適應癥（擴展至45歲），其提交的橋接試驗中，關鍵安全性終點需包括：A.45歲以上人群的局部反應（紅腫、疼痛）發(fā)生率B.與原適應癥人群（16-26歲）的安全性非劣效性C.45歲以上人群的自身免疫性疾病發(fā)生率D.疫苗在45歲以上人群中的中和抗體幾何平均滴度（GMT）答案：B解析：《疫苗新增適應癥橋接試驗技術要求（2025）》規(guī)定，安全性終點需證明新人群與原人群的安全性非劣效（即嚴重不良事件發(fā)生率無統(tǒng)計學差異），而局部反應等一般安全性指標為次要終點（指南第3.2.1條）。8.2025年國家藥監(jiān)局（NMPA）對疫苗生產企業(yè)的飛行檢查中，重點關注的“三查”不包括：A.查生產記錄與電子批記錄的一致性B.查關鍵工序（如純化、滅活）的參數偏離處理C.查實驗室動物倫理審查文件D.查冷鏈運輸過程中異常溫度的回溯分析答案：C解析：2025年飛行檢查“三查”為：生產記錄與電子數據的一致性（防篡改）、關鍵工序參數偏離的調查與糾正（防偏差）、冷鏈異常的追溯與風險評估（防效價損失）。實驗室動物倫理審查屬常規(guī)檢查內容，非“三查”重點（NMPA《疫苗生產現場檢查要點（2025）》）。9.某腺病毒載體疫苗在Ⅲ期臨床試驗中，發(fā)現1例接種者出現急性肝損傷（ALT≥5倍ULN），經排查為乙肝病毒攜帶者（基線HBsAg陽性）。根據《疫苗臨床試驗安全性評價指南》，該事件應判定為：A.疫苗相關不良事件（VAE）B.偶合癥C.異常反應D.無法判定，需進一步檢測疫苗成分與肝損傷的關聯(lián)答案：B解析：指南明確，若不良事件由接種者已存在的基礎疾?。ㄈ缫腋尾《緮y帶）誘發(fā)，且無證據表明疫苗成分直接導致，則判定為偶合癥（參考CDE《疫苗臨床試驗安全性數據管理指導原則》第5.3.2條）。10.2025年《預防接種異常反應鑒定辦法》修訂后，鑒定專家?guī)熘行略龅谋剡x專業(yè)是：A.流行病學B.疫苗工程學C.生物信息學D.法醫(yī)學答案：B解析：修訂后的辦法要求，鑒定專家?guī)煨韬w疫苗工程學專家，以評估疫苗生產工藝（如病毒載體殘留量、佐劑特性）與異常反應的潛在關聯(lián)（辦法第7條）。二、多項選擇題（每題3分，共15分，少選、錯選均不得分）1.2025年《疫苗管理法實施條例》中，對疫苗上市許可持有人（MAH）的安全責任強化措施包括：A.需建立覆蓋全生命周期的數字孿生系統(tǒng)，實時模擬疫苗質量狀態(tài)B.每年需提交“疫苗安全年度報告”，包含風險評估與控制措施進展C.對罕見不良反應（發(fā)生率＜0.01%），需承諾開展至少5年的主動監(jiān)測D.若因MAH過失導致嚴重疫苗安全事件，法定代表人終身禁止從事疫苗行業(yè)答案：ABCD解析：實施條例第23-27條明確：①數字孿生系統(tǒng)用于生產過程模擬（應對工藝波動）；②年度報告制度強化持續(xù)監(jiān)測；③罕見風險需長期主動監(jiān)測（參考EMA的PQPV框架）；④嚴重過失的責任人終身禁業(yè)（與《藥品管理法》銜接）。2.關于mRNA疫苗的特殊安全風險，2025年技術指南強調需重點關注的是：A.脂質納米顆粒（LNP）的組織蓄積性B.疫苗mRNA在體內的持續(xù)翻譯時間C.接種后自身抗體（如抗核抗體）的產生D.冷鏈運輸中mRNA的降解產物（如短鏈RNA）的免疫原性答案：ABCD解析：《mRNA疫苗質量與安全評價技術指導原則（2025）》指出：LNP可能在肝、脾蓄積（需長期毒性研究）；mRNA翻譯時間過長可能誘發(fā)過度免疫反應；自身抗體產生與LNP或mRNA的免疫刺激有關；降解產物可能引發(fā)非預期炎癥（第4.2-4.5節(jié)）。3.2025年國家疫苗不良反應監(jiān)測系統(tǒng)（NVSD）的數據來源包括：A.接種單位通過“預防接種憑證”APP上報的AEFIB.醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)自動抓取的疫苗相關就診記錄C.社交媒體（如微博、抖音）中用戶提及的接種后不適主訴D.