LOGO二章抗癲癇藥和抗驚厥藥抗癲癇藥概念：是大腦局部病灶神經(jīng)元異常高頻放電并向周圍正常腦組織擴(kuò)散所引起的大腦功能短暫失調(diào)

抗癲癇藥表現(xiàn)：運(yùn)動(dòng)、感覺、意識(shí)和自主神經(jīng)功能異常，并伴有腦電圖異常特點(diǎn)：有突發(fā)性、短暫性、反復(fù)發(fā)作性分類：強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作（大發(fā)作）、失神性發(fā)作（小發(fā)作）、復(fù)合性局限性發(fā)作（精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作）、單純局限性發(fā)作

抗癲癇藥1.大發(fā)作：突然意識(shí)喪失，全身持續(xù)性強(qiáng)直性痙攣，而后轉(zhuǎn)為陣攣性抽搐、昏睡，而后恢復(fù)，持續(xù)數(shù)分鐘。

2.小發(fā)作：（失神性發(fā)作）短暫的意識(shí)突然喪失，常有對(duì)稱的陣攣性活動(dòng)。每次持續(xù)5～30s。

3.單純局限性發(fā)作：面部或一側(cè)肢體或某肌肉群痙攣、抽搐，多無(wú)意識(shí)障礙。

4.復(fù)合性局限性發(fā)作（精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作）：通常伴有意識(shí)障礙，伴精神失常，每次發(fā)作持續(xù)0.5～2min。

苯妥英鈉（phenytoinsodium，大侖?。w內(nèi)過程吸收：口服吸收緩慢而不規(guī)則，個(gè)體差異大，3~12h血藥濃度達(dá)峰值，連續(xù)服用需經(jīng)6~10天才能達(dá)到有效血藥濃度（10~20μg/ml）呈強(qiáng)堿性（pH10.4），刺激性大，故不宜作肌內(nèi)注射，癲癇持續(xù)狀態(tài)時(shí)可靜脈注射分布：血漿蛋白結(jié)合率約為90%全身分布廣脂溶性高，易進(jìn)入腦組織

苯妥英鈉（phenytoinsodium，大侖丁）體內(nèi)過程消除：主要經(jīng)肝代謝而失活以原形由尿排出者不足5%，尿液可呈現(xiàn)粉紅、紅、紅棕色消除速率與血藥濃度密切相關(guān)：低于10μg/ml時(shí)，按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，t1/2約20h高于此濃度時(shí)，則按零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，t1/2延長(zhǎng)至60h血藥濃度個(gè)體差異大，應(yīng)做血藥濃度監(jiān)測(cè)，臨床用藥應(yīng)注意劑量個(gè)體化苯妥英鈉（phenytoinsodium，大侖?。┳饔脵C(jī)制：阻止Na+內(nèi)流，穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜，提高病灶周圍正常細(xì)胞的興奮閾值【不容易興奮了】——抑制癲癇異常高頻放電向周圍正常腦組織擴(kuò)散。

抑制神經(jīng)末梢對(duì)γ-氨基丁酸的攝取，使GABA受體上調(diào)，從而間接增強(qiáng)GABA的作用，使Cl-內(nèi)流增加，神經(jīng)細(xì)胞膜超極化。

苯妥英鈉（phenytoinsodium，大侖?。┳饔眉坝猛?“三抗”抗癲癇強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作、單純部分性發(fā)作——較好療效（首選）復(fù)雜部分性發(fā)作——較好療效失神性發(fā)作——無(wú)效，有時(shí)甚至使病情惡化（禁用）抗外周神經(jīng)痛可用于治療三叉神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛和坐骨神經(jīng)痛抗心律失常主要用于治療室性心律失常，對(duì)強(qiáng)心苷中毒所致心律失常療效較好苯妥英鈉（phenytoinsodium，大侖丁）不良反應(yīng)局部刺激呈強(qiáng)堿性，刺激性大：口服可刺激胃腸引起食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛等，宜飯后服用靜注可引起靜脈炎，應(yīng)選較粗大的血管注射，并防止藥液外漏，以免局部組織壞死苯妥英鈉（phenytoinsodium，大侖?。┒拘苑磻?yīng)急性毒性反應(yīng)：慢性毒性反應(yīng)：

