生物化學(xué)教學(xué)緒論：生物化學(xué)的研究內(nèi)容生物化學(xué)是研究生命現(xiàn)象本質(zhì)的科學(xué)，它在分子層面揭示生命活動(dòng)的化學(xué)基礎(chǔ)。作為生命科學(xué)的核心學(xué)科，生物化學(xué)與分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)等形成密切關(guān)聯(lián)，共同構(gòu)成現(xiàn)代生命科學(xué)的理論基礎(chǔ)。生物化學(xué)的根本目標(biāo)是闡明生命物質(zhì)的化學(xué)組成、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及其在生命活動(dòng)中的功能，探索生物體內(nèi)各種化學(xué)反應(yīng)及其調(diào)控機(jī)制，從而理解生命的本質(zhì)。代表性科學(xué)進(jìn)展包括：1953年Watson和Crick揭示DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)，奠定分子生物學(xué)基礎(chǔ)人類基因組計(jì)劃的完成，為疾病研究提供遺傳圖譜CRISPR基因編輯技術(shù)的發(fā)展，開創(chuàng)精準(zhǔn)基因修飾新時(shí)代生命的基本單位——細(xì)胞1原核細(xì)胞無核膜包圍的核區(qū)，無成形的細(xì)胞器，遺傳物質(zhì)直接暴露于細(xì)胞質(zhì)中。典型代表為細(xì)菌和古菌。細(xì)胞結(jié)構(gòu)相對簡單，但代謝功能完整。2真核細(xì)胞具有由核膜包圍的細(xì)胞核，含有多種膜性細(xì)胞器（線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體等）。典型代表為動(dòng)物、植物、真菌和原生生物細(xì)胞。結(jié)構(gòu)復(fù)雜，功能分化明顯。生物化學(xué)的定義與任務(wù)"生物化學(xué)是研究生命體系中分子水平上的化學(xué)反應(yīng)及其相互關(guān)系的科學(xué)。"組成與結(jié)構(gòu)研究生物體的化學(xué)組成成分，各類生物分子的精細(xì)結(jié)構(gòu)及其與功能的關(guān)系代謝與調(diào)控闡明生物體內(nèi)物質(zhì)的合成、降解過程及其調(diào)控機(jī)制，揭示代謝網(wǎng)絡(luò)的相互聯(lián)系能量轉(zhuǎn)換探索生物體如何獲取、儲(chǔ)存、釋放能量，以及能量在生命活動(dòng)中的轉(zhuǎn)化與利用信息傳遞研究遺傳信息的存儲(chǔ)、表達(dá)與調(diào)控，以及細(xì)胞間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制生物體的化學(xué)組成水占細(xì)胞質(zhì)量60-70%，為生化反應(yīng)提供介質(zhì)，參與多種代謝反應(yīng)蛋白質(zhì)約占干重的50%，執(zhí)行催化、結(jié)構(gòu)、運(yùn)輸、調(diào)節(jié)等功能核酸DNA儲(chǔ)存遺傳信息，RNA參與基因表達(dá)與蛋白質(zhì)合成糖類提供能量，形成細(xì)胞結(jié)構(gòu)，參與信息識別脂類構(gòu)成生物膜，儲(chǔ)存能量，參與信號傳導(dǎo)無機(jī)元素Na+、K+、Ca2+、Fe2+等離子維持滲透壓和電位平衡脂質(zhì)與生物膜脂質(zhì)的主要分類磷脂：構(gòu)成生物膜的主要成分，含疏水性脂肪酸"尾"和親水性"頭"甘油三酯：由甘油與三個(gè)脂肪酸分子形成，是能量儲(chǔ)存的主要形式固醇類：如膽固醇，調(diào)節(jié)膜流動(dòng)性和穩(wěn)定性鞘脂：存在于神經(jīng)細(xì)胞髓鞘中，參與信號傳導(dǎo)脂肪酸：脂質(zhì)的基本構(gòu)建單元，可分為飽和與不飽和脂肪酸生物膜流動(dòng)鑲嵌模型Singer和Nicolson于1972年提出的模型，描述了生物膜的基本結(jié)構(gòu)：磷脂雙分子層構(gòu)成膜的基本骨架膜蛋白鑲嵌或附著于脂質(zhì)雙層中膜具有流動(dòng)性，脂質(zhì)和膜蛋白可在平面內(nèi)移動(dòng)膽固醇分子插入磷脂分子之間，調(diào)節(jié)膜的流動(dòng)性與穩(wěn)定性膽固醇調(diào)節(jié)膜流動(dòng)性糖與多糖單糖最簡單的糖類，無法通過水解分解為更簡單的糖。葡萄糖：C6H12O6，生物體主要能量來源果糖：與葡萄糖同分異構(gòu)體，甜度最高的天然糖半乳糖：乳糖水解產(chǎn)物，參與糖脂和糖蛋白合成核糖與脫氧核糖：構(gòu)成RNA和DNA的戊糖二糖由兩個(gè)單糖通過糖苷鍵連接形成。蔗糖：葡萄糖+果糖，常見食用糖麥芽糖：兩個(gè)葡萄糖，淀粉酶水解產(chǎn)物乳糖：葡萄糖+半乳糖，存在于乳汁中多糖由大量單糖通過糖苷鍵連接形成的高分子化合物。淀粉：直鏈淀粉(α-1,4)和支鏈淀粉(α-1,4和α-1,6)，植物儲(chǔ)能物質(zhì)糖原：高度支鏈多糖，動(dòng)物儲(chǔ)能物質(zhì)，主要存在于肝臟和肌肉纖維素：β-1,4連接的葡萄糖多聚體，植物細(xì)胞壁主要成分幾丁質(zhì)：N-乙酰葡萄胺多聚體，構(gòu)成節(jié)肢動(dòng)物外骨骼糖類不僅是能量來源，還在細(xì)胞識別、免疫反應(yīng)和細(xì)胞間通訊中發(fā)揮重要作用。糖蛋白和糖脂在細(xì)胞表面形成"糖衣"，參與細(xì)胞識別和信號傳導(dǎo)過程。氨基酸與多肽氨基酸的基本特征氨基酸是蛋白質(zhì)的基本構(gòu)建單元，含有氨基(-NH2)、羧基(-COOH)和特異性側(cè)鏈(R基團(tuán))。自然界存在20種標(biāo)準(zhǔn)氨基酸，其中8種為人體必需氨基酸（賴氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、色氨酸和纈氨酸），必須從食物中獲取。根據(jù)側(cè)鏈性質(zhì)，氨基酸可分為：非極性氨基酸（如甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸）極性無電荷氨基酸（如絲氨酸、蘇氨酸）酸性氨基酸（如天冬氨酸、谷氨酸）堿性氨基酸（如賴氨酸、精氨酸）氨基酸的等電點(diǎn)與兩性離子行為在水溶液中，氨基酸以兩性離子形式存在，即-NH3+和-COO-同時(shí)存在。等電點(diǎn)是指氨基酸凈電荷為零的pH值，在此pH下氨基酸溶解度最小。