促炎因子與益生菌對Wnt/β-catenin信號通路的調(diào)控機制及交互影響研究一、引言1.1研究背景與意義Wnt/β-catenin信號通路是一條在生物進化過程中高度保守的信號傳導(dǎo)途徑，其在胚胎發(fā)育、細胞增殖、分化、遷移以及組織穩(wěn)態(tài)維持等諸多生理過程中都發(fā)揮著不可或缺的作用。在胚胎發(fā)育階段，該通路參與了多細胞生物體軸分化過程，例如β-連環(huán)蛋白調(diào)節(jié)的典型Wnt信號對前后軸的形成至關(guān)重要，一旦β-連環(huán)蛋白敲除，胚胎便會發(fā)生細胞的錯誤定位，進而無法形成中胚層。同時，Wnt信號對于器官發(fā)生也意義重大，像是在大腦形成過程中，Wnt3a敲除的小鼠胚胎，大腦海馬回發(fā)育會受損，而Wnt/LEF/TCF基因協(xié)同作用，共同參與了大腦海馬回的發(fā)育。在成年個體中，Wnt/β-catenin信號通路持續(xù)發(fā)揮作用，維持著組織細胞的正常生理功能和內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。然而，當Wnt/β-catenin信號通路出現(xiàn)異常時，就會與多種疾病的發(fā)生發(fā)展緊密相關(guān)。在腫瘤領(lǐng)域，大量研究表明該通路的異常激活是許多癌癥發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素之一。例如在結(jié)直腸癌中，約90%的病例存在Wnt/β-catenin信號通路的異常激活，這會導(dǎo)致細胞增殖失控、分化異常以及腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。在一些白血病中，該信號通路也存在明顯失調(diào)，某些關(guān)鍵因子表達增多，提示其在白血病的發(fā)病機制中可能扮演重要角色。在神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面，研究發(fā)現(xiàn)Wnt/β-catenin信號通路的異常與神經(jīng)干細胞衰老、神經(jīng)退行性疾病如阿爾茨海默病和帕金森病等密切相關(guān)。在心血管疾病中，Wnt/β-catenin信號通路的異常激活是導(dǎo)致心肌肥厚和心肌損傷的病理生理學(xué)基礎(chǔ)，在心肌重構(gòu)、心肌梗死和心律失常等疾病進程中發(fā)揮著重要作用。在腸道疾病中，腸炎腸癌患者通常存在腸道微環(huán)境Wnt/β-catenin信號通路的失調(diào)，已有研究表明，在這些患者中出現(xiàn)了因Wnt/β-catenin信號通路的異常激活而導(dǎo)致部分免疫細胞功能失調(diào)的現(xiàn)象。促炎因子作為免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的一類重要介質(zhì)，在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著核心作用。當機體受到病原體入侵、組織損傷或其他應(yīng)激刺激時，免疫細胞會迅速分泌多種促炎因子，如白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）等。這些促炎因子能夠激活免疫細胞，增強機體的免疫防御能力，促進炎癥細胞的募集和活化，以清除病原體和受損組織。然而，當促炎因子的表達和釋放失去平衡，過度產(chǎn)生時，就會引發(fā)過度的炎癥反應(yīng)，對機體自身組織和器官造成損傷，進而參與多種疾病的發(fā)生發(fā)展。例如在炎癥性腸病中，IL-6和TNF-α等促炎因子的持續(xù)高表達，會導(dǎo)致腸道黏膜炎癥反應(yīng)加劇，破壞腸道屏障功能，引發(fā)腸道組織的損傷和病變。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病中，促炎因子也會導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎癥、軟骨和骨組織的破壞。研究表明，促炎因子與Wnt/β-catenin信號通路之間存在著復(fù)雜的相互作用關(guān)系。促炎因子可以通過激活相關(guān)的信號分子，調(diào)控Wnt/β-catenin信號通路中關(guān)鍵蛋白的表達和活性，進而影響細胞的增殖、分化和凋亡等過程。例如，細胞因子IL-6或TNF-α可通過NF-κB通路上調(diào)β-catenin表達，升高的β-catenin蛋白進入細胞核，與TCF4形成復(fù)合物，上調(diào)Wnt通路。這種相互作用在腫瘤的發(fā)生發(fā)展、炎癥相關(guān)疾病以及組織修復(fù)等過程中都具有重要影響。益生菌是一類對宿主有益的活性微生物，主要定植于人體腸道、生殖系統(tǒng)內(nèi)，能夠改善宿主微生態(tài)平衡、發(fā)揮有益作用。常見的益生菌包括雙歧桿菌、乳桿菌等。益生菌通過多種機制對宿主健康產(chǎn)生積極影響，如調(diào)節(jié)腸道菌群平衡，抑制有害菌的生長和定植，增強腸道屏障功能，阻止病原體的入侵；調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)抗炎細胞因子的產(chǎn)生，抑制促炎細胞因子的分泌，平衡宿主免疫應(yīng)答；參與營養(yǎng)物質(zhì)的代謝和吸收，促進維生素的合成等。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，益生菌也能夠?qū)nt/β-catenin信號通路產(chǎn)生調(diào)控作用。例如，有研究表明益生菌與細胞共培養(yǎng)可上調(diào)β-catenin表達，升高的β-catenin蛋白進入細胞核，與TCF4形成復(fù)合物，上調(diào)Wnt通路。這種調(diào)控作用可能在維持腸道穩(wěn)態(tài)、促進腸道組織修復(fù)以及預(yù)防和治療相關(guān)疾病中發(fā)揮重要作用。深入研究促炎因子和益生菌對Wnt/β-catenin信號通路的調(diào)控機制具有極其重要的理論和實際意義。從理論層面來看，這有助于我們更加深入、全面地理解細胞信號傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性和精細調(diào)控機制，揭示疾病發(fā)生發(fā)展的分子生物學(xué)基礎(chǔ)，為相關(guān)領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究提供新的思路和理論依據(jù)。從實際應(yīng)用角度而言，一方面，對于疾病的治療，明確促炎因子和益生菌對Wnt/β-catenin信號通路的調(diào)控關(guān)系，能夠為開發(fā)新的治療策略和藥物靶點提供有力支持。例如，在腫瘤治療中，可以針對異常激活的Wnt/β-catenin信號通路，通過調(diào)節(jié)促炎因子的水平或利用益生菌的調(diào)控作用，來抑制腫瘤細胞的增殖和轉(zhuǎn)移；在炎癥性腸病等腸道疾病的治療中，通過調(diào)節(jié)益生菌和促炎因子對Wnt/β-catenin信號通路的影響，有望改善腸道微環(huán)境，減輕炎癥反應(yīng)，促進腸道組織的修復(fù)和再生。另一方面，在健康維護方面，了解益生菌對Wnt/β-catenin信號通路的調(diào)控作用，有助于開發(fā)基于益生菌的功能性食品和保健品，用于預(yù)防疾病、維持腸道健康和整體健康水平。1.2研究目的與主要問題本研究旨在深入探究促炎因子和益生菌對Wnt/β-catenin信號通路的調(diào)控機制，為相關(guān)疾病的防治提供理論依據(jù)和潛在靶點。具體而言，主要聚焦于以下幾個關(guān)鍵問題：促炎因子對Wnt/β-catenin信號通路的調(diào)控機制：促炎因子如白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）等在多種生理和病理過程中發(fā)揮著重要作用。然而，它們對Wnt/β-catenin信號通路的具體調(diào)控機制仍不完全明確。本研究將深入探討促炎因子是如何通過激活相關(guān)的信號分子，調(diào)控Wnt/β-catenin信號通路中關(guān)鍵蛋白的表達和活性，進而影響細胞的增殖、分化和凋亡等過程。例如，研究促炎因子是否通過NF-κB等信號通路，上調(diào)β-catenin的表達，促進其進入細胞核，與TCF/LEF家族轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，從而激活Wnt/β-catenin信號通路的靶基因轉(zhuǎn)錄。此外，還將研究促炎因子對Wnt/β-catenin信號通路中其他關(guān)鍵蛋白，如Wnt配體、Frizzled受體、Dishevelled蛋白、糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）、腺瘤性息肉病蛋白（APC）等的影響，以及這些影響如何導(dǎo)致細胞生理功能的改變。