苯妥英鈉（phenytoinsodium，大侖?。┍酵子⑩c（phenytoinsodium，大侖?。┬难芊磻?yīng)苯妥英鈉（phenytoinsodium，大侖?。┥窠?jīng)系統(tǒng)反應(yīng)巨幼紅細(xì)胞性貧血齒齦增生眼球震顫、眩暈、共濟(jì)失調(diào)、復(fù)視等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)精神錯(cuò)亂，甚至昏睡、昏迷。血壓降低、心律失常及心臟抑制；用藥期間應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血藥濃度發(fā)生率約20%，多見于兒童和青少年，與部分藥物經(jīng)唾液排出刺激膠原組織增生有關(guān)；注意口腔衛(wèi)生，防止齒齦炎，經(jīng)常按摩齒齦可減輕。一般在開始治療后6個(gè)月出現(xiàn)，停藥3~6個(gè)月后可自行消退長(zhǎng)期服用可致葉酸吸收和代謝障礙，抑制二氫葉酸還原酶，引起巨幼細(xì)胞貧血，宜用亞葉酸鈣防治。低鈣血癥、軟骨病及佝僂病可應(yīng)用維生素D防治用藥期間應(yīng)定期檢查血鈣苯妥英鈉（phenytoinsodium，大侖?。┻^敏反應(yīng)可發(fā)生皮疹、粒細(xì)胞缺乏、血小板減少、再生障礙性貧血等，偶見肝損害。用藥期間應(yīng)定期檢查血象和肝功能苯妥英鈉（phenytoinsodium，大侖丁）其他約30%患者發(fā)生周圍神經(jīng)炎，但不妨礙繼續(xù)用藥；偶見男性乳房增大、女性多毛癥、淋巴結(jié)腫大等；妊娠早期應(yīng)用偶致畸胎，孕婦慎用靜注過快可致心臟抑制、血壓下降甚至心臟驟停，故應(yīng)緩慢靜脈注射，不超過50mg/min，注意監(jiān)測(cè)心電圖和血壓，禁用于竇性心動(dòng)過緩、第二度或第三度房室傳導(dǎo)阻滯、阿-斯綜合征久服驟?？墒拱d癇發(fā)作加劇，甚至誘發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)，更換其他藥物時(shí)，須交叉用藥一段時(shí)間保泰松、磺胺類、阿司匹林和苯二氮卓類可與苯妥英鈉競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合部位，使血藥濃度升高；氯霉素、異煙肼可抑制肝藥酶活性，使苯妥英鈉血藥濃度升高；苯妥英鈉可加速皮質(zhì)激素、奎尼丁、左旋多巴、避孕藥和口服抗凝藥等多種藥物的代謝，降低其療效。藥物相互作用苯妥英鈉（phenytoinsodium，大侖?。┱n堂活動(dòng)患者，男，18歲，診斷為全身性強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作，每次發(fā)作持續(xù)約2分鐘，每月發(fā)作3次。服用苯妥英鈉治療。開始早晨200mg、下午400mg，共3天，第4天早晨測(cè)定苯妥英鈉的血藥濃度為12μg/ml，無(wú)癲癇發(fā)作，也無(wú)不良反應(yīng)。此后僅在睡前服用400mg。1周后，苯妥英鈉的血藥濃度達(dá)18μg/ml，仍無(wú)癲癇發(fā)作，也無(wú)不適主訴，但在側(cè)視時(shí)可見輕微眼球震顫。3周后，主訴視物雙影，感覺像喝醉了酒，且走路不穩(wěn)，并出現(xiàn)明顯眼顫，苯妥英鈉的血藥濃度達(dá)24μg/ml。