不同氨基酸的等電點(diǎn)不同，這一特性是蛋白質(zhì)分離分析的基礎(chǔ)。多肽鏈的形成氨基酸通過肽鍵（-CO-NH-）連接形成多肽鏈。肽鍵具有部分雙鍵性質(zhì)，平面剛性強(qiáng)，限制了多肽鏈的自由旋轉(zhuǎn)。多肽鏈的N端是氨基端，C端是羧基端。多肽鏈進(jìn)一步折疊形成具有特定空間構(gòu)象的蛋白質(zhì)分子。核苷酸與核酸核苷酸的基本結(jié)構(gòu)核苷酸是核酸的基本單元，由三部分組成：含氮堿基：可分為嘌呤（腺嘌呤A、鳥嘌呤G）和嘧啶（胞嘧啶C、胸腺嘧啶T、尿嘧啶U）五碳糖：DNA中為2-脫氧核糖，RNA中為核糖磷酸基團(tuán)：可含有1-3個(gè)磷酸核苷酸通過磷酸二酯鍵連接形成核酸多聚體。ATP：細(xì)胞能量貨幣三磷酸腺苷(ATP)是最重要的核苷酸之一，作為細(xì)胞內(nèi)能量傳遞的主要形式：含有高能磷酸鍵，水解釋放能量驅(qū)動(dòng)生化反應(yīng)ATP→ADP+Pi：釋放約7.3kcal/mol能量每日ATP周轉(zhuǎn)量約等于體重參與多種代謝反應(yīng)，如磷酸化修飾DNA與RNA的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)DNA（脫氧核糖核酸）：通常為雙螺旋結(jié)構(gòu)，兩條鏈通過堿基互補(bǔ)配對A與T，G與C通過氫鍵配對主要存在于細(xì)胞核中，攜帶遺傳信息RNA（核糖核酸）：通常為單鏈結(jié)構(gòu)，可形成局部雙螺旋含尿嘧啶(U)代替胸腺嘧啶(T)種類多樣：mRNA、tRNA、rRNA、miRNA等維生素與輔酶維生素分類水溶性維生素維生素B1（硫胺素）：參與糖代謝，缺乏導(dǎo)致腳氣病維生素B2（核黃素）：參與電子傳遞，形成FAD維生素B3（煙酰胺）：形成NAD+和NADP+維生素B5（泛酸）：形成輔酶A維生素B6（吡哆醇）：參與氨基酸代謝維生素B12（鈷胺素）：參與甲基轉(zhuǎn)移，造血維生素C（抗壞血酸）：抗氧化劑，參與羥基化脂溶性維生素維生素A（視黃醇）：維持視覺，上皮組織健康維生素D（鈣化醇）：促進(jìn)鈣吸收，骨骼健康維生素E（生育酚）：抗氧化，保護(hù)細(xì)胞膜維生素K（菲醌）：參與血液凝固常見輔酶及其功能輔酶來源維生素主要功能NAD+/NADP+維生素B3氧化還原反應(yīng)，氫原子傳遞FAD/FMN維生素B2氧化還原反應(yīng)，電子傳遞輔酶A維生素B5?；鶄鬟f，脂肪酸代謝硫胺素焦磷酸維生素B1α-酮酸的脫羧反應(yīng)吡哆醛磷酸維生素B6轉(zhuǎn)氨基反應(yīng)，氨基酸代謝四氫葉酸葉酸單碳單位傳遞輔酶的重要性輔酶是許多酶催化反應(yīng)不可或缺的非蛋白質(zhì)組分，大多由維生素衍生而來。它們通常作為化學(xué)反應(yīng)中的中間載體，如NAD+在脫氫反應(yīng)中接受氫原子，形成NADH，后者在氧化磷酸化過程中被氧化，釋放能量并重新生成NAD+，實(shí)現(xiàn)能量轉(zhuǎn)換與電子傳遞。蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)層次一級結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)中氨基酸的線性排列順序，由肽鍵連接形成多肽鏈。一級結(jié)構(gòu)由基因編碼決定，是蛋白質(zhì)所有高級結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)。如胰島素的一級結(jié)構(gòu)由兩條多肽鏈組成，A鏈21個(gè)氨基酸，B鏈30個(gè)氨基酸，通過二硫鍵連接。二級結(jié)構(gòu)多肽鏈局部區(qū)域形成的規(guī)則空間排列，主要由氫鍵穩(wěn)定。主要形式包括：α-螺旋：多肽鏈呈螺旋狀盤繞，每3.6個(gè)氨基酸形成一個(gè)完整螺旋β-折疊：多肽鏈呈伸展?fàn)?，相鄰鏈段通過氫鍵連接形成片層結(jié)構(gòu)β-轉(zhuǎn)角：連接不同二級結(jié)構(gòu)單元的短肽段無規(guī)卷曲：無規(guī)則排列的區(qū)域三級結(jié)構(gòu)整個(gè)多肽鏈在三維空間中的折疊排列，形成特定的功能構(gòu)象。三級結(jié)構(gòu)由多種非共價(jià)鍵和相互作用力穩(wěn)定：疏水相互作用：非極性氨基酸側(cè)鏈傾向于聚集在蛋白質(zhì)內(nèi)部離子鍵：帶相反電荷的氨基酸側(cè)鏈之間的靜電吸引氫鍵：不同氨基酸殘基間形成的氫鍵二硫鍵：半胱氨酸殘基間形成的共價(jià)鍵范德華力：分子間的微弱吸引力四級結(jié)構(gòu)多個(gè)蛋白質(zhì)亞基之間的相互作用形成的功能性復(fù)合體。如血紅蛋白由四個(gè)亞基（兩個(gè)α鏈和兩個(gè)β鏈）組成的四聚體，具有協(xié)同氧結(jié)合特性。多亞基蛋白常表現(xiàn)出復(fù)雜的調(diào)節(jié)機(jī)制，如別構(gòu)效應(yīng)。蛋白質(zhì)的功能催化功能酶是生物催化劑，能顯著提高化學(xué)反應(yīng)速率，具有高度的專一性和效率。消化酶：胃蛋白酶、胰蛋白酶分解食物蛋白質(zhì)代謝酶：己糖激酶催化葡萄糖磷酸化合成酶：DNA聚合酶合成DNA結(jié)構(gòu)功能提供細(xì)胞和組織的機(jī)械支持與形態(tài)維持。膠原蛋白：結(jié)締組織的主要成分肌動(dòng)蛋白：肌肉收縮的骨架蛋白角蛋白：毛發(fā)、指甲的主要成分微管蛋白：細(xì)胞骨架組成運(yùn)輸功能負(fù)責(zé)小分子和離子在體內(nèi)的運(yùn)輸與分配。血紅蛋白：運(yùn)輸氧氣運(yùn)鐵蛋白：運(yùn)輸鐵離子脂蛋白：運(yùn)輸脂質(zhì)離子通道蛋白：膜上離子轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)節(jié)功能控制生理過程和基因表達(dá)。激素：胰島素調(diào)節(jié)血糖轉(zhuǎn)錄因子：調(diào)控基因表達(dá)生長因子：促進(jìn)細(xì)胞生長分化防御功能保護(hù)機(jī)體免受外來物質(zhì)侵害?？贵w：特異性識別抗原補(bǔ)體：參與免疫反應(yīng)干擾素：抗病毒感染信號傳導(dǎo)介導(dǎo)細(xì)胞間通訊和信號傳遞。