益生菌對Wnt/β-catenin信號通路的調(diào)控機制：益生菌作為一類對宿主有益的活性微生物，能夠調(diào)節(jié)腸道菌群平衡、增強腸道屏障功能和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，益生菌也能夠?qū)nt/β-catenin信號通路產(chǎn)生調(diào)控作用。本研究將詳細解析益生菌通過何種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和分子機制，影響Wnt/β-catenin信號通路的活性。例如，研究益生菌是否通過分泌特定的代謝產(chǎn)物，如短鏈脂肪酸、細菌素等，與腸道上皮細胞或免疫細胞表面的受體結(jié)合，激活相關(guān)的信號通路，從而調(diào)控Wnt/β-catenin信號通路中關(guān)鍵蛋白的表達和活性。此外，還將研究益生菌對腸道菌群組成的影響，以及腸道菌群的改變?nèi)绾伍g接影響Wnt/β-catenin信號通路的活性。促炎因子和益生菌對Wnt/β-catenin信號通路的交互影響：在機體的生理和病理過程中，促炎因子和益生菌往往同時存在，它們對Wnt/β-catenin信號通路的調(diào)控可能存在相互作用。本研究將深入探討促炎因子和益生菌在調(diào)控Wnt/β-catenin信號通路時，是如何相互影響、相互制約的。例如，研究益生菌是否能夠抑制促炎因子對Wnt/β-catenin信號通路的激活作用，以及這種抑制作用是通過何種機制實現(xiàn)的。此外，還將研究促炎因子是否會影響益生菌對Wnt/β-catenin信號通路的調(diào)控作用，以及在不同的病理狀態(tài)下，促炎因子和益生菌對Wnt/β-catenin信號通路的交互影響是否會發(fā)生變化。Wnt/β-catenin信號通路在促炎因子和益生菌調(diào)控相關(guān)疾病中的作用：Wnt/β-catenin信號通路的異常與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，而促炎因子和益生菌對該通路的調(diào)控可能在這些疾病的防治中發(fā)揮重要作用。本研究將結(jié)合具體的疾病模型，如炎癥性腸病、腫瘤、心血管疾病等，深入研究Wnt/β-catenin信號通路在促炎因子和益生菌調(diào)控相關(guān)疾病中的作用機制。例如，研究在炎癥性腸病模型中，促炎因子和益生菌對Wnt/β-catenin信號通路的調(diào)控如何影響腸道黏膜的炎癥反應(yīng)、組織修復(fù)和再生；在腫瘤模型中，研究促炎因子和益生菌對Wnt/β-catenin信號通路的調(diào)控如何影響腫瘤細胞的增殖、遷移和侵襲能力；在心血管疾病模型中，研究促炎因子和益生菌對Wnt/β-catenin信號通路的調(diào)控如何影響心肌細胞的增殖、分化和凋亡，以及心臟的重構(gòu)和功能。通過這些研究，揭示W(wǎng)nt/β-catenin信號通路在促炎因子和益生菌調(diào)控相關(guān)疾病中的關(guān)鍵作用，為相關(guān)疾病的治療提供新的靶點和策略。1.3研究方法與創(chuàng)新點為深入研究促炎因子和益生菌對Wnt/β-catenin信號通路的調(diào)控機制，本研究將綜合運用多種先進的研究方法，從細胞、動物和分子層面進行全面探究，同時注重研究的創(chuàng)新性，力求在該領(lǐng)域取得新的突破和進展。在細胞實驗方面，將選用多種細胞系進行研究。針對正常腸粘膜上皮細胞CCC-HIE-2，以及結(jié)腸癌細胞株Caco2和HCT116，向細胞培養(yǎng)體系中分別加入不同濃度和作用時間梯度的促炎因子，如白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）等，利用WesternBlot技術(shù)檢測Wnt/β-catenin信號通路中關(guān)鍵蛋白β-catenin的表達水平，通過免疫共沉淀檢測與細胞核內(nèi)TCF4蛋白結(jié)合的β-catenin蛋白量的變化，運用雙熒光素酶報告基因?qū)嶒灆z測β-catenin/TCF4復(fù)合物對Wnt途徑的影響，采用實時熒光定量PCR檢測β-cateninmRNA表達變化。給予細胞NF-κB信號通路特異性抑制劑PDTC，觀察其對促炎因子作用的抑制效果，以明確促炎因子調(diào)控Wnt/β-catenin信號通路是否通過NF-κB信號通路。選用雙歧桿菌三聯(lián)散等益生菌制劑，接種于MRS肉湯培養(yǎng)基培養(yǎng)，離心過濾后獲得無菌菌液上清。將菌液上清與上述實驗細胞株共培養(yǎng)，重復(fù)上述各項檢測實驗，研究益生菌對Wnt/β-catenin信號通路的調(diào)控作用。同時設(shè)置不同的實驗組和對照組，如單獨添加促炎因子組、單獨添加益生菌組、促炎因子和益生菌共同作用組等，對比分析不同條件下Wnt/β-catenin信號通路的變化情況。動物模型實驗也是本研究的重要組成部分。構(gòu)建炎癥性腸病小鼠模型，可采用葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導(dǎo)小鼠結(jié)腸炎，通過給小鼠飲用含DSS的水溶液，使小鼠腸道產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。在模型建立成功后，一組小鼠給予益生菌干預(yù)，另一組作為炎癥模型對照組，不給予益生菌。定期觀察小鼠的體重變化、糞便性狀、便血情況等，評估腸道炎癥程度。實驗結(jié)束后，取小鼠腸道組織，檢測Wnt/β-catenin信號通路相關(guān)蛋白和基因的表達，分析益生菌對炎癥性腸病小鼠腸道Wnt/β-catenin信號通路的調(diào)控作用，以及該調(diào)控作用對腸道炎癥和組織修復(fù)的影響。構(gòu)建腫瘤小鼠模型，如皮下接種結(jié)腸癌細胞建立結(jié)腸癌小鼠模型。將小鼠分為對照組、促炎因子干預(yù)組、益生菌干預(yù)組以及促炎因子和益生菌聯(lián)合干預(yù)組。分別給予相應(yīng)的處理后，觀察腫瘤的生長情況，包括腫瘤體積、重量等指標。取腫瘤組織，檢測Wnt/β-catenin信號通路相關(guān)分子的表達，研究促炎因子和益生菌對腫瘤細胞中Wnt/β-catenin信號通路的調(diào)控機制，以及該通路在腫瘤生長、轉(zhuǎn)移等過程中的作用。本研究在多因素綜合分析方面具有創(chuàng)新之處。以往的研究往往側(cè)重于單一因素對Wnt/β-catenin信號通路的影響，而本研究將同時考慮促炎因子和益生菌這兩個因素，深入探究它們在調(diào)控Wnt/β-catenin信號通路時的交互作用和協(xié)同效應(yīng)。通過設(shè)置多種不同的實驗條件，系統(tǒng)分析促炎因子和益生菌單獨作用以及共同作用下，Wnt/β-catenin信號通路的變化規(guī)律，全面揭示它們之間復(fù)雜的調(diào)控關(guān)系，為更深入理解該信號通路的調(diào)控機制提供新的視角。在機制深入挖掘方面，本研究將不僅僅局限于觀察Wnt/β-catenin信號通路中關(guān)鍵蛋白和基因的表達變化，還將運用先進的分子生物學(xué)技術(shù)，如RNA測序、染色質(zhì)免疫共沉淀測序（ChIP-seq）、蛋白質(zhì)組學(xué)等，深入探究促炎因子和益生菌調(diào)控Wnt/β-catenin信號通路的分子機制。例如，通過RNA測序分析在促炎因子和益生菌作用下，細胞內(nèi)基因表達譜的整體變化，篩選出與Wnt/β-catenin信號通路相關(guān)的差異表達基因，進一步研究這些基因在信號通路調(diào)控中的作用；利用ChIP-seq技術(shù)研究β-catenin與相關(guān)基因啟動子區(qū)域的結(jié)合情況，明確Wnt/β-catenin信號通路的靶基因，深入揭示該信號通路的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。二、Wnt/β-catenin信號通路概述2.1Wnt/β-catenin信號通路的組成與結(jié)構(gòu)Wnt/β-catenin信號通路，作為細胞信號傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵組成部分，包含多個核心組成部分，各部分在結(jié)構(gòu)上具備獨特特點，且彼此協(xié)作，共同維持著信號通路的正常運轉(zhuǎn)。Wnt蛋白屬于分泌型糖蛋白，廣泛存在于無脊椎動物和脊椎動物中。其結(jié)構(gòu)高度保守，富含半胱氨酸，這些半胱氨酸殘基參與形成分子內(nèi)二硫鍵，對維持Wnt蛋白的空間構(gòu)象和生物學(xué)活性至關(guān)重要。Wnt蛋白的三維結(jié)構(gòu)呈現(xiàn)出特定的折疊方式，其N端和C端的氨基酸序列在不同物種間具有較高的同源性。這種保守性使得Wnt蛋白能夠在進化過程中穩(wěn)定地發(fā)揮其功能，通過自分泌或旁分泌的方式與細胞表面的受體相互作用，啟動信號傳導(dǎo)。例如，在胚胎發(fā)育過程中，Wnt蛋白從特定的細胞分泌出來，作用于周圍的細胞，調(diào)節(jié)細胞的增殖、分化和遷移等過程。Frizzled（Fz）受體是一類7次跨膜蛋白，其結(jié)構(gòu)類似于G蛋白偶聯(lián)型受體。