苯妥英鈉（phenytoinsodium，大侖?。┱n堂討論：1．給予苯妥英鈉治療是否正確？為什么？2．如何解釋患者出現(xiàn)的癥狀？3．如何調(diào)整苯妥英鈉的劑量？①苯妥英鈉對(duì)癲癇強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作有較好療效，是首選藥。②患者服用苯妥英鈉后的癥狀和體征以及與血藥濃度的關(guān)系表明已經(jīng)出現(xiàn)了輕度苯妥英鈉中毒。苯妥英鈉的神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)與其血藥濃度密切相關(guān)，20μg/ml左右即可引起毒性反應(yīng)，主要影響小腦-前庭功能，表現(xiàn)為眩暈、頭痛、復(fù)視、眼球震顫、語(yǔ)言不清和共濟(jì)失調(diào)等，其中眼球震顫是中毒時(shí)最早和最客觀的體征。③應(yīng)減少劑量，同時(shí)密切監(jiān)測(cè)臨床療效和血藥濃度?？R西平（carbamazepine，酰胺咪嗪）作用及用途1．抗癲癇復(fù)雜部分性發(fā)作——最有效（首選）強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作、單純部分性發(fā)作——首選藥之一失神性發(fā)作、肌陣攣性發(fā)作——療效差或無(wú)效2．抗外周神經(jīng)痛對(duì)三叉神經(jīng)痛和舌咽神經(jīng)痛的療效優(yōu)于苯妥英鈉3．抗躁狂抗抑郁對(duì)躁狂癥、抑郁癥治療作用明顯尚能減輕或消除精神分裂癥的躁狂、妄想癥狀對(duì)鋰鹽無(wú)效的躁狂抑郁癥也有效卡馬西平（carbamazepine，酰胺咪嗪）不良反應(yīng)常見：眩暈、惡心、嘔吐、共濟(jì)失調(diào)、手指震顫、水鈉潴留等，亦可有皮疹和心血管反應(yīng)一般不嚴(yán)重，一周左右逐漸消退，不需中斷治療偶見：骨髓抑制、肝損害等卡馬西平（carbamazepine，酰胺咪嗪）藥物相互作用卡馬西平為肝藥酶誘導(dǎo)劑，能加速口服抗凝血藥、其他抗癲癇藥、雌激素、環(huán)孢素、左甲狀腺素、奎尼丁、洋地黃類等的代謝，使藥效降低紅霉素、丙戊酸鈉、西咪替丁、異煙肼等肝藥酶抑制劑能抑制卡馬西平的代謝，使血藥濃度升高，毒性反應(yīng)增加卡馬西平與對(duì)乙酰氨基酚合用，肝臟中毒的危險(xiǎn)增加，且乙酰氨基酚療效降低卡馬西平（carbamazepine，酰胺咪嗪）案例分析患者病情及用藥簡(jiǎn)介患者，男，21歲，癲癇全身強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作，服用卡馬西平1400mg/d（早晨600mg，睡前800mg）治療，血藥濃度已達(dá)14μg/ml，但每隔6~8周仍有一次發(fā)作，血藥濃度再增高就會(huì)出現(xiàn)中毒癥狀。后加服丙戊酸鹽，逐漸增至1000mg，每日3次，目的是用丙戊酸鹽代替卡馬西平，兩次測(cè)定血藥濃度分別為40μg/ml和43μg/ml，癲癇發(fā)作頻率卻毫無(wú)改變。將卡馬西平每周減量200mg，未出現(xiàn)癲癇發(fā)作；減至600mg/d時(shí)，丙戊酸鹽血藥濃度為53μg/ml；減至600mg/d時(shí)，丙戊酸鹽血藥濃度為58μg/ml；停用卡馬西平后3周，出現(xiàn)手顫、眩暈，工作時(shí)難以集中精力，此時(shí)丙戊酸鹽血藥濃度為126μg/ml。用藥分析與指導(dǎo)卡馬西平為強(qiáng)力肝藥酶誘導(dǎo)劑，丙戊酸鹽與之合用，血藥濃度很難達(dá)到控制癲癇的水平，臨床研究顯示兩藥合用時(shí)丙戊酸鹽的血藥濃度僅能達(dá)到丙戊酸鹽單用時(shí)的50%在卡馬西平減量過程中，丙戊酸鹽的血藥濃度隨之增高，直到停用卡馬西平1~2周后，丙戊酸鹽的血藥濃度水平仍保持緩緩升高。停用卡馬西平后3周出現(xiàn)的癥狀與輕至中度丙戊酸鹽中毒一致，震顫是丙戊酸鹽常見的副作用，約在丙戊酸鹽的血藥濃度超過80μg/ml時(shí)出現(xiàn)。因此，在卡馬西平減量停藥期間和以后的幾周，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)丙戊酸鹽中毒可能出現(xiàn)的癥狀；在完全停用有酶誘導(dǎo)作用的藥物前，不必調(diào)整合用藥物的劑量。處方分析患者，男，17歲，癲癇復(fù)雜部分性發(fā)作，服用卡馬西平600mg/d治療，控制良好。近日上呼吸道感染，診斷為鏈球菌性咽炎，因?qū)η嗝顾剡^敏，用紅霉素治療，處方如下，分析是否合理，為什么？Rp．紅霉素腸溶片0.25g×28Sig．0.25gp.o.p.c.t.i.d.