受體蛋白：識別并結(jié)合信號分子G蛋白：傳遞細(xì)胞內(nèi)信號蛋白激酶：磷酸化調(diào)節(jié)蛋白功能蛋白質(zhì)的分離與鑒定蛋白質(zhì)分離技術(shù)分離蛋白質(zhì)的常用方法包括：鹽析法：利用不同蛋白質(zhì)在不同鹽濃度下的溶解度差異進(jìn)行分離離子交換色譜：基于蛋白質(zhì)表面電荷與固定相離子基團(tuán)的相互作用凝膠過濾色譜：根據(jù)蛋白質(zhì)分子大小分離，小分子能進(jìn)入凝膠孔隙而被延遲洗脫親和色譜：利用蛋白質(zhì)與特定配體的特異性結(jié)合實(shí)現(xiàn)高選擇性分離等電點(diǎn)沉淀：在蛋白質(zhì)等電點(diǎn)pH下，溶解度最小，易于沉淀分離電泳技術(shù)SDS（十二烷基硫酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠電泳）是最常用的蛋白質(zhì)分析方法：SDS使蛋白質(zhì)變性并賦予均一負(fù)電荷在電場作用下，蛋白質(zhì)按分子量大小分離考馬斯亮藍(lán)或銀染色顯示蛋白質(zhì)條帶可確定蛋白質(zhì)的分子量和純度等電聚焦電泳利用蛋白質(zhì)等電點(diǎn)差異進(jìn)行分離：在pH梯度凝膠中，蛋白質(zhì)遷移至等電點(diǎn)處停止可確定蛋白質(zhì)的等電點(diǎn)二維電泳結(jié)合等電聚焦和SDS，實(shí)現(xiàn)高分辨率分離，適用于復(fù)雜蛋白質(zhì)混合物的分析。蛋白質(zhì)質(zhì)譜分析質(zhì)譜分析是現(xiàn)代蛋白質(zhì)鑒定的核心技術(shù)，能提供蛋白質(zhì)的精確分子量和氨基酸序列信息。常用的蛋白質(zhì)組學(xué)質(zhì)譜分析流程包括：蛋白質(zhì)酶解（通常使用胰蛋白酶）生成肽段混合物液相色譜分離肽段電噴霧或基質(zhì)輔助激光解吸電離產(chǎn)生肽段離子質(zhì)量分析器（如飛行時(shí)間、四極桿）測定肽段質(zhì)荷比串聯(lián)質(zhì)譜（MS/MS）進(jìn)一步片段化肽段，獲得氨基酸序列信息通過數(shù)據(jù)庫搜索，鑒定蛋白質(zhì)身份核酸的結(jié)構(gòu)與功能DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)1953年，Watson和Crick提出DNA雙螺旋模型，揭示了DNA的基本結(jié)構(gòu)特征：兩條多核苷酸鏈以反平行方式纏繞形成右手螺旋堿基位于雙螺旋內(nèi)側(cè)，糖-磷酸骨架位于外側(cè)腺嘌呤(A)與胸腺嘧啶(T)通過兩個(gè)氫鍵配對鳥嘌呤(G)與胞嘧啶(C)通過三個(gè)氫鍵配對每10個(gè)堿基對完成一個(gè)螺旋周期，長度約3.4nm兩條鏈之間存在互補(bǔ)性，一條鏈的序列決定另一條鏈的序列RNA的種類與功能RNA在結(jié)構(gòu)上與DNA不同：含核糖而非脫氧核糖，含尿嘧啶(U)代替胸腺嘧啶(T)，通常為單鏈結(jié)構(gòu)。根據(jù)功能不同，RNA可分為多種類型：1.信使RNA(mRNA)攜帶從DNA轉(zhuǎn)錄的遺傳信息作為蛋白質(zhì)合成的模板具有5'帽子結(jié)構(gòu)和3'多聚A尾，增加穩(wěn)定性含有編碼區(qū)（外顯子）和非編碼區(qū)（內(nèi)含子和UTR）2.轉(zhuǎn)運(yùn)RNA(tRNA)呈"三葉草"二級結(jié)構(gòu)，L形三級結(jié)構(gòu)一端含有反密碼子，另一端能結(jié)合特定氨基酸在蛋白質(zhì)合成中作為氨基酸的載體實(shí)現(xiàn)遺傳密碼與氨基酸的對應(yīng)關(guān)系3.核糖體RNA(rRNA)與蛋白質(zhì)結(jié)合形成核糖體提供蛋白質(zhì)合成的結(jié)構(gòu)骨架具有催化肽鍵形成的核酶活性4.非編碼RNA微小RNA(miRNA)：調(diào)控基因表達(dá)長鏈非編碼RNA(lncRNA)：參與表觀遺傳調(diào)控核內(nèi)小RNA(snRNA)：參與RNA剪接酶的結(jié)構(gòu)與催化酶的基本特性酶是生物催化劑，幾乎所有生化反應(yīng)都需要酶的參與。作為蛋白質(zhì)，酶具有以下特點(diǎn)：高催化效率：能將反應(yīng)速率提高106-1012倍高特異性：只催化特定底物的特定反應(yīng)受調(diào)節(jié)性：活性可被多種因素調(diào)控反應(yīng)條件溫和：在生理溫度、pH和壓力下高效工作酶的組成大多數(shù)酶由蛋白質(zhì)部分（酶蛋白）和非蛋白質(zhì)部分組成。非蛋白質(zhì)部分可能包括：輔助因子：金屬離子（如Zn2+、Mg2+、Fe2+）輔酶：有機(jī)分子（如NAD+、FAD、輔酶A）輔基：與酶蛋白共價(jià)結(jié)合的非蛋白質(zhì)部分酶的催化機(jī)制"鎖鑰模型"是Fischer在1894年提出的早期酶催化理論，認(rèn)為酶與底物的結(jié)合如同鎖與鑰匙，底物必須與酶的活性位點(diǎn)完全吻合才能發(fā)生催化反應(yīng)。"誘導(dǎo)契合模型"是Koshland在1958年提出的改良理論，認(rèn)為酶與底物結(jié)合過程中，酶的活性位點(diǎn)構(gòu)象會(huì)發(fā)生變化，以更好地適應(yīng)底物，類似于手套適應(yīng)手的形狀。酶促反應(yīng)的一般過程底物結(jié)合：底物與酶的活性位點(diǎn)結(jié)合形成酶-底物復(fù)合物轉(zhuǎn)化狀態(tài)：底物分子被活化，化學(xué)鍵重排，形成過渡態(tài)產(chǎn)物釋放：反應(yīng)完成，產(chǎn)物從酶上釋放，酶恢復(fù)原狀可再次催化酶能降低反應(yīng)活化能，主要通過以下機(jī)制：提供最適宜的化學(xué)微環(huán)境正確定向底物分子通過氫鍵、靜電作用等穩(wěn)定過渡態(tài)提供替代反應(yīng)途徑暫時(shí)改變底物的電子分布酶促反應(yīng)動(dòng)力學(xué)米-麥克利斯常數(shù)（Km）米歇-門騰(Michaelis-Menten)方程是描述酶促反應(yīng)動(dòng)力學(xué)的基本方程：其中：v：反應(yīng)速率Vmax：最大反應(yīng)速率[S]：底物濃度Km：米-麥克利斯常數(shù)Km等于使反應(yīng)速率達(dá)到Vmax一半時(shí)的底物濃度，反映了酶與底物的親和力，Km值越小，親和力越大。Km值通常在10-6至10-2M范圍內(nèi)。底物飽和與Vmax隨著底物濃度增加，反應(yīng)速率先迅速上升，后逐漸趨于平緩，最終達(dá)到最大速率Vmax。這種現(xiàn)象稱為底物飽和，表明所有酶分子都與底物結(jié)合，形成酶-底物復(fù)合物。