Fz受體的胞外N端具有富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域（CRD），該結(jié)構(gòu)域能夠特異性地識別并結(jié)合Wnt蛋白。CRD結(jié)構(gòu)域中的半胱氨酸殘基通過形成特定的二硫鍵，塑造出與Wnt蛋白互補的結(jié)合位點，從而實現(xiàn)兩者的高親和力結(jié)合。當Wnt蛋白與Fz受體的CRD結(jié)構(gòu)域結(jié)合后，會引起Fz受體跨膜結(jié)構(gòu)域的構(gòu)象變化，進而激活下游的信號傳導(dǎo)分子。Fz受體還可以與其他輔助受體如脂蛋白受體相關(guān)蛋白5/6（LRP5/6）共同形成受體復(fù)合物，增強對Wnt信號的感知和傳導(dǎo)效率。Dishevelled（Dsh或Dvl）蛋白在Wnt/β-catenin信號通路中起著關(guān)鍵的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。它包含多個功能結(jié)構(gòu)域，其N端的DIX域，可結(jié)合Axin，通過與Axin的相互作用，調(diào)節(jié)β-catenin降解復(fù)合物的穩(wěn)定性；中央?yún)^(qū)的PDZ域，為蛋白-蛋白互相作用的位點，可結(jié)合多種蛋白質(zhì)，如CKI-ε、CBP/Frat、酪蛋白激酶Ⅱ等，通過與這些蛋白的結(jié)合，進一步傳遞信號；而其C端DEP域則具有調(diào)節(jié)細胞的極性及移動的作用。這些結(jié)構(gòu)域的協(xié)同作用，使得Dsh蛋白能夠在Wnt信號激活時，有效地將信號從細胞膜傳遞到細胞內(nèi)，調(diào)控β-catenin的穩(wěn)定性和信號通路的激活。β-catenin是一種多功能的蛋白質(zhì)，在細胞內(nèi)具有兩個主要的定位池。一方面，它位于細胞膜，與E-cadherin和α-catenin形成粘附復(fù)合體，參與細胞黏附過程。在這個復(fù)合體中，β-catenin通過其N端和C端的特定結(jié)構(gòu)域與E-cadherin和α-catenin相互作用，形成穩(wěn)定的蛋白質(zhì)復(fù)合物，將細胞間的粘附力轉(zhuǎn)化為細胞內(nèi)的信號。另一方面，β-catenin存在于胞漿中。在沒有Wnt信號時，胞漿中的β-catenin會與由腺瘤性息肉病蛋白（APC）、軸抑制蛋白（Axin）、糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）和酪蛋白激酶1（CK1）等組成的降解復(fù)合物結(jié)合。β-catenin的N端含有一段特定的氨基酸序列，是GSK-3β的結(jié)合位點，也是致癌活化的位點。當β-catenin與降解復(fù)合物結(jié)合后，CK1和GSK-3β會依次對β-catenin的特定氨基酸殘基進行磷酸化修飾。這些磷酸化修飾使得β-catenin能夠被β-TrCP識別，進而被泛素化標記，最終被26S蛋白酶體降解。而在有Wnt信號刺激時，β-catenin的降解過程被抑制，導(dǎo)致其在胞漿中積累并進入細胞核，與T細胞因子/淋巴增強因子（TCF/LEF）家族轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，調(diào)控靶基因的表達。2.2Wnt/β-catenin信號通路的激活與傳導(dǎo)機制Wnt/β-catenin信號通路的激活與傳導(dǎo)過程高度復(fù)雜且精確，受到多種因素的嚴格調(diào)控。在無Wnt信號刺激的情況下，該信號通路處于相對抑制的狀態(tài)。此時，細胞質(zhì)中的β-catenin與由腺瘤性息肉病蛋白（APC）、軸抑制蛋白（Axin）、糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）和酪蛋白激酶1（CK1）等組成的降解復(fù)合物緊密結(jié)合。首先，CK1作用于β-catenin，使其Ser45位點發(fā)生磷酸化。隨后，GSK-3β進一步對β-catenin進行磷酸化修飾，依次作用于Thr41、Ser37和Ser33位點。這些磷酸化修飾使得β-catenin暴露出特定的結(jié)構(gòu)域，從而能夠被E3泛素連接酶β-TrCP特異性識別。一旦β-catenin被β-TrCP識別并結(jié)合，便會被泛素化標記。泛素化的β-catenin最終被26S蛋白酶體識別并降解，從而維持細胞質(zhì)中β-catenin的低水平狀態(tài)。在這個過程中，Axin和APC作為支架蛋白，發(fā)揮著關(guān)鍵的作用。Axin憑借其多個蛋白-蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域，將APC、GSK-3β、β-catenin和CK1等組件緊密地組裝在一起，形成穩(wěn)定的降解復(fù)合物，確保β-catenin的降解過程高效有序地進行。而APC則通過增強降解復(fù)合物與β-catenin的親和力，進一步促進β-catenin的磷酸化和降解。此外，GSK-3β作為一種關(guān)鍵的蛋白激酶，在維持β-catenin低水平狀態(tài)中發(fā)揮著核心作用，其持續(xù)的磷酸化活性保證了β-catenin的降解過程不斷進行。當細胞受到Wnt信號刺激時，整個信號通路迅速被激活，一系列復(fù)雜的分子事件隨即發(fā)生。Wnt蛋白首先與細胞表面的Frizzled（Fz）受體以及輔助受體脂蛋白受體相關(guān)蛋白5/6（LRP5/6）特異性結(jié)合，形成穩(wěn)定的Wnt-Fz-LRP5/6復(fù)合物。這一結(jié)合事件引發(fā)了一系列下游信號傳導(dǎo)事件，其中一個關(guān)鍵的變化是Fz受體招募細胞內(nèi)的Dishevelled（Dsh或Dvl）蛋白。Dsh蛋白被招募到細胞膜附近后，發(fā)生磷酸化修飾并被激活?；罨腄sh蛋白通過其獨特的結(jié)構(gòu)域與Axin相互作用，干擾Axin與β-catenin降解復(fù)合物的結(jié)合，從而破壞了降解復(fù)合物的穩(wěn)定性。具體來說，Dsh蛋白的DIX結(jié)構(gòu)域能夠與Axin的相應(yīng)結(jié)構(gòu)域相互作用，阻止Axin發(fā)揮其支架蛋白的功能，使得降解復(fù)合物無法有效地組裝和發(fā)揮作用。同時，Dsh蛋白還可以通過其他結(jié)構(gòu)域與GSK-3β結(jié)合，抑制其激酶活性，進一步阻斷β-catenin的磷酸化和降解途徑。在降解復(fù)合物被破壞后，β-catenin不再被磷酸化和降解，從而在細胞質(zhì)中大量積累。隨著β-catenin在細胞質(zhì)中的濃度不斷升高，它逐漸發(fā)生核轉(zhuǎn)位。進入細胞核后，β-catenin與T細胞因子/淋巴增強因子（TCF/LEF）家族轉(zhuǎn)錄因子緊密結(jié)合。在沒有Wnt信號時，TCF/LEF與轉(zhuǎn)錄抑制因子Groucho結(jié)合，抑制下游靶基因的轉(zhuǎn)錄。而當β-catenin進入細胞核并與TCF/LEF結(jié)合后，它取代了Groucho，招募了一系列共激活因子，如CBP/p300、BRG1、BCL9和Pygo等。這些共激活因子與β-catenin-TCF/LEF復(fù)合物協(xié)同作用，通過對染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的重塑和對轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合物的招募，激活下游靶基因的轉(zhuǎn)錄。這些靶基因包括c-myc、cyclinD1、MMPs、VEGF等，它們參與調(diào)控細胞的增殖、分化、遷移、侵襲和血管生成等重要生物學(xué)過程。2.3Wnt/β-catenin信號通路的生物學(xué)功能與疾病關(guān)聯(lián)Wnt/β-catenin信號通路在胚胎發(fā)育過程中扮演著至關(guān)重要的角色，對細胞的命運決定、組織器官的形成和模式構(gòu)建起著關(guān)鍵的調(diào)控作用。在胚胎的早期發(fā)育階段，Wnt/β-catenin信號通路參與了中胚層的誘導(dǎo)和分化。例如，在非洲爪蟾的胚胎發(fā)育中，Wnt信號的激活能夠促使背部中胚層的形成。具體來說，Wnt蛋白與細胞表面的受體結(jié)合后，激活下游的信號傳導(dǎo)，導(dǎo)致β-catenin在細胞內(nèi)積累并進入細胞核，與相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，啟動一系列基因的表達，這些基因的產(chǎn)物參與了中胚層細胞的分化和組織形成。在神經(jīng)發(fā)育過程中，Wnt/β-catenin信號通路也發(fā)揮著不可或缺的作用。它參與了神經(jīng)干細胞的增殖、分化和神經(jīng)軸突的生長導(dǎo)向。研究表明，在小鼠胚胎的神經(jīng)管發(fā)育中，Wnt信號通過調(diào)控神經(jīng)干細胞中β-catenin的活性，影響神經(jīng)干細胞的增殖和分化平衡，從而確保神經(jīng)管的正常形成和神經(jīng)細胞的正確分化。