海關入境人員的疫苗接種史及健康申報數據答案：ABCD解析：NVSD升級后整合多源數據：①接種單位直報（APP）；②醫(yī)院HIS系統(tǒng)對接（自動抓取診斷關鍵詞）；③NLP技術爬取社交媒體（需用戶授權）；④海關數據（監(jiān)測輸入性疫苗相關事件）（《NVSD數據管理規(guī)范（2025）》第2章）。4.疫苗生產過程中，可能影響安全性的關鍵工藝參數包括：A.細胞培養(yǎng)中的支原體污染水平B.滅活工藝的溫度-時間曲線C.純化步驟中宿主蛋白殘留量D.分裝時的環(huán)境微生物負荷答案：ABCD解析：GMP（2025版）規(guī)定：支原體污染直接影響疫苗安全性（可能引發(fā)感染）；滅活不徹底可能導致活病毒殘留；宿主蛋白殘留可能誘發(fā)過敏反應；環(huán)境微生物污染可能導致疫苗雜菌超標（第3.1-3.4節(jié)）。5.2025年《疫苗接種異常反應補償辦法》修訂后，補償范圍擴大至：A.接種后30天內發(fā)生的遲發(fā)性過敏反應（如重癥多形紅斑）B.因接種操作失誤（如超劑量注射）導致的損傷C.經鑒定與疫苗相關的自身免疫性疾?。ㄈ缑庖咝匝“鍦p少癥）D.接種者因恐懼接種誘發(fā)的焦慮癥（需心理評估確認）答案：AC解析：修訂后的辦法明確：①遲發(fā)性反應（30天內）納入補償（原規(guī)定為15天）；②操作失誤屬醫(yī)療事故，由接種單位賠償，不屬疫苗異常反應補償；③自身免疫性疾病需因果關系鑒定；④心因性反應（如焦慮癥）不納入（辦法第5-7條）。三、案例分析題（每題20分，共40分）案例1：2025年3月，某省疾控中心通過NVSD監(jiān)測到，某國產重組新冠疫苗（CHO細胞表達）在接種后7-14天內，報告4例特發(fā)性血小板減少性紫癜（ITP），其中2例血小板計數＜20×10?/L（正常100-300×10?/L）。該疫苗已接種120萬劑次，歷史同期（前3個月）同品種疫苗接種150萬劑次，無ITP報告；同期其他新冠疫苗（滅活、mRNA）接種200萬劑次，ITP報告0例。問題：（1）請判斷該信號是否為“需重點關注的疫苗安全風險信號”，并說明依據。（8分）（2）簡述后續(xù)應采取的風險控制措施及責任主體。（12分）答案：（1）屬于需重點關注的風險信號。依據：①時間關聯(lián)性：ITP發(fā)生在接種后7-14天（符合抗體介導的免疫反應時間窗）；②劑量反應關系：當前接種120萬劑次報告4例（發(fā)生率3.3/100萬），歷史同期150萬劑次無報告，存在顯著差異；③排除其他因素：同期其他疫苗無ITP報告，可排除季節(jié)或疾病流行因素（參考《疫苗安全信號檢測與評估指南（2025）》第3.1條“信號確認三要素”）。（2）后續(xù)風險控制措施及責任主體：①初步核實：省疾控中心需在48小時內完成病例調查，確認ITP診斷（骨髓穿刺、抗血小板抗體檢測）、排除其他誘因（如感染、藥物），并收集疫苗批次、接種時間、既往病史等信息（責任主體：省級疾控中心）。②風險評估：國家疾控中心（中國疾控中心）組織疫苗安全專家委員會，結合病例對照研究（比較接種組與未接種組ITP發(fā)生率）、疫苗成分分析（如CHO細胞蛋白殘留是否為抗原），評估因果關聯(lián)（責任主體：國家疾控中心、NMPA）。③臨時控制：若初步評估風險可能，NMPA可要求企業(yè)暫停該批次疫苗流通，并在接種知情同意書中增加“注意事項：接種后2周內如出現皮膚瘀斑、鼻出血，及時就醫(yī)”（責任主體：NMPA）。④長期監(jiān)測：企業(yè)需啟動主動監(jiān)測（如通過電子健康記錄追蹤接種者6個月），并開展機制研究（如疫苗誘導的抗血小板抗體檢測），每季度向NMPA提交進展報告（責任主體：疫苗上市許可持有人）。⑤信息溝通：國家疾控中心通過官方渠道發(fā)布“疫苗安全提示”，說明當前調查進展，避免公眾恐慌（責任主體：國家疾控中心、國家衛(wèi)健委）。案例2：2025年5月，某生物制藥公司（MAH）申請13價肺炎結合疫苗（多糖-蛋白結合工藝）的上市后變更：將結合用載體蛋白從破傷風類毒素（TT）改為白喉類毒素（DT），聲稱兩種載體蛋白的免疫原性等效。問題：（1）該變更屬于哪類上市后變更？依據是什么？