酶促反應(yīng)的抑制競爭性抑制：抑制劑與底物競爭酶的活性位點(diǎn)增加Km值，Vmax不變可通過增加底物濃度克服抑制例：琥珀酸脫氫酶被丙二酸抑制非競爭性抑制：抑制劑結(jié)合于酶的非活性位點(diǎn)降低Vmax，Km不變增加底物濃度不能克服抑制例：重金屬離子對含巰基酶的抑制反競爭性抑制：抑制劑只與酶-底物復(fù)合物結(jié)合降低Km和Vmax例：異檸檬酸脫氫酶被草酰琥珀酸抑制混合型抑制：抑制劑既可與自由酶結(jié)合，也可與酶-底物復(fù)合物結(jié)合同時(shí)改變Km和Vmax實(shí)例：藥物設(shè)計(jì)中的酶抑制劑許多藥物是基于酶抑制原理設(shè)計(jì)的。例如，他汀類降膽固醇藥物是HMG-CoA還原酶的競爭性抑制劑，通過阻斷膽固醇合成途徑中的關(guān)鍵步驟發(fā)揮作用。阿司匹林則通過乙酰化環(huán)氧合酶的活性位點(diǎn)，不可逆地抑制前列腺素的合成，從而發(fā)揮抗炎、鎮(zhèn)痛作用。酶活調(diào)控與共價(jià)修飾別構(gòu)調(diào)節(jié)別構(gòu)酶含有催化位點(diǎn)和調(diào)節(jié)位點(diǎn)，調(diào)節(jié)物質(zhì)與調(diào)節(jié)位點(diǎn)結(jié)合，引起酶構(gòu)象變化，從而影響催化活性。正向別構(gòu)效應(yīng)：調(diào)節(jié)物質(zhì)增強(qiáng)酶活性，如氧與血紅蛋白結(jié)合的協(xié)同作用負(fù)向別構(gòu)效應(yīng)：調(diào)節(jié)物質(zhì)降低酶活性，如ATP抑制磷酸果糖激酶別構(gòu)調(diào)節(jié)特點(diǎn)是快速、可逆，能使代謝通路對環(huán)境變化做出敏感響應(yīng)。反饋抑制代謝途徑的終產(chǎn)物抑制該途徑中早期關(guān)鍵酶的活性，是一種高效的代謝控制機(jī)制。通常作用于代謝途徑的第一個(gè)不可逆步驟防止代謝中間產(chǎn)物過度積累節(jié)約能量和原料例如：膽固醇合成中，膽固醇抑制HMG-CoA還原酶；氨基酸合成中，終產(chǎn)物抑制該合成路徑中的第一個(gè)酶。共價(jià)修飾蛋白質(zhì)翻譯后通過共價(jià)修飾調(diào)控活性，其中磷酸化/去磷酸化是最常見的方式。蛋白激酶：催化ATP的γ-磷酸基團(tuán)轉(zhuǎn)移到蛋白質(zhì)的特定氨基酸殘基（通常是絲氨酸、蘇氨酸或酪氨酸）蛋白磷酸酶：催化磷酸基團(tuán)的水解去除磷酸化通常改變蛋白質(zhì)的構(gòu)象和電荷分布，從而改變其活性、底物親和力或與其他分子的相互作用。除了磷酸化，其他重要的共價(jià)修飾還包括：蛋白質(zhì)水解：如胰蛋白酶原被切割活化為胰蛋白酶糖基化：影響蛋白質(zhì)穩(wěn)定性和靶向運(yùn)輸乙?；?去乙?；赫{(diào)控轉(zhuǎn)錄因子和組蛋白活性泛素化：標(biāo)記蛋白質(zhì)進(jìn)行降解甲基化：影響蛋白質(zhì)-DNA相互作用生物氧化概述氧化還原反應(yīng)的基本概念生物氧化是生物體內(nèi)進(jìn)行的氧化還原反應(yīng)，包括：脫氫反應(yīng)：底物失去氫原子(H)，如葡萄糖氧化加氧反應(yīng)：分子氧(O2)直接結(jié)合到底物上電子傳遞：通過載體傳遞電子，最終傳給氧生物氧化的特點(diǎn)：在常溫常壓下進(jìn)行多步驟、分級進(jìn)行能量逐步釋放并高效利用有精細(xì)的調(diào)控機(jī)制高能磷酸化合物ATP是最重要的高能磷酸化合物，通過水解釋放能量：其他高能磷酸化合物：磷酸肌酸（~10.3kcal/mol）磷酸烯醇式丙酮酸（~14.8kcal/mol）1,3-二磷酸甘油酸（~11.8kcal/mol）線粒體呼吸鏈呼吸鏈?zhǔn)且幌盗须娮虞d體蛋白復(fù)合物，位于線粒體內(nèi)膜，負(fù)責(zé)將代謝產(chǎn)生的還原當(dāng)量（主要是NADH和FADH2）的電子傳遞給最終電子受體O2，同時(shí)偶聯(lián)ATP合成。呼吸鏈四大復(fù)合體：復(fù)合物I（NADH脫氫酶）：NADH→FMN→Fe-S中心復(fù)合物II（琥珀酸脫氫酶）：FADH2→Fe-S中心復(fù)合物III（細(xì)胞色素c還原酶）：泛醌→細(xì)胞色素b→Fe-S中心→細(xì)胞色素c1→細(xì)胞色素c復(fù)合物IV（細(xì)胞色素c氧化酶）：細(xì)胞色素c→細(xì)胞色素a→細(xì)胞色素a3→O2ATP合成：電子傳遞過程中，復(fù)合物I、III、IV將質(zhì)子泵出線粒體內(nèi)膜形成跨膜質(zhì)子梯度（質(zhì)子動(dòng)力勢）質(zhì)子通過ATP合酶（復(fù)合物V）回流，驅(qū)動(dòng)ATP合成每1分子NADH可產(chǎn)生約2.5分子ATP每1分子FADH2可產(chǎn)生約1.5分子ATP每1分子葡萄糖完全氧化約可產(chǎn)生30-32分子ATP糖代謝基礎(chǔ)1糖酵解（糖的無氧分解）糖酵解是細(xì)胞質(zhì)中進(jìn)行的分解葡萄糖的代謝途徑，共分10步酶促反應(yīng)，包括兩個(gè)階段：能量消耗階段（前5步）：葡萄糖→葡萄糖-6-磷酸（己糖激酶，消耗1ATP）葡萄糖-6-磷酸→果糖-6-磷酸（磷酸葡萄糖異構(gòu)酶）果糖-6-磷酸→果糖-1,6-二磷酸（磷酸果糖激酶，消耗1ATP）果糖-1,6-二磷酸→二羥丙酮磷酸+甘油醛-3-磷酸（醛縮酶）二羥丙酮磷酸→甘油醛-3-磷酸（磷酸丙糖異構(gòu)酶）能量產(chǎn)生階段（后5步）：甘油醛-3-磷酸→1,3-二磷酸甘油酸（甘油醛-3-磷酸脫氫酶，產(chǎn)生NADH）1,3-二磷酸甘油酸→3-磷酸甘油酸（磷酸甘油酸激酶，產(chǎn)生1ATP）3-磷酸甘油酸→2-磷酸甘油酸（磷酸甘油酸變位酶）2-磷酸甘油酸→磷酸烯醇式丙酮酸（烯醇酶）磷酸烯醇式丙酮酸→丙酮酸（丙酮酸激酶，產(chǎn)生1ATP）總結(jié)：葡萄糖→2丙酮酸+2ATP+2NADH+2H++2H2O2三羧酸循環(huán)（TCA循環(huán)）TCA循環(huán)在線粒體基質(zhì)中進(jìn)行，是有氧條件下丙酮酸進(jìn)一步氧化的主要途徑。