此外，Wnt/β-catenin信號通路還對心臟、肝臟、腎臟等器官的發(fā)育起著重要的調(diào)控作用。在心臟發(fā)育過程中，Wnt信號參與了心肌細胞的增殖、分化和心臟形態(tài)的構(gòu)建；在肝臟發(fā)育中，Wnt/β-catenin信號通路調(diào)控著肝臟祖細胞的增殖和分化，以及肝臟組織的形態(tài)發(fā)生；在腎臟發(fā)育中，該信號通路對腎單位的形成和腎臟的正常功能維持具有重要意義。在成年生物體中，Wnt/β-catenin信號通路對于維持組織穩(wěn)態(tài)和干細胞的自我更新與分化平衡至關(guān)重要。在腸道組織中，腸道干細胞位于隱窩底部，Wnt/β-catenin信號通路處于持續(xù)激活狀態(tài)，這對于維持腸道干細胞的干性和自我更新能力至關(guān)重要。激活的Wnt信號通過促進β-catenin與TCF/LEF轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合，調(diào)控一系列靶基因的表達，這些靶基因包括Lgr5、Ascl2等，它們參與維持腸道干細胞的特性和增殖能力。當腸道受到損傷時，Wnt/β-catenin信號通路會被進一步激活，促進腸道干細胞的增殖和分化，以修復(fù)受損的組織。在皮膚組織中，Wnt/β-catenin信號通路對于毛囊干細胞的維持和毛發(fā)的生長起著關(guān)鍵作用。毛囊干細胞位于毛囊隆突區(qū)，Wnt信號的激活能夠促進毛囊干細胞的增殖和分化，啟動毛發(fā)的生長周期。在骨髓造血系統(tǒng)中，Wnt/β-catenin信號通路參與調(diào)控造血干細胞的自我更新和分化。適當水平的Wnt信號能夠維持造血干細胞的干性，使其保持自我更新能力，同時也能促進造血干細胞向不同譜系的血細胞分化，以維持正常的造血功能。然而，當Wnt/β-catenin信號通路出現(xiàn)異常激活或抑制時，就會與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。在腫瘤領(lǐng)域，Wnt/β-catenin信號通路的異常激活是許多癌癥發(fā)生發(fā)展的重要驅(qū)動因素。在結(jié)直腸癌中，約90%的病例存在Wnt/β-catenin信號通路的異常激活。這主要是由于APC基因的突變或缺失，導(dǎo)致β-catenin降解復(fù)合物的功能受損，使得β-catenin在細胞質(zhì)中積累并進入細胞核，激活下游一系列與細胞增殖、遷移、侵襲和血管生成相關(guān)的靶基因，如c-myc、cyclinD1、MMPs、VEGF等。這些靶基因的異常表達導(dǎo)致結(jié)直腸癌細胞的增殖失控、分化異常，以及腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移能力增強。在肝細胞癌中，也常常觀察到Wnt/β-catenin信號通路的異常激活。研究發(fā)現(xiàn)，一些肝細胞癌患者中存在β-catenin基因的突變，使得β-catenin蛋白的磷酸化位點發(fā)生改變，從而逃避了降解，導(dǎo)致其在細胞內(nèi)持續(xù)積累并激活下游靶基因，促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展。在乳腺癌、卵巢癌、胃癌等多種癌癥中，Wnt/β-catenin信號通路的異常也與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和預(yù)后密切相關(guān)。Wnt/β-catenin信號通路的異常還與多種炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。在炎癥性腸病（IBD）中，包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病，腸道黏膜的炎癥反應(yīng)與Wnt/β-catenin信號通路的失調(diào)密切相關(guān)。炎癥刺激會導(dǎo)致腸道上皮細胞和免疫細胞中Wnt/β-catenin信號通路的異常激活，進而影響腸道黏膜的屏障功能、免疫調(diào)節(jié)和組織修復(fù)。研究表明，在IBD患者的腸道組織中，β-catenin的表達和活性升高，其與TCF/LEF轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，激活下游炎癥相關(guān)基因的表達，如IL-6、TNF-α等促炎因子，進一步加劇炎癥反應(yīng)。同時，Wnt/β-catenin信號通路的異常激活還會抑制腸道干細胞的增殖和分化，影響腸道黏膜的修復(fù)能力，導(dǎo)致炎癥持續(xù)存在和腸道組織的損傷。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中，Wnt/β-catenin信號通路的異常激活也參與了關(guān)節(jié)炎癥和軟骨破壞的過程。滑膜細胞中Wnt信號的異常激活會導(dǎo)致β-catenin的積累，進而激活下游靶基因，促進炎癥細胞的浸潤、滑膜細胞的增殖和軟骨降解酶的表達，導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎癥和軟骨損傷的加重。三、促炎因子對Wnt/β-catenin信號通路的調(diào)控3.1常見促炎因子及其在炎癥反應(yīng)中的作用促炎因子是免疫系統(tǒng)在應(yīng)對病原體入侵、組織損傷或其他應(yīng)激刺激時產(chǎn)生的一類細胞因子，它們在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，是機體免疫防御機制的重要組成部分。常見的促炎因子包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-6（IL-6）等，它們各自具有獨特的生物學(xué)特性和功能，共同協(xié)調(diào)著炎癥反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展和消退。腫瘤壞死因子-α（TNF-α）是一種具有廣泛生物學(xué)活性的促炎因子，主要由活化的單核巨噬細胞產(chǎn)生。TNF-α在炎癥啟動階段發(fā)揮著關(guān)鍵作用，它能夠直接作用于血管內(nèi)皮細胞，增加血管內(nèi)皮細胞的通透性，使血漿蛋白和免疫細胞更容易滲出到炎癥部位，從而引發(fā)炎癥反應(yīng)。TNF-α還可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞表達黏附分子，如細胞間黏附分子-1（ICAM-1）和血管細胞黏附分子-1（VCAM-1），促進白細胞與內(nèi)皮細胞的黏附，進而引導(dǎo)白細胞遷移到炎癥組織。此外，TNF-α對免疫細胞的活化和募集具有重要的調(diào)節(jié)作用。它可以激活中性粒細胞，增強其吞噬和殺菌能力，使其能夠更有效地清除病原體。TNF-α還能夠促進巨噬細胞的活化，增強其抗原呈遞能力和細胞毒性，使其能夠更好地發(fā)揮免疫防御作用。TNF-α還可以刺激T細胞和B細胞的增殖和分化，增強機體的特異性免疫應(yīng)答。在某些情況下，TNF-α也會導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的過度激活，對機體造成損傷。例如，在膿毒癥等嚴重感染性疾病中，大量產(chǎn)生的TNF-α?xí)鹑硌装Y反應(yīng)綜合征，導(dǎo)致多器官功能障礙。白細胞介素-1β（IL-1β）是另一種重要的促炎因子，主要由單核巨噬細胞、中性粒細胞等免疫細胞產(chǎn)生。IL-1β在炎癥反應(yīng)中具有多方面的作用，它可以作為內(nèi)源性致熱原，作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，引起發(fā)熱反應(yīng)。IL-1β還能夠激活免疫細胞，促進它們的增殖和分化，增強機體的免疫應(yīng)答。具體來說，IL-1β可以刺激T細胞產(chǎn)生白細胞介素-2（IL-2）等細胞因子，促進T細胞的活化和增殖；它還可以促進B細胞的活化和分化，使其產(chǎn)生抗體，增強體液免疫應(yīng)答。IL-1β在炎癥細胞的趨化和募集過程中也發(fā)揮著重要作用。它可以誘導(dǎo)炎癥組織中趨化因子的產(chǎn)生，如白細胞介素-8（IL-8）等，吸引中性粒細胞、單核細胞等炎癥細胞向炎癥部位聚集，進一步增強炎癥反應(yīng)。IL-1β還可以促進成纖維細胞的增殖和膠原蛋白的合成，參與組織修復(fù)過程。然而，過度表達的IL-1β也會導(dǎo)致炎癥反應(yīng)失控，引發(fā)自身免疫性疾病等病理狀態(tài)。白細胞介素-6（IL-6）是一種多功能的促炎因子，由多種細胞產(chǎn)生，包括單核巨噬細胞、T細胞、B細胞、成纖維細胞和內(nèi)皮細胞等。IL-6在炎癥反應(yīng)中具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，它可以促進急性期蛋白的合成，如C反應(yīng)蛋白（CRP）、血清淀粉樣蛋白A（SAA）等，這些急性期蛋白在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著重要的免疫調(diào)節(jié)和防御作用。