（6分）（2）MAH需提交哪些關鍵研究資料以支持變更？（14分）答案：（1）屬于“重大變更”。依據：《疫苗上市后變更管理指南（2025）》規(guī)定，改變載體蛋白（關鍵功能成分）可能影響疫苗的免疫原性、安全性（如類毒素的過敏反應譜），屬于“可能顯著影響疫苗質量、安全性或有效性”的變更，需按重大變更申報（指南第2.1.3條）。（2）需提交的關鍵研究資料包括：①工藝研究：-新載體蛋白（DT）的生產工藝（如白喉毒素的提取、純化、脫毒方法）與原工藝（TT）的對比，證明DT的純度（≥95%）、脫毒完全性（豚鼠毒性試驗陰性）。-多糖與DT的結合工藝（如活化劑、結合條件）驗證，確保結合物的分子量分布、多糖/蛋白比例與原產品一致（避免因結合效率差異導致免疫原性改變）。②質量研究：-新結合物的理化特性（如電泳圖譜、熱穩(wěn)定性）與原產品的對比，證明一致性。-雜質分析：檢測新工藝中可能引入的雜質（如DT的殘留毒素、結合反應副產物），確保不高于原產品的安全限度（如游離多糖≤5%）。③非臨床研究：-動物免疫原性試驗（如小鼠、兔）：比較變更前后疫苗誘導的抗肺炎球菌莢膜多糖抗體GMT、血清殺菌活性（OPA），需證明非劣效（GMT下降≤2倍）。-動物安全性試驗：急性毒性（不同劑量）、局部刺激性（注射部位病理檢查）、過敏反應（被動皮膚過敏試驗），確保DT作為載體蛋白無新增安全風險（如與原TT相比，過敏反應發(fā)生率無顯著升高）。④臨床研究：-橋接試驗：選擇18-24月齡兒童（原適應癥人群），比較變更前后疫苗的安全性（AEFI發(fā)生率）和免疫原性（抗體GMT），需證明安全性非劣效（嚴重AE發(fā)生率≤原產品）、免疫原性等效（GMT差異無統(tǒng)計學意義）。-若橋接試驗顯示免疫原性差異，需開展免疫持久性研究（如接種后12個月抗體水平），評估是否影響保護效力。⑤穩(wěn)定性研究：-變更后疫苗的加速穩(wěn)定性（37℃/1個月）和長期穩(wěn)定性（2-8℃/24個月）試驗，證明效價（如多糖抗體GMT）、外觀、pH等關鍵指標符合質量標準，與原產品穩(wěn)定性一致。四、論述題（每題25分，共25分）題目：結合2025年疫苗安全監(jiān)管的最新要求，論述“疫苗全生命周期安全管理”的核心要點及技術支撐手段。答案：疫苗全生命周期安全管理是指從研發(fā)、生產、流通、接種到上市后監(jiān)測的全流程風險控制，2025年監(jiān)管要求更強調“預防為主、數據驅動、多方協(xié)同”，核心要點及技術支撐如下：一、研發(fā)階段：風險預評估與設計優(yōu)化核心要點：通過臨床前研究充分識別潛在安全風險，優(yōu)化疫苗設計以降低風險。技術支撐：-多組學技術：利用轉錄組學、蛋白組學分析疫苗成分（如病毒載體、佐劑）與宿主細胞的相互作用，預測可能的免疫相關不良反應（如細胞因子風暴）。-類器官模型：使用人源類器官（如肝類器官、神經類器官）替代動物試驗，評估疫苗對特定組織的毒性（如mRNA疫苗的神經毒性）。-虛擬臨床試驗（VCT）：通過計算機模擬不同人群（如孕婦、免疫缺陷者）的免疫應答與不良反應，提前識別高風險亞組。二、生產階段：過程控制與動態(tài)監(jiān)測核心要點：確保生產過程的一致性，防止因工藝波動引入安全風險。技術支撐：-過程分析技術（PAT）：在關鍵工序（如滅活、純化）安裝在線傳感器（近紅外光譜、生物傳感器），實時監(jiān)測溫度、pH、蛋白濃度等參數，異常時自動報警并調整工藝。-數字孿生系統(tǒng)：建立生產工藝的數字鏡像，模擬參數偏離（如滅活時間縮短5%）對疫苗質量（如病毒殘留量）的影響，提前制定糾正措施。-微生物快速檢測：采用qPCR、質譜技術替代傳統(tǒng)培養(yǎng)法，4小時內完成微生物污染檢測（如支原體、細菌內毒素），避免污染疫苗流入下一環(huán)節(jié)。三、流通階段：冷鏈全程追溯與風險預警核心要點：確保疫苗在運輸、儲存中保持有效，防止效價下降或變性引發(fā)安全問題。技術支撐：-智能冷鏈監(jiān)控：疫苗包裝內置物聯(lián)網（IoT）傳感器，實時上傳溫度、濕度、震動數據至NVSD，若溫度超出2-8℃范圍（