關(guān)鍵步驟：丙酮酸→乙酰CoA（丙酮酸脫氫酶，產(chǎn)生1NADH）乙酰CoA+草酰乙酸→檸檬酸（檸檬酸合成酶）檸檬酸→順-烏頭酸→異檸檬酸（順烏頭酸酶）異檸檬酸→α-酮戊二酸（異檸檬酸脫氫酶，產(chǎn)生1NADH）α-酮戊二酸→琥珀酰CoA（α-酮戊二酸脫氫酶，產(chǎn)生1NADH）琥珀酰CoA→琥珀酸（琥珀酸硫激酶，產(chǎn)生1GTP≈1ATP）琥珀酸→延胡索酸（琥珀酸脫氫酶，產(chǎn)生1FADH2）延胡索酸→蘋果酸（延胡索酸酶）蘋果酸→草酰乙酸（蘋果酸脫氫酶，產(chǎn)生1NADH）每1分子乙酰CoA通過TCA循環(huán)產(chǎn)生：3NADH+1FADH2+1GTP+2CO23有氧呼吸與發(fā)酵對比有氧呼吸：最終電子受體為氧能量釋放充分，產(chǎn)能效率高葡萄糖完全氧化：C6H12O6+6O2→6CO2+6H2O+能量產(chǎn)生約30-32ATP/葡萄糖乳酸發(fā)酵：無氧條件下，NADH通過還原丙酮酸為乳酸而再生NAD+丙酮酸+NADH+H+→乳酸+NAD+僅產(chǎn)生2ATP/葡萄糖發(fā)生在肌肉劇烈運(yùn)動(dòng)時(shí)酒精發(fā)酵：丙酮酸脫羧生成乙醛，再被還原為乙醇丙酮酸→乙醛+CO2乙醛+NADH+H+→乙醇+NAD+僅產(chǎn)生2ATP/葡萄糖發(fā)生在酵母等微生物中糖異生與糖原代謝糖異生糖異生是從非糖類物質(zhì)（如乳酸、丙氨酸、甘油和某些氨基酸）合成葡萄糖的過程，主要發(fā)生在肝臟和腎臟，對維持血糖穩(wěn)定具有重要意義。糖異生的原料：乳酸：劇烈運(yùn)動(dòng)時(shí)肌肉產(chǎn)生的乳酸可通過"柯里循環(huán)"在肝臟轉(zhuǎn)化為葡萄糖甘油：脂肪分解產(chǎn)生的甘油可轉(zhuǎn)化為3-磷酸甘油酸進(jìn)入糖異生糖原氨基酸：丙氨酸、谷氨酸等可轉(zhuǎn)化為丙酮酸或TCA循環(huán)中間體糖異生關(guān)鍵酶：丙酮酸羧化酶：丙酮酸→草酰乙酸（需ATP和生物素）磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶：草酰乙酸→磷酸烯醇式丙酮酸（需GTP）果糖-1,6-二磷酸酶：果糖-1,6-二磷酸→果糖-6-磷酸葡萄糖-6-磷酸酶：葡萄糖-6-磷酸→葡萄糖（肌肉缺乏此酶）這些酶催化的反應(yīng)與糖酵解相應(yīng)步驟正好相反，但使用不同的酶和能量來源，以克服不利的熱力學(xué)條件。糖原代謝糖原是動(dòng)物體內(nèi)主要的糖儲(chǔ)存形式，在肝臟和肌肉中含量最豐富。糖原合成：葡萄糖-6-磷酸→葡萄糖-1-磷酸（磷酸葡萄糖變位酶）葡萄糖-1-磷酸→UDP-葡萄糖（UDP-葡萄糖焦磷酸化酶）UDP-葡萄糖+糖原n→糖原n+1+UDP（糖原合成酶）分支酶在α-1,6位形成支鏈結(jié)構(gòu)糖原分解：糖原n→糖原n-1+葡萄糖-1-磷酸（糖原磷酸化酶）脫支酶處理α-1,6糖苷鍵葡萄糖-1-磷酸→葡萄糖-6-磷酸（磷酸葡萄糖變位酶）在肝臟中：葡萄糖-6-磷酸→葡萄糖（葡萄糖-6-磷酸酶）糖原代謝調(diào)控：激素調(diào)控：胰島素促進(jìn)糖原合成，腎上腺素和胰高血糖素促進(jìn)糖原分解共價(jià)修飾：磷酸化激活糖原磷酸化酶，抑制糖原合成酶別構(gòu)調(diào)節(jié)：葡萄糖-6-磷酸激活糖原合成酶糖尿病與糖代謝異常糖尿病是一種常見的代謝疾病，主要表現(xiàn)為血糖調(diào)節(jié)異常。I型糖尿病由于胰島β細(xì)胞破壞導(dǎo)致胰島素分泌不足；II型糖尿病主要由胰島素抵抗引起。糖尿病患者體內(nèi)糖代謝紊亂：糖異生增強(qiáng)，糖原合成減少，外周組織葡萄糖利用減少。長期高血糖可導(dǎo)致多種并發(fā)癥，如糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變和周圍神經(jīng)病變。脂類代謝1脂肪酸β-氧化脂肪酸β-氧化是脂肪酸在線粒體中分解的主要途徑，過程如下：活化：脂肪酸+CoA+ATP→脂酰CoA+AMP+PPi轉(zhuǎn)運(yùn)：脂酰CoA通過肉堿穿梭系統(tǒng)進(jìn)入線粒體氧化循環(huán)（每循環(huán)裂解兩個(gè)碳原子）：脫氫：脂酰CoA→反式-2-烯酰CoA（產(chǎn)生1FADH2）加水：反式-2-烯酰CoA→L-3-羥酰CoA再脫氫：L-3-羥酰CoA→3-酮酰CoA（產(chǎn)生1NADH）裂解：3-酮酰CoA→乙酰CoA+縮短2個(gè)碳的脂酰CoA每氧化一個(gè)乙酰CoA單位產(chǎn)生：1FADH2+1NADH+1乙酰CoA例如：棕櫚酸（C16）完全β-氧化產(chǎn)生：7FADH2+7NADH+8乙酰CoA能量產(chǎn)量：棕櫚酸完全氧化約產(chǎn)生106ATP，遠(yuǎn)高于葡萄糖（約30-32ATP）2酮體代謝酮體是肝臟中脂肪酸不完全氧化的產(chǎn)物，主要包括乙酰乙酸、β-羥丁酸和丙酮。酮體合成（肝臟）：兩分子乙酰CoA縮合形成乙酰乙酰CoA乙酰乙酰CoA與第三分子乙酰CoA縮合形成β-羥基-β-甲基戊二酰CoA（HMG-CoA）HMG-CoA裂解為乙酰乙酸和乙酰CoA乙酰乙酸部分還原為β-羥丁酸，或自發(fā)脫羧為丙酮酮體利用（外周組織）：β-羥丁酸氧化為乙酰乙酸乙酰乙酸活化為乙酰乙酰CoA乙酰乙酰CoA裂解為兩分子乙酰CoA進(jìn)入TCA循環(huán)酮體是腦、心臟等組織在禁食或糖尿病狀態(tài)下的重要能源。與脂肪酸不同，酮體可穿過血腦屏障供應(yīng)腦組織能量。3脂肪酸合成脂肪酸合成主要發(fā)生在細(xì)胞質(zhì)中，與β-氧化相比有幾個(gè)顯著區(qū)別：合成酶是一個(gè)多功能酶復(fù)合體，而不是獨(dú)立的酶使用NADPH作為還原當(dāng)量，而非FAD和NAD+脂酰基中間體與?；d體蛋白(ACP)結(jié)合，而非CoA碳鏈延長方向相反脂肪酸合成的主要步驟：乙酰CoA羧化為丙二酰CoA（乙酰CoA羧化酶，消耗ATP）乙酰CoA和丙二酰CoA轉(zhuǎn)移到脂肪酸合成酶復(fù)合體縮合、還原、脫水、再還原的循環(huán)反應(yīng)，每循環(huán)延長兩個(gè)碳原子通常合成到棕櫚酸（C16）停止超長鏈和不飽和脂肪酸需要額外的酶系統(tǒng)脂肪酸合成受胰島素、飲食狀態(tài)等因素的嚴(yán)格調(diào)控。高脂飲食與代謝綜合征長期高脂飲食可能導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂，引發(fā)代謝綜合征，表現(xiàn)為中心性肥胖、胰島素抵抗、高血壓、高血脂等。過量脂肪在脂肪組織外積聚（如肝臟、肌肉等），產(chǎn)生脂毒性，干擾胰島素信號通路，加劇胰島素抵抗。同時(shí)，脂肪組織分泌的炎癥因子增加，加重全身慢性炎癥狀態(tài)，進(jìn)一步惡化代謝異常。