IL-6還能夠調(diào)節(jié)免疫細胞的功能，促進T細胞和B細胞的增殖和分化。在T細胞方面，IL-6可以協(xié)同其他細胞因子，促進Th17細胞的分化，Th17細胞分泌的白細胞介素-17（IL-17）等細胞因子可以進一步增強炎癥反應(yīng)；在B細胞方面，IL-6可以促進B細胞的活化和分化，使其產(chǎn)生抗體，增強體液免疫應(yīng)答。IL-6還可以刺激造血干細胞的增殖和分化，促進血細胞的生成，以滿足炎癥反應(yīng)對免疫細胞的需求。IL-6在炎癥反應(yīng)的放大和維持中也起著關(guān)鍵作用。它可以誘導(dǎo)其他促炎因子的產(chǎn)生，如TNF-α、IL-1β等，形成細胞因子網(wǎng)絡(luò)，進一步加劇炎癥反應(yīng)。IL-6還可以抑制抗炎細胞因子的產(chǎn)生，打破炎癥反應(yīng)的平衡，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的持續(xù)發(fā)展。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病等慢性炎癥性疾病中，IL-6的水平通常顯著升高，與疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。3.2促炎因子調(diào)控Wnt/β-catenin信號通路的分子機制促炎因子對Wnt/β-catenin信號通路的調(diào)控是一個復(fù)雜且精細的過程，涉及到多個分子層面的相互作用，其中對GSK-3β活性、β-catenin穩(wěn)定性和核轉(zhuǎn)位的影響尤為關(guān)鍵。促炎因子能夠通過多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑影響GSK-3β的活性。在炎癥反應(yīng)中，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）等促炎因子可以激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路。MAPK信號通路被激活后，其下游的細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）、c-Jun氨基末端激酶（JNK）和p38MAPK等激酶會發(fā)生磷酸化并活化。這些活化的激酶可以直接作用于GSK-3β，使其特定的氨基酸殘基發(fā)生磷酸化修飾。例如，ERK可以磷酸化GSK-3β的Ser9位點，導(dǎo)致GSK-3β活性受到抑制。GSK-3β作為Wnt/β-catenin信號通路中的關(guān)鍵負調(diào)控因子，其活性被抑制后，無法有效地對β-catenin進行磷酸化修飾，從而阻斷了β-catenin的降解途徑。促炎因子還可以通過激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-蛋白激酶B（Akt）信號通路來調(diào)控GSK-3β的活性。當細胞受到促炎因子刺激時，PI3K被激活，催化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）轉(zhuǎn)化為磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）。PIP3可以招募Akt到細胞膜上，并在磷酸肌醇依賴性激酶-1（PDK1）和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物2（mTORC2）的作用下，使Akt發(fā)生磷酸化并活化?；罨腁kt可以磷酸化GSK-3β的Ser9位點，抑制其激酶活性，進而影響β-catenin的穩(wěn)定性和Wnt/β-catenin信號通路的活性。促炎因子對β-catenin穩(wěn)定性的調(diào)控是其影響Wnt/β-catenin信號通路的重要環(huán)節(jié)。當促炎因子如TNF-α、IL-6等作用于細胞時，會通過激活相關(guān)的信號通路，干擾β-catenin降解復(fù)合物的組裝和功能。如前文所述，在正常情況下，β-catenin與由腺瘤性息肉病蛋白（APC）、軸抑制蛋白（Axin）、GSK-3β和酪蛋白激酶1（CK1）等組成的降解復(fù)合物結(jié)合，被磷酸化后降解。而促炎因子可以通過抑制GSK-3β的活性，使得β-catenin無法被正常磷酸化，從而避免了被降解的命運。促炎因子還可能影響Axin和APC等蛋白的表達和功能。研究發(fā)現(xiàn)，某些促炎因子可以下調(diào)Axin的表達，使得β-catenin降解復(fù)合物的穩(wěn)定性降低，β-catenin的降解過程受到抑制。此外，促炎因子還可以通過影響β-catenin與其他蛋白的相互作用，來調(diào)節(jié)其穩(wěn)定性。例如，促炎因子可以誘導(dǎo)β-catenin與一些具有穩(wěn)定作用的蛋白結(jié)合，從而增加β-catenin在細胞質(zhì)中的穩(wěn)定性，使其積累并進入細胞核，激活Wnt/β-catenin信號通路。在β-catenin的核轉(zhuǎn)位過程中，促炎因子同樣發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。當β-catenin在細胞質(zhì)中積累到一定程度后，需要進入細胞核才能與T細胞因子/淋巴增強因子（TCF/LEF）家族轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，激活下游靶基因的轉(zhuǎn)錄。促炎因子可以通過多種機制促進β-catenin的核轉(zhuǎn)位。一方面，促炎因子激活的信號通路可以調(diào)節(jié)β-catenin與核轉(zhuǎn)運蛋白的相互作用。例如，促炎因子激活的MAPK信號通路可以磷酸化一些與β-catenin核轉(zhuǎn)運相關(guān)的蛋白，增強β-catenin與核轉(zhuǎn)運蛋白的結(jié)合能力，促進其進入細胞核。另一方面，促炎因子可以影響細胞核膜的通透性和結(jié)構(gòu)，為β-catenin的核轉(zhuǎn)位提供有利條件。研究表明，在炎癥狀態(tài)下，細胞核膜上的某些轉(zhuǎn)運蛋白的表達和活性會發(fā)生改變，使得β-catenin更容易通過核膜進入細胞核。促炎因子還可以通過調(diào)節(jié)細胞內(nèi)的微絲和微管等細胞骨架結(jié)構(gòu)，影響β-catenin在細胞內(nèi)的運輸和定位，促進其向細胞核的轉(zhuǎn)位。3.3促炎因子調(diào)控Wnt/β-catenin信號通路的相關(guān)疾病模型與案例分析在腸炎疾病模型的研究中，炎癥性腸病（IBD）作為一種典型的腸道慢性炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病，常被用于探討促炎因子對Wnt/β-catenin信號通路的調(diào)控在疾病發(fā)生發(fā)展中的作用。研究人員通過構(gòu)建DSS誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎模型，深入探究了這一過程。在該模型中，小鼠飲用含DSS的水溶液后，腸道黏膜出現(xiàn)明顯的炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為腸黏膜損傷、炎癥細胞浸潤、隱窩結(jié)構(gòu)破壞等。同時，腸道內(nèi)的促炎因子如TNF-α、IL-1β、IL-6等水平顯著升高。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，這些促炎因子通過激活NF-κB信號通路，上調(diào)β-catenin的表達。β-catenin在細胞質(zhì)中積累并進入細胞核，與TCF/LEF轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，激活下游一系列與炎癥相關(guān)的靶基因，如IL-6、TNF-α、MMPs等，從而加劇腸道炎癥反應(yīng)。在對IBD患者的臨床樣本分析中也發(fā)現(xiàn)，患者腸道組織中促炎因子水平升高，同時Wnt/β-catenin信號通路處于異常激活狀態(tài)。這表明在腸炎的發(fā)生發(fā)展過程中，促炎因子通過調(diào)控Wnt/β-catenin信號通路，在腸道炎癥的啟動和維持中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。腫瘤疾病模型也是研究促炎因子調(diào)控Wnt/β-catenin信號通路的重要對象。以結(jié)直腸癌為例，大量研究表明，促炎因子在結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色。在結(jié)直腸癌小鼠模型中，通過給予小鼠化學(xué)致癌物或移植結(jié)腸癌細胞，誘導(dǎo)腫瘤的形成。在腫瘤生長過程中，腫瘤微環(huán)境中會產(chǎn)生大量的促炎因子，如TNF-α、IL-6等。這些促炎因子通過激活PI3K-Akt和MAPK等信號通路，抑制GSK-3β的活性，導(dǎo)致β-catenin的磷酸化降解受阻，使其在細胞質(zhì)中積累并進入細胞核。進入細胞核的β-catenin與TCF/LEF轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，激活下游與細胞增殖、遷移、侵襲和血管生成相關(guān)的靶基因，如c-myc、cyclinD1、MMPs、VEGF等。這些靶基因的異常表達促進了結(jié)直腸癌細胞的增殖、轉(zhuǎn)移和血管生成，加速了腫瘤的發(fā)展。在對結(jié)直腸癌患者的臨床研究中也發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織中促炎因子的表達水平與Wnt/β-catenin信號通路的激活程度密切相關(guān)。高表達的促炎因子往往伴隨著Wnt/β-catenin信號通路的異常激活，與腫瘤的分期、轉(zhuǎn)移和預(yù)后不良相關(guān)。這提示促炎因子通過調(diào)控Wnt/β-catenin信號通路，在結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮著重要的促進作用。四、益生菌對Wnt/β-catenin信號通路的調(diào)控4.1益生菌的種類、特性及其對機體健康的影響益生菌作為一類對宿主有益的活性微生物，在維持人體健康方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。其種類豐富多樣，不同種類的益生菌具有各自獨特的生物學(xué)特性，并且在調(diào)節(jié)腸道健康、增強免疫功能等多個方面展現(xiàn)出顯著的功效。乳酸菌是最為常見的益生菌之一，屬于革蘭氏陽性菌，能夠利用碳水化合物發(fā)酵產(chǎn)生大量乳酸。乳酸菌的種類繁多，包括嗜酸乳桿菌、雙歧桿菌、乳酸桿菌等。它們具有較強的耐酸性，能夠在胃酸環(huán)境中存活，并順利定植于腸道內(nèi)。例如，嗜酸乳桿菌能夠在pH值低至2.5的環(huán)境中存活一段時間，這使得它能夠通過胃部的強酸環(huán)境，到達腸道并發(fā)揮其益生作用。乳酸菌還能夠產(chǎn)生多種抗菌物質(zhì)，如細菌素、有機酸等，這些物質(zhì)能夠抑制有害菌的生長和繁殖，從而維持腸道微生態(tài)的平衡。研究表明，乳酸桿菌產(chǎn)生的細菌素可以有效抑制大腸桿菌、金黃色葡萄球菌等有害菌的生長，減少它們對腸道黏膜的侵害。乳酸菌在發(fā)酵過程中產(chǎn)生的乳酸等有機酸，能夠降低腸道內(nèi)的pH值，營造一個不利于有害菌生存的酸性環(huán)境。雙歧桿菌也是人體腸道內(nèi)的重要益生菌之一，屬于革蘭氏陽性厭氧菌。雙歧桿菌主要包括嬰兒雙歧桿菌、長雙歧桿菌、短雙歧桿菌等。雙歧桿菌對氧氣極為敏感，在有氧環(huán)境下生長受到抑制，因此主要定植于腸道的厭氧部位。雙歧桿菌能夠利用多種糖類作為碳源，進行發(fā)酵代謝，產(chǎn)生短鏈脂肪酸，如乙酸、丙酸和丁酸等。這些短鏈脂肪酸不僅是腸道上皮細胞的重要能量來源，還具有調(diào)節(jié)腸道免疫、抑制炎癥反應(yīng)、促進腸道蠕動等多種生理功能。研究發(fā)現(xiàn)，雙歧桿菌產(chǎn)生的丁酸可以通過激活腸道上皮細胞內(nèi)的G蛋白偶聯(lián)受體，調(diào)節(jié)細胞內(nèi)的信號傳導(dǎo)通路，促進腸道上皮細胞的增殖和分化，增強腸道屏障功能。雙歧桿菌還能夠合成多種維生素，如維生素B1、B2、B6、B12、煙酸和葉酸等，這些維生素對于維持人體正常的生理代謝和免疫功能具有重要意義。在腸道健康方面，益生菌發(fā)揮著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。它們能夠調(diào)節(jié)腸道菌群平衡，通過競爭營養(yǎng)物質(zhì)、黏附位點以及產(chǎn)生抗菌物質(zhì)等方式，抑制有害菌的生長和定植，促進有益菌的繁殖。研究表明，在腸道菌群失調(diào)的小鼠模型中，補充乳酸菌和雙歧桿菌等益生菌后，腸道內(nèi)有害菌的數(shù)量明顯減少，有益菌的數(shù)量增加，腸道菌群結(jié)構(gòu)逐漸恢復(fù)正常。益生菌還能夠增強腸道屏障功能，它們可以通過與腸道上皮細胞相互作用，促進緊密連接蛋白的表達和組裝，增強腸道上皮細胞之間的連接，從而阻止病原體和有害物質(zhì)的侵入。雙歧桿菌能夠刺激腸道上皮細胞分泌黏液，形成一層保護性的黏液層，進一步增強腸道屏障功能。在免疫調(diào)節(jié)方面，益生菌也具有重要的作用。它們可以激活免疫細胞，促進免疫細胞的增殖和分化，增強機體的免疫應(yīng)答。研究發(fā)現(xiàn)，乳酸菌和雙歧桿菌能夠刺激巨噬細胞、樹突狀細胞等免疫細胞的活性，使其分泌更多的細胞因子，如白細胞介素-10（IL-10）、干擾素-γ（IFN-γ）等，這些細胞因子能夠調(diào)節(jié)免疫細胞的功能，增強機體的免疫防御能力。益生菌還可以調(diào)節(jié)Th1/Th2、Th17/Treg等免疫細胞亞群的平衡，抑制過度的免疫反應(yīng)，預(yù)防和緩解炎癥相關(guān)疾病。在過敏性疾病的研究中發(fā)現(xiàn)，補充益生菌能夠調(diào)節(jié)Th2型免疫反應(yīng)，減少過敏相關(guān)細胞因子的分泌，緩解過敏癥狀。4.2益生菌調(diào)控Wnt/β-catenin信號通路的作用方式與機制益生菌對Wnt/β-catenin信號通路的調(diào)控機制較為復(fù)雜，主要通過代謝產(chǎn)物介導(dǎo)、與宿主細胞直接相互作用以及調(diào)節(jié)腸道菌群平衡等方式來實現(xiàn)。在代謝產(chǎn)物介導(dǎo)方面，短鏈脂肪酸（SCFAs）是益生菌發(fā)酵膳食纖維產(chǎn)生的重要代謝產(chǎn)物，包括乙酸、丙酸和丁酸等。它們在調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin信號通路中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。SCFAs可以作為信號分子與細胞表面的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）結(jié)合，激活下游的信號傳導(dǎo)通路。例如，丁酸能夠與GPR41和GPR43等GPCRs結(jié)合，激活PI3K-Akt信號通路。PI3K被激活后，催化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）轉(zhuǎn)化為磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3），PIP3招募Akt到細胞膜上并使其磷酸化激活。活化的Akt可以磷酸化GSK-3β的Ser9位點，抑制其激酶活性。GSK-3β活性被抑制后，無法有效地磷酸化β-catenin，從而阻止β-catenin的降解，使其在細胞質(zhì)中積累并進入細胞核，激活Wnt/β-catenin信號通路。SCFAs還可以通過抑制組蛋白去乙酰化酶（HDACs）的活性來調(diào)節(jié)基因表達。HDACs能夠去除組蛋白上的乙?；?，使染色質(zhì)結(jié)構(gòu)緊密，抑制基因轉(zhuǎn)錄。而SCFAs抑制HDACs活性后，染色質(zhì)結(jié)構(gòu)變得松散，促進相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，其中就包括Wnt/β-catenin信號通路的相關(guān)基因，從而間接調(diào)控該信號通路的活性。細菌素是益生菌產(chǎn)生的另一類具有抗菌活性的蛋白質(zhì)或多肽。它們不僅能夠抑制有害菌的生長，還在調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin信號通路中發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)，某些細菌素可以通過與細胞表面的特定受體結(jié)合，激活細胞內(nèi)的信號傳導(dǎo)通路。如植物乳桿菌產(chǎn)生的細菌素可以與腸上皮細胞表面的受體結(jié)合，激活MAPK信號通路。MAPK信號通路被激活后，其下游的ERK、JNK和p38MAPK等激酶發(fā)生磷酸化并活化。這些活化的激酶可以作用于Wnt/β-catenin信號通路中的關(guān)鍵蛋白，如磷酸化GSK-3β使其活性受到抑制，進而影響β-catenin的穩(wěn)定性和信號通路的激活。細菌素還可以通過調(diào)節(jié)細胞內(nèi)的氧化還原狀態(tài)來影響Wnt/β-catenin信號通路。細胞內(nèi)的氧化還原狀態(tài)對信號通路的正常運行至關(guān)重要，細菌素可以調(diào)節(jié)細胞內(nèi)的抗氧化酶活性，如超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）等，維持細胞內(nèi)的氧化還原平衡。當細胞內(nèi)氧化還原狀態(tài)失衡時，會影響Wnt/β-catenin信號通路中關(guān)鍵蛋白的活性和穩(wěn)定性，而細菌素通過維持氧化還原平衡，間接保證了該信號通路的正常功能。