核苷酸代謝嘌呤核苷酸代謝嘌呤核苷酸從頭合成的關(guān)鍵步驟：5-磷酸核糖焦磷酸（PRPP）是合成的起始物質(zhì)谷氨酰胺提供第一個(gè)氮原子甘氨酸提供C4、C5和N7四氫葉酸提供C2和C8天冬氨酸提供N1最終形成次黃嘌呤核苷酸（IMP）IMP可轉(zhuǎn)化為腺苷酸（AMP）或鳥苷酸（GMP）嘌呤核苷酸補(bǔ)救合成：利用已有的嘌呤堿基重新合成核苷酸，節(jié)約能量。嘌呤核苷酸分解：最終產(chǎn)物是尿酸，通過尿液排出體外。嘧啶核苷酸代謝嘧啶核苷酸從頭合成的關(guān)鍵步驟：碳酸氫銨與2分子ATP反應(yīng)形成氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸與天冬氨酸結(jié)合形成氨基甲酰天冬氨酸環(huán)化形成二氫烏嘧啶氧化形成烏嘧啶核苷酸（UMP）UMP可轉(zhuǎn)化為胞苷酸（CMP）和胸苷酸（TMP）嘧啶核苷酸補(bǔ)救合成：與嘌呤類似，重新利用嘧啶堿基。嘧啶核苷酸分解：最終產(chǎn)物是β-氨基異丁酸和NH3、CO2。核苷酸代謝調(diào)控核苷酸代謝受到嚴(yán)格調(diào)控，主要通過以下機(jī)制：反饋抑制：終產(chǎn)物抑制合成途徑中的關(guān)鍵酶變構(gòu)調(diào)節(jié)：代謝中間產(chǎn)物調(diào)節(jié)酶活性基因表達(dá)調(diào)控：調(diào)控合成代謝酶的基因表達(dá)例如，在嘌呤合成中，AMP和GMP都可抑制第一個(gè)限速酶PRPP合成酶，并且各自特異性抑制各自合成支路中的關(guān)鍵酶。核苷酸代謝紊亂與疾病痛風(fēng)是一種常見的嘌呤代謝紊亂疾?。河裳蛩釢舛壬咭鹉蛩嵩陉P(guān)節(jié)和組織中形成結(jié)晶沉積導(dǎo)致急性關(guān)節(jié)炎，表現(xiàn)為劇烈疼痛和炎癥好發(fā)于腳趾關(guān)節(jié)，也可累及膝、踝等關(guān)節(jié)與嘌呤代謝增強(qiáng)或尿酸排泄減少有關(guān)治療包括降尿酸藥物和限制高嘌呤食物攝入Lesch-Nyhan綜合征是一種罕見的X連鎖隱性遺傳?。河纱吸S嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶缺乏引起導(dǎo)致嘌呤補(bǔ)救合成障礙，尿酸產(chǎn)量增加表現(xiàn)為高尿酸血癥、智力障礙和自傷行為大分子的生物合成1DNA復(fù)制DNA復(fù)制遵循半保留機(jī)制，即新合成的DNA分子中，每條鏈都包含一條原始模板鏈和一條新合成鏈。DNA復(fù)制的主要步驟：起始：DNA解旋酶和單鏈結(jié)合蛋白打開雙螺旋，形成復(fù)制叉引物合成：RNA引物酶合成短的RNA引物鏈延長：DNA聚合酶按5'→3'方向合成新鏈前導(dǎo)鏈：連續(xù)合成滯后鏈：以岡崎片段形式不連續(xù)合成校對：DNA聚合酶具有3'→5'外切酶活性，可校正錯(cuò)配堿基連接：DNA連接酶連接岡崎片段終止：復(fù)制叉到達(dá)終止位點(diǎn)，復(fù)制完成DNA復(fù)制具有高度準(zhǔn)確性，錯(cuò)誤率約為10-9至10-10。2mRNA轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄是以DNA為模板合成RNA的過程，由RNA聚合酶催化。轉(zhuǎn)錄的主要步驟：起始：RNA聚合酶結(jié)合于啟動(dòng)子，DNA局部解旋延長：RNA聚合酶按5'→3'方向合成RNA，以DNA的一條鏈為模板終止：RNA聚合酶到達(dá)終止子，轉(zhuǎn)錄結(jié)束，RNA釋放原核生物轉(zhuǎn)錄的特點(diǎn)：一種RNA聚合酶催化所有RNA的合成轉(zhuǎn)錄與翻譯可以偶聯(lián)進(jìn)行真核生物轉(zhuǎn)錄的特點(diǎn)：具有三種RNA聚合酶（I、II、III）催化不同RNA的合成轉(zhuǎn)錄與翻譯在空間和時(shí)間上分離初級轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物需經(jīng)過加工（如剪接、加帽、多聚腺苷酸化）形成成熟mRNA3蛋白質(zhì)翻譯翻譯是以mRNA為模板合成蛋白質(zhì)的過程，在核糖體上進(jìn)行。翻譯的主要步驟：起始：原核生物：起始因子、mRNA的Shine-Dalgarno序列、起始密碼子AUG、起始tRNA（N-甲酰蛋氨酰-tRNA）和核糖體亞基形成起始復(fù)合物真核生物：起始因子識別mRNA的5'帽子結(jié)構(gòu)，起始復(fù)合物在AUG密碼子處形成延長：氨酰-tRNA結(jié)合到核糖體A位肽基轉(zhuǎn)移酶催化肽鍵形成核糖體移位一個(gè)密碼子終止：遇到終止密碼子（UAA、UAG或UGA）釋放因子識別終止密碼子多肽鏈釋放，核糖體解離抗生素抑制蛋白生物合成的分子靶點(diǎn)許多抗生素通過干擾細(xì)菌蛋白質(zhì)合成發(fā)揮抗菌作用。例如：四環(huán)素結(jié)合核糖體30S亞基，阻止tRNA進(jìn)入A位；氯霉素結(jié)合50S亞基，抑制肽基轉(zhuǎn)移酶活性；紅霉素結(jié)合50S亞基，阻礙新生肽鏈的延長；鏈霉素結(jié)合30S亞基，導(dǎo)致mRNA密碼子錯(cuò)讀。這些抗生素能選擇性抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成而相對不影響人體細(xì)胞，是臨床上重要的抗感染藥物。激素調(diào)節(jié)與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)激素的分類與作用機(jī)制激素是由內(nèi)分泌腺或?qū)；?xì)胞分泌的化學(xué)信使，通過血液循環(huán)到達(dá)靶器官發(fā)揮作用。根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)，激素可分為：肽類激素：如胰島素、胰高血糖素、生長激素水溶性，不能自由穿過細(xì)胞膜結(jié)合細(xì)胞膜表面受體通過第二信使系統(tǒng)傳遞信號類固醇激素：如皮質(zhì)醇、雌激素、睪酮脂溶性，可自由穿過細(xì)胞膜結(jié)合細(xì)胞內(nèi)受體激素-受體復(fù)合物直接調(diào)控基因表達(dá)氨基酸衍生物：如腎上腺素、甲狀腺素根據(jù)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，可通過膜表面受體或細(xì)胞內(nèi)受體作用胰島素與胰高血糖素調(diào)控胰島素和胰高血糖素是調(diào)控血糖的主要激素，作用相互拮抗：胰島素（由胰島β細(xì)胞分泌，血糖升高時(shí)釋放）：促進(jìn)葡萄糖進(jìn)入肌肉、脂肪等組織促進(jìn)糖原合成，抑制糖原分解抑制糖異生，促進(jìn)糖酵解促進(jìn)脂肪合成，抑制脂肪分解促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，抑制蛋白質(zhì)分解胰高血糖素（由胰島α細(xì)胞分泌，血糖降低時(shí)釋放）：促進(jìn)肝糖原分解促進(jìn)糖異生促進(jìn)脂肪分解和酮體生成促進(jìn)蛋白質(zhì)分解為氨基酸胰島素/胰高血糖素比值的變化是代謝狀態(tài)轉(zhuǎn)換的重要信號。