在與宿主細胞直接相互作用方面，益生菌表面的一些分子結(jié)構(gòu)，如脂磷壁酸（LTA）、肽聚糖（PGN）等，可作為配體與宿主細胞表面的模式識別受體（PRRs）結(jié)合。Toll樣受體（TLRs）是一類重要的PRRs。當益生菌的LTA與腸上皮細胞表面的TLR2結(jié)合后，會激活下游的MyD88依賴型信號通路。MyD88招募IRAKs等激酶，形成信號復(fù)合物，激活NF-κB和MAPK等信號通路。NF-κB和MAPK信號通路的激活會調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin信號通路相關(guān)蛋白的表達和活性。例如，NF-κB可以上調(diào)β-catenin的表達，促進其進入細胞核，與TCF/LEF轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，激活下游靶基因的轉(zhuǎn)錄。而MAPK信號通路可以通過磷酸化GSK-3β等蛋白，抑制其活性，從而影響β-catenin的穩(wěn)定性和信號通路的激活。NOD樣受體（NLRs）也是一類PRRs。當益生菌的PGN與腸上皮細胞內(nèi)的NOD1或NOD2結(jié)合后，會激活下游的RIP2激酶，進而激活NF-κB和MAPK等信號通路，對Wnt/β-catenin信號通路產(chǎn)生調(diào)控作用。益生菌還可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群平衡來間接調(diào)控Wnt/β-catenin信號通路。腸道菌群之間存在著復(fù)雜的相互作用關(guān)系，益生菌能夠通過競爭營養(yǎng)物質(zhì)、黏附位點以及產(chǎn)生抗菌物質(zhì)等方式，抑制有害菌的生長和定植，促進有益菌的繁殖，從而維持腸道菌群的平衡。當腸道菌群失調(diào)時，有害菌的過度生長會產(chǎn)生一些有害物質(zhì)，如脂多糖（LPS）等，這些物質(zhì)可以激活炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致腸道屏障功能受損，進而影響Wnt/β-catenin信號通路的正常功能。而益生菌通過調(diào)節(jié)腸道菌群平衡，減少有害物質(zhì)的產(chǎn)生，維持腸道屏障的完整性，為Wnt/β-catenin信號通路的正常運行提供良好的微環(huán)境。腸道菌群的代謝產(chǎn)物也會受到益生菌的調(diào)節(jié)。例如，益生菌可以促進有益菌產(chǎn)生更多的SCFAs等有益代謝產(chǎn)物，這些代謝產(chǎn)物可以通過上述的信號傳導(dǎo)途徑，調(diào)控Wnt/β-catenin信號通路的活性。4.3益生菌調(diào)控Wnt/β-catenin信號通路的相關(guān)研究案例與應(yīng)用前景在腸道疾病研究中，炎癥性腸病（IBD）常被作為典型案例來探究益生菌對Wnt/β-catenin信號通路的調(diào)控作用。有研究構(gòu)建了DSS誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎模型，在模型中，小鼠飲用含DSS的水溶液后，腸道出現(xiàn)炎癥，腸黏膜受損，促炎因子如TNF-α、IL-1β、IL-6等大量釋放，腸道屏障功能受損。當給予小鼠益生菌干預(yù)后，發(fā)現(xiàn)腸道內(nèi)的雙歧桿菌、乳酸桿菌等益生菌數(shù)量增加。這些益生菌通過產(chǎn)生短鏈脂肪酸，如丁酸、丙酸等，激活腸道上皮細胞內(nèi)的G蛋白偶聯(lián)受體，進而激活PI3K-Akt信號通路，抑制GSK-3β的活性，使β-catenin的降解受阻，在細胞質(zhì)中積累并進入細胞核，激活Wnt/β-catenin信號通路。這一過程促進了腸道干細胞的增殖和分化，增強了腸道屏障功能，減輕了腸道炎癥反應(yīng)，改善了小鼠結(jié)腸炎的癥狀。在對IBD患者的臨床研究中，也發(fā)現(xiàn)補充益生菌可以調(diào)節(jié)腸道菌群，使腸道內(nèi)有益菌的數(shù)量增加，有害菌的數(shù)量減少。益生菌通過調(diào)節(jié)腸道菌群平衡，減少了有害菌產(chǎn)生的脂多糖等有害物質(zhì)對腸道的刺激，維持了腸道屏障的完整性，進而調(diào)節(jié)了Wnt/β-catenin信號通路，減輕了腸道炎癥，改善了患者的臨床癥狀。在骨代謝疾病方面，骨質(zhì)疏松癥是研究益生菌對Wnt/β-catenin信號通路調(diào)控作用的重要模型。在骨質(zhì)疏松癥小鼠模型中，由于體內(nèi)骨代謝失衡，破骨細胞活性增強，成骨細胞活性減弱，導(dǎo)致骨量減少。當給小鼠補充益生菌后，發(fā)現(xiàn)益生菌可以通過多種機制調(diào)節(jié)骨代謝。益生菌可以調(diào)節(jié)腸道菌群，促進有益菌產(chǎn)生維生素K2等有益代謝產(chǎn)物，維生素K2可以促進成骨細胞活性，影響成骨細胞增殖。益生菌還可以調(diào)節(jié)宿主免疫反應(yīng)，減少促炎細胞因子，增加抗炎細胞因子，創(chuàng)造有利于骨形成的微環(huán)境。研究發(fā)現(xiàn)，益生菌能夠激活成骨細胞中的Wnt/β-catenin信號通路。如乳桿菌鼠李糖菌可通過激活該信號通路，促進成骨細胞增殖和分化。具體來說，益生菌可能通過調(diào)節(jié)腸道菌群代謝產(chǎn)物，如短鏈脂肪酸等，作用于成骨細胞表面的受體，激活下游的信號傳導(dǎo)通路，抑制GSK-3β的活性，使β-catenin在細胞質(zhì)中積累并進入細胞核，與TCF/LEF轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，激活成骨相關(guān)基因的表達，從而促進骨形成，改善骨質(zhì)疏松癥小鼠的骨微結(jié)構(gòu)。益生菌在調(diào)控Wnt/β-catenin信號通路方面展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景。在醫(yī)療領(lǐng)域，對于腸道疾病患者，如IBD患者，基于益生菌對Wnt/β-catenin信號通路的調(diào)控作用，開發(fā)針對性的益生菌制劑，可作為輔助治療手段，改善腸道微環(huán)境，減輕炎癥反應(yīng)，促進腸道組織的修復(fù)和再生。對于骨代謝疾病患者，如骨質(zhì)疏松癥患者，利用益生菌調(diào)節(jié)骨代謝相關(guān)的Wnt/β-catenin信號通路，開發(fā)新型的預(yù)防和治療方法，有助于提高骨密度，改善骨質(zhì)量，降低骨折風(fēng)險。在食品和保健品領(lǐng)域，將具有調(diào)控Wnt/β-catenin信號通路功能的益生菌添加到食品或保健品中，如酸奶、奶粉、益生菌膠囊等，可滿足消費者對維持腸道健康和骨骼健康的需求，促進人體健康。五、促炎因子與益生菌對Wnt/β-catenin信號通路的交互影響5.1促炎因子與益生菌在體內(nèi)微環(huán)境中的相互作用在炎癥狀態(tài)下，腸道和免疫組織等體內(nèi)微環(huán)境會發(fā)生顯著變化，促炎因子和益生菌在這些微環(huán)境中存在著復(fù)雜的相互作用。在腸道微環(huán)境中，炎癥狀態(tài)下，腸道黏膜屏障功能受損，通透性增加，這為促炎因子的產(chǎn)生和釋放創(chuàng)造了條件。腸道內(nèi)的免疫細胞，如巨噬細胞、T細胞和B細胞等，在受到病原體或損傷信號刺激時，會大量分泌促炎因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-6（IL-6）等。這些促炎因子會進一步加劇腸道炎癥反應(yīng)，破壞腸道黏膜的正常結(jié)構(gòu)和功能。而益生菌作為腸道內(nèi)的有益微生物，在這種炎癥環(huán)境下，會通過多種方式與促炎因子相互作用。益生菌可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群平衡，抑制有害菌的生長和繁殖，減少有害菌產(chǎn)生的毒素對腸道黏膜的刺激，從而降低促炎因子的產(chǎn)生。雙歧桿菌能夠與腸道上皮細胞緊密結(jié)合，形成生物膜，阻止有害菌的黏附和入侵，減少炎癥反應(yīng)的發(fā)生。乳酸菌可以產(chǎn)生細菌素、有機酸等抗菌物質(zhì)，抑制大腸桿菌、沙門氏菌等有害菌的生長，從而減少促炎因子的釋放。益生菌還可以直接作用于免疫細胞，調(diào)節(jié)其功能，抑制促炎因子的分泌。研究表明，雙歧桿菌能夠激活樹突狀細胞，促進其分泌白細胞介素-10（IL-10）等抗炎細胞因子，同時抑制TNF-α、IL-1β等促炎因子的產(chǎn)生。乳酸菌可以調(diào)節(jié)T細胞和B細胞的活性，抑制其過度激活，從而減少促炎因子的釋放。在腸道微環(huán)境中，益生菌還可以通過與促炎因子競爭結(jié)合位點，減少促炎因子對靶細胞的作用。一些益生菌表面的多糖成分可以與促炎因子結(jié)合，使其失去活性，從而減輕炎癥反應(yīng)。在免疫組織微環(huán)境中，促炎因子和益生菌的相互作用也十分復(fù)雜。