細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路G蛋白偶聯(lián)受體信號通路G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）是最大的膜受體家族，具有7次跨膜結(jié)構(gòu)。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程：配體（如腎上腺素）結(jié)合受體受體構(gòu)象變化，激活G蛋白G蛋白α亞基與GTP結(jié)合，與βγ亞基分離α亞基調(diào)節(jié)效應(yīng)器（如腺苷酸環(huán)化酶）效應(yīng)器產(chǎn)生第二信使（如cAMP）第二信使激活下游蛋白激酶（如PKA）蛋白激酶磷酸化底物蛋白，改變其功能受體酪氨酸激酶信號通路受體酪氨酸激酶（RTK）包括胰島素受體、EGF受體等。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程：配體結(jié)合誘導(dǎo)受體二聚化受體自身磷酸化活化磷酸化位點(diǎn)結(jié)合接頭蛋白激活下游信號通路，如Ras-MAPK級聯(lián)反應(yīng)信號傳遞至細(xì)胞核，調(diào)控基因表達(dá)鈣信號通路Ca2+是重要的第二信使，調(diào)控多種生理過程：靜息狀態(tài)下細(xì)胞質(zhì)Ca2+濃度極低（約100nM）刺激可導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)Ca2+濃度迅速升高（可達(dá)1000nM）Ca2+來源：胞外或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/肌質(zhì)網(wǎng)IP3激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的Ca2+通道Ca2+與鈣調(diào)蛋白結(jié)合，激活鈣調(diào)蛋白依賴性激酶進(jìn)而調(diào)控多種細(xì)胞功能，如肌肉收縮、神經(jīng)遞質(zhì)釋放等物質(zhì)代謝的聯(lián)系與整合主要代謝途徑的交叉連接生物體內(nèi)各代謝途徑并非孤立存在，而是通過共用的中間產(chǎn)物緊密聯(lián)系在一起，形成復(fù)雜的代謝網(wǎng)絡(luò)：糖代謝葡萄糖→丙酮酸→乙酰CoA→TCA循環(huán)葡萄糖?糖原（儲(chǔ)存）葡萄糖?核糖（核苷酸合成）氨基酸代謝氨基酸→α-酮酸→丙酮酸/乙酰CoA/TCA中間體氨基酸?蛋白質(zhì)（合成/分解）氨基酸→尿素循環(huán)（排泄氮）2脂質(zhì)代謝脂肪酸→乙酰CoA→TCA循環(huán)/酮體甘油→甘油-3-磷酸→糖異生乙酰CoA→脂肪酸/膽固醇合成3核苷酸代謝核糖-5-磷酸←葡萄糖（戊糖磷酸途徑）氨基酸→嘌呤/嘧啶合成核苷酸→DNA/RNA合成4不同生理狀態(tài)下的代謝調(diào)控進(jìn)食狀態(tài)（高胰島素/低胰高血糖素）肝臟：葡萄糖→糖原；氨基酸→蛋白質(zhì)；乙酰CoA→脂肪酸肌肉：葡萄糖→糖原/能量；氨基酸→蛋白質(zhì)脂肪組織：葡萄糖→甘油-3-磷酸；脂肪酸→三酰甘油特點(diǎn)：合成代謝為主，儲(chǔ)存能量短期饑餓（低胰島素/高胰高血糖素）肝臟：糖原→葡萄糖；氨基酸→葡萄糖；脂肪酸→酮體肌肉：糖原→能量；蛋白質(zhì)→氨基酸（適量）脂肪組織：三酰甘油→脂肪酸+甘油特點(diǎn)：維持血糖穩(wěn)定，動(dòng)員儲(chǔ)備能量長期饑餓（極低胰島素/高胰高血糖素）肝臟：氨基酸→葡萄糖（減少）；脂肪酸→酮體（增加）肌肉：蛋白質(zhì)分解減少；酮體和脂肪酸→能量脂肪組織：持續(xù)脂解腦：部分使用酮體代替葡萄糖特點(diǎn)：節(jié)約蛋白質(zhì)，主要依賴脂肪供能劇烈運(yùn)動(dòng)肌肉：糖原→葡萄糖→乳酸（無氧）；脂肪酸→能量（有氧）肝臟：乳酸→葡萄糖（柯里循環(huán)）特點(diǎn)：短時(shí)高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)主要依賴糖原；長時(shí)間運(yùn)動(dòng)逐漸依賴脂肪酸肝—肌肉—脂肪間物質(zhì)協(xié)調(diào)肝臟是代謝的中央處理器，負(fù)責(zé)葡萄糖、氨基酸、脂肪酸的處理和分配；肌肉是主要的蛋白質(zhì)儲(chǔ)庫和能量消耗場所；脂肪組織是能量儲(chǔ)存中心。三者間通過血液循環(huán)和激素調(diào)控形成緊密協(xié)作關(guān)系。例如，柯里循環(huán)在肌肉和肝臟間循環(huán)利用乳酸；葡萄糖-丙氨酸循環(huán)在肌肉和肝臟間轉(zhuǎn)運(yùn)氨基；脂肪組織釋放的脂肪酸為肌肉和肝臟提供能量。代謝疾病與代謝綜合征II型糖尿病II型糖尿病是最常見的代謝性疾病之一，全球患病率不斷上升。主要特征：發(fā)病機(jī)制：胰島素抵抗：外周組織對胰島素敏感性降低胰島β細(xì)胞功能逐漸衰竭，胰島素分泌不足代謝異常：肝臟：糖原合成減少，糖異生增加肌肉：葡萄糖攝取減少，糖酵解降低脂肪組織：脂解增強(qiáng)，游離脂肪酸增加臨床表現(xiàn)：多飲、多食、多尿、體重減輕、疲乏慢性并發(fā)癥：視網(wǎng)膜病變、腎病、神經(jīng)病變、大血管病變治療策略：生活方式干預(yù)、口服降糖藥、胰島素治療代謝性脂肪肝非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是最常見的慢性肝?。翰±硖卣鳎焊渭?xì)胞內(nèi)脂質(zhì)（主要是甘油三酯）異常積累發(fā)病機(jī)制：胰島素抵抗導(dǎo)致脂肪組織脂解增加肝臟脂肪酸攝取增加，β-氧化相對不足肝臟脂質(zhì)合成增加，極低密度脂蛋白分泌減少疾病譜系：單純性脂肪肝→脂肪性肝炎→肝纖維化→肝硬化治療原則：減輕體重、增加運(yùn)動(dòng)、控制血糖和血脂代謝綜合征代謝綜合征是一組代謝紊亂的集合，包括：中心性肥胖（腰圍增加）高血壓空腹血糖升高高甘油三酯低高密度脂蛋白膽固醇具備上述5項(xiàng)中的3項(xiàng)即可診斷。代謝綜合征顯著增加2型糖尿病和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。遺傳代謝病遺傳代謝病是由單基因突變導(dǎo)致的酶或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白缺陷，引起特定代謝途徑障礙：戈謝病最常見的溶酶體貯積病之一：分子機(jī)制：葡萄糖腦苷脂酶基因突變，導(dǎo)致酶活性缺乏代謝異常：葡萄糖腦苷脂在巨噬細(xì)胞中積累臨床表現(xiàn)：肝脾腫大、貧血、血小板減少、骨骼異常治療方法：酶替代療法、底物減少療法其他遺傳代謝病苯丙酮尿癥：苯丙氨酸羥化酶缺乏糖原累積癥：糖原代謝酶缺陷高胱氨酸尿癥：胱氨酸尿癥蛋白缺陷尿素循環(huán)障礙：尿素循環(huán)酶缺陷代謝性疾病的預(yù)防與管理代謝性疾病的發(fā)生與現(xiàn)代生活方式密切相關(guān)。預(yù)防和管理的核心策略包括：保持健康體重、規(guī)律運(yùn)動(dòng)（每周至少150分鐘中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)）、健康飲食（高纖維、低飽和脂肪、低添加糖）、戒煙限酒、定期體檢篩查。對已患病者，除了生活方式干預(yù)外，針對性藥物治療和嚴(yán)密監(jiān)測病情進(jìn)展也很重要。多學(xué)科綜合管理是控制代謝性疾病最有效的方法。生物化學(xué)技術(shù)應(yīng)用進(jìn)展1蛋白質(zhì)工程通過定向進(jìn)化或理性設(shè)計(jì)改變蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能的技術(shù)：定點(diǎn)突變：改變特定氨基酸，修飾酶活性中心域交換：融合不同蛋白質(zhì)功能域，創(chuàng)造嵌合蛋白計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)：基于結(jié)構(gòu)預(yù)測設(shè)計(jì)新功能應(yīng)用：生產(chǎn)熱穩(wěn)定酶，設(shè)計(jì)抗體藥物，開發(fā)生物傳感器2基因編輯（CRISPR）革命性基因組編輯技術(shù)，基于細(xì)菌免疫系統(tǒng)：組成：Cas9核酸酶和引導(dǎo)RNA（sgRNA）原理：sgRNA引導(dǎo)Cas9精確切割靶DNA序列優(yōu)勢：簡單、高效、精確、可同時(shí)編輯多個(gè)位點(diǎn)應(yīng)用：基因功能研究，疾病模型構(gòu)建，基因治療3代謝組學(xué)研究生物體內(nèi)所有代謝物的系統(tǒng)性分析：技術(shù)平臺：質(zhì)譜、核磁共振等高通量分析方法數(shù)據(jù)分析：生物信息學(xué)工具解析復(fù)雜代謝網(wǎng)絡(luò)代謝流分析：追蹤同位素標(biāo)記物研究代謝動(dòng)態(tài)應(yīng)用：疾病生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)，藥物代謝研究，個(gè)體化醫(yī)療醫(yī)學(xué)診斷中的生化技術(shù)應(yīng)用質(zhì)譜技術(shù)質(zhì)譜分析已成為臨床診斷的重要工具：新生兒篩查：串聯(lián)質(zhì)譜篩查50多種遺傳代謝病微生物鑒定：MALDI-TOF質(zhì)譜快速鑒定病原菌蛋白質(zhì)組學(xué)：發(fā)現(xiàn)癌癥和自身免疫性疾病的生物標(biāo)志物藥物濃度監(jiān)測：精確測定血液中藥物及其代謝物濃度高通量測序新一代測序技術(shù)革新了分子診斷領(lǐng)域：全基因組測序：發(fā)現(xiàn)罕見遺傳病致病變異外顯子組測序：識別編碼區(qū)突變，輔助診斷復(fù)雜疾病RNA測序：分析基因表達(dá)譜，指導(dǎo)癌癥分型和治療液體活檢：檢測循環(huán)腫瘤DNA，早期診斷和監(jiān)測復(fù)發(fā)宏基因組測序：檢測難培養(yǎng)病原體，研究微生物組即時(shí)檢測技術(shù)便攜式生化分析儀器改變了臨床實(shí)踐：血糖監(jiān)測：持續(xù)血糖監(jiān)測系統(tǒng)實(shí)時(shí)追蹤血糖變化生物傳感器：基于酶電極或免疫層析技術(shù)的快速檢測便攜式質(zhì)譜儀：手術(shù)室內(nèi)實(shí)時(shí)分析組織樣本基因芯片：快速檢測特定基因變異和表達(dá)譜生物化學(xué)前沿：合成生物學(xué)合成生物學(xué)的基本概念合成生物學(xué)是一門新興交叉學(xué)科，結(jié)合生物化學(xué)、分子生物學(xué)、工程學(xué)和計(jì)算機(jī)科學(xué)，旨在設(shè)計(jì)和構(gòu)建具有新功能的生物系統(tǒng)。與傳統(tǒng)生物技術(shù)相比，合成生物學(xué)更強(qiáng)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)化、模塊化和系統(tǒng)設(shè)計(jì)，將工程思維應(yīng)用于生物學(xué)研究?；蚓€路設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)具有特定功能的基因網(wǎng)絡(luò)，如振蕩器、開關(guān)、邏輯門電路等，使細(xì)胞能夠按照預(yù)設(shè)程序運(yùn)行。1最小基因組確定和構(gòu)建維持生命所必需的最小基因集，創(chuàng)造具有簡化基因組的人工生命形式。2生物傳感與響應(yīng)設(shè)計(jì)能夠感知特定環(huán)境信號并做出預(yù)設(shè)響應(yīng)的生物系統(tǒng)，如檢測污染物或疾病標(biāo)志物。3代謝工程重新設(shè)計(jì)或優(yōu)化生物體的代謝途徑，用于生產(chǎn)有價(jià)值的化合物、藥物或生物燃料。4合成生物學(xué)的產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用生物醫(yī)藥領(lǐng)域胰島素生產(chǎn)的演進(jìn)：傳統(tǒng)方法：從動(dòng)物胰腺提取，純度低，供應(yīng)有限基因工程：1982年首個(gè)重組人胰島素上市，大腸桿菌表達(dá)合成生物學(xué)：優(yōu)化表達(dá)系統(tǒng)，提