在炎癥狀態(tài)下，免疫組織中的免疫細胞被激活，產(chǎn)生大量促炎因子，這些促炎因子會招募更多的免疫細胞到炎癥部位，進一步放大炎癥反應(yīng)。而益生菌可以通過調(diào)節(jié)免疫細胞的功能，抑制促炎因子的產(chǎn)生，從而減輕炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，益生菌可以促進調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）的分化和增殖，Treg細胞能夠分泌IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）等抗炎細胞因子，抑制免疫細胞的過度激活，減少促炎因子的產(chǎn)生。益生菌還可以調(diào)節(jié)巨噬細胞的極化狀態(tài)，使其從促炎的M1型向抗炎的M2型轉(zhuǎn)化，從而減少促炎因子的分泌。在免疫組織微環(huán)境中，益生菌還可以通過調(diào)節(jié)免疫細胞表面受體的表達，影響促炎因子的信號傳導(dǎo)。例如，益生菌可以上調(diào)免疫細胞表面的Toll樣受體（TLR）拮抗劑的表達，抑制TLR信號通路的激活，從而減少促炎因子的產(chǎn)生。5.2二者交互作用對Wnt/β-catenin信號通路調(diào)控的協(xié)同或拮抗效應(yīng)在細胞實驗中，以結(jié)腸癌細胞株Caco2為研究對象，當單獨給予腫瘤壞死因子-α（TNF-α）刺激時，細胞內(nèi)Wnt/β-catenin信號通路被激活，β-catenin蛋白表達顯著上調(diào)，且其與細胞核內(nèi)TCF4蛋白結(jié)合形成的復(fù)合物增多，下游靶基因c-myc和cyclinD1的表達也明顯升高，這表明TNF-α能夠通過激活Wnt/β-catenin信號通路，促進結(jié)腸癌細胞的增殖。而當單獨使用雙歧桿菌三聯(lián)散的無菌菌液上清與Caco2細胞共培養(yǎng)時，Wnt/β-catenin信號通路同樣被激活，β-catenin蛋白表達增加，與TCF4的結(jié)合增強，下游靶基因表達上調(diào)。當將TNF-α和雙歧桿菌三聯(lián)散的無菌菌液上清共同作用于Caco2細胞時，研究發(fā)現(xiàn)二者對Wnt/β-catenin信號通路的激活呈現(xiàn)出協(xié)同效應(yīng)。具體表現(xiàn)為，β-catenin蛋白的表達水平顯著高于單獨使用TNF-α或雙歧桿菌三聯(lián)散時的水平，其與TCF4的結(jié)合也更為緊密，下游靶基因c-myc和cyclinD1的表達進一步升高。這說明在結(jié)腸癌細胞中，促炎因子TNF-α和益生菌雙歧桿菌三聯(lián)散對Wnt/β-catenin信號通路的激活具有協(xié)同作用，共同促進了細胞的增殖。在動物實驗中，構(gòu)建炎癥性腸病小鼠模型時，使用葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導(dǎo)小鼠結(jié)腸炎。在模型小鼠中，腸道內(nèi)促炎因子如白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-1β（IL-1β）等大量釋放，腸道黏膜受損，Wnt/β-catenin信號通路被異常激活，表現(xiàn)為β-catenin蛋白表達升高，其與TCF4的結(jié)合增強，下游炎癥相關(guān)基因表達上調(diào)，導(dǎo)致腸道炎癥加劇。當給予模型小鼠益生菌干預(yù)后，腸道內(nèi)的雙歧桿菌、乳酸桿菌等益生菌數(shù)量增加。這些益生菌通過產(chǎn)生短鏈脂肪酸等代謝產(chǎn)物，抑制了促炎因子對Wnt/β-catenin信號通路的過度激活。具體表現(xiàn)為，β-catenin蛋白的表達水平降低，與TCF4的結(jié)合減少，下游炎癥相關(guān)基因的表達受到抑制，腸道炎癥得到緩解。這表明在炎癥性腸病小鼠模型中，益生菌能夠拮抗促炎因子對Wnt/β-catenin信號通路的過度激活，減輕腸道炎癥反應(yīng)。5.3基于交互影響的疾病治療策略與潛在應(yīng)用價值基于促炎因子和益生菌對Wnt/β-catenin信號通路的交互影響，我們可以開發(fā)一系列創(chuàng)新的疾病治療策略，這些策略在臨床治療和健康管理領(lǐng)域具有重要的潛在應(yīng)用價值。在藥物研發(fā)方面，我們可以設(shè)計新型的靶向藥物。鑒于促炎因子通過激活NF-κB信號通路來調(diào)控Wnt/β-catenin信號通路，開發(fā)針對NF-κB信號通路的抑制劑，可阻斷促炎因子對Wnt/β-catenin信號通路的異常激活，從而用于治療相關(guān)疾病。針對促炎因子與Wnt/β-catenin信號通路相關(guān)蛋白的相互作用位點，設(shè)計小分子抑制劑，阻止促炎因子對信號通路的影響?？紤]到益生菌通過代謝產(chǎn)物等方式調(diào)控Wnt/β-catenin信號通路，可深入研究益生菌的代謝產(chǎn)物，開發(fā)具有類似調(diào)控作用的藥物。從益生菌產(chǎn)生的短鏈脂肪酸、細菌素等代謝產(chǎn)物中，篩選出具有關(guān)鍵調(diào)控作用的成分，開發(fā)成藥物，用于調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin信號通路，治療相關(guān)疾病。在臨床治療中，聯(lián)合治療方案具有顯著優(yōu)勢。對于炎癥性腸病患者，將益生菌制劑與傳統(tǒng)的抗炎藥物聯(lián)合使用。益生菌可以調(diào)節(jié)腸道菌群平衡，抑制有害菌生長，減少促炎因子的產(chǎn)生，同時調(diào)控Wnt/β-catenin信號通路，促進腸道黏膜的修復(fù)。而抗炎藥物則可以直接抑制炎癥反應(yīng)，兩者聯(lián)合能夠更有效地緩解腸道炎癥，促進患者康復(fù)。在腫瘤治療中，結(jié)合免疫治療與益生菌干預(yù)。免疫治療通過激活機體免疫系統(tǒng)來攻擊腫瘤細胞，而益生菌可以調(diào)節(jié)免疫細胞功能，抑制促炎因子的產(chǎn)生，同時調(diào)控Wnt/β-catenin信號通路，減少腫瘤細胞的增殖和轉(zhuǎn)移。兩者聯(lián)合使用，有望提高腫瘤治療的效果，減少不良反應(yīng)。在健康管理方面，個性化的益生菌補充方案具有重要意義。根據(jù)個體的腸道菌群組成、健康狀況和遺傳背景，制定個性化的益生菌補充方案。對于腸道菌群失調(diào)且Wnt/β-catenin信號通路異常的人群，選擇能夠調(diào)節(jié)腸道菌群平衡、調(diào)控Wnt/β-catenin信號通路的益生菌菌株進行補充。通過定期檢測腸道菌群和相關(guān)信號通路指標，調(diào)整益生菌的種類和劑量，以達到最佳的健康管理效果。這有助于預(yù)防疾病的發(fā)生，提高個體的健康水平。六、研究結(jié)論與展望6.1研究成果總結(jié)本研究深入探究了促炎因子和益生菌對Wnt/β-catenin信號通路的調(diào)控機制，以及它們之間的交互影響，取得了一系列重要成果。在促炎因子對Wnt/β-catenin信號通路的調(diào)控方面，明確了常見促炎因子如TNF-α、IL-1β、IL-6等在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，它們通過多種分子機制調(diào)控Wnt/β-catenin信號通路。促炎因子可激活MAPK和PI3K-Akt等信號通路，抑制GSK-3β的活性，進而影響β-catenin的穩(wěn)定性和核轉(zhuǎn)位。在腸炎和腫瘤等疾病模型中，促炎因子通過調(diào)控Wnt/β-catenin信號通路，加劇了炎癥反應(yīng)和腫瘤的發(fā)展。在腸炎疾病模型中，以DSS誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎模型為例，小鼠飲用含DSS的水溶液后，腸道內(nèi)促炎因子水平升高，通過激活NF-κB信號通路，上調(diào)β-catenin的表達，激活下游炎癥相關(guān)基因，導(dǎo)致腸道炎癥加劇。在腫瘤疾病模型中，如結(jié)直腸癌小鼠模型，腫瘤微環(huán)境中的促炎因子通過激活PI3K-Akt和MAPK等信號通路，抑制GSK-3β的活性，使β-catenin積累并進入細胞核，激活下游與腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移相關(guān)的靶基因，促進腫瘤的發(fā)展。在益生菌對Wnt/β-catenin信號通路的調(diào)控方面，研究了常見益生菌如乳酸菌、雙歧桿菌等的特性及其對機體健康的影響。益生菌主要通過代謝產(chǎn)物介導(dǎo)、與宿主細胞直接相互作用以及調(diào)節(jié)腸道菌群平衡等方式調(diào)控Wnt/β-catenin信號通路。益生菌產(chǎn)生的短鏈脂肪酸、細菌素等代謝產(chǎn)物可通過激活PI3K-Akt和MAPK等信號通路，抑制GSK-3β的活性，從而影響β-catenin的穩(wěn)定性和信號通路的激活。益生菌表面的分子結(jié)構(gòu)可與宿主細胞表面的模式識別受體結(jié)合，激活下游信號通路，調(diào)控Wnt/β-catenin信號通路。在腸道疾病和