卡馬西平（carbamazepine，酰胺咪嗪）分析：紅霉素為肝藥酶抑制劑，能抑制卡馬西平代謝，使血藥濃度升高，毒性反應(yīng)增加。本例患者服用紅霉素4天后，上呼吸道感染癥狀減輕，但出現(xiàn)眩暈、復(fù)視，伴惡心、嘔吐，與卡馬西平中毒相符?？蓳Q掉紅霉素或減小卡馬西平的劑量?？拱d癇藥實(shí)驗(yàn)證明苯巴比妥能抑制病灶異常高頻放電，阻止高頻放電向周圍腦組織擴(kuò)散，這與該藥作用于GABAA受體，使膜超級(jí)化，降低興奮性有關(guān)。本藥對(duì)失神性發(fā)作（小發(fā)作）無(wú)效，是強(qiáng)直—陣攣性發(fā)作的首選藥之一，對(duì)其他發(fā)作也有效。苯巴比妥Phenobarbital丙戊酸鈉（sodiumvalproate）廣譜抗癲癇藥，對(duì)各種類型的癲癇都有一定療效：強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作——療效不及苯妥英鈉和苯巴比妥，但對(duì)后兩藥無(wú)效者仍有效失神性發(fā)作——療效優(yōu)于乙琥胺，但因其肝毒性，不作首選藥復(fù)雜部分性發(fā)作——療效近似于卡馬西平非典型小發(fā)作——療效不及氯硝西泮強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作合并失神性發(fā)作（首選）對(duì)其他藥物未能控制的頑固性癲癇可能奏效苯二氮卓類1．地西泮：靜脈注射是治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥顯效快、療效好、安全性高劑量過大、靜脈注射過快可引起呼吸抑制，宜緩慢注射（1mg/min）在癲癇持續(xù)狀態(tài)的急性期，與勞拉西泮聯(lián)用作用持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，致肌痙攣消失，然后用苯妥英鈉靜脈注射維持療效2．硝西泮：失神性發(fā)作、肌陣攣性發(fā)作、嬰兒痙攣有較好療效3．氯硝西泮抗癲癇譜較廣，對(duì)各型癲癇均有效，尤其對(duì)失神性發(fā)作、肌陣攣性發(fā)作、嬰兒痙攣療效佳，靜注用于癲癇持續(xù)狀態(tài)不宜與丙戊酸鈉同時(shí)服用，因可誘發(fā)失神性發(fā)作持續(xù)狀態(tài)

勞拉西泮治療成人癲癇持續(xù)狀態(tài)近幾年，臨床研究發(fā)現(xiàn)勞拉西泮抗癲癇持續(xù)狀態(tài)的作用較地西泮強(qiáng)，副作用更少，歐洲抗癲癇協(xié)會(huì)推薦用勞拉西泮4mg靜脈注射代替地西泮治療成人癲癇持續(xù)狀態(tài)。苯二氮卓類新型抗癲癇藥拉莫三嗪（lamotrigine）托吡酯（topiramate）加巴噴丁（gabapentin）奧卡西平（oxcarbazepine）噻加賓（tiagabine）氨己烯酸（vigabatrin）左乙拉西坦（levetiracetam）唑尼沙胺（zonisamide）非爾氨酯（felbamate）根據(jù)癲癇發(fā)作類型合理選治療方案應(yīng)個(gè)體化長(zhǎng)期用藥隨意更換藥物或突然停藥注意觀察藥物不良反應(yīng)抗癲癇藥的臨床應(yīng)用原則抗癲癇藥的總結(jié)癲癇類型首選藥物持續(xù)狀態(tài)地西泮靜注大發(fā)作苯妥英鈉小發(fā)作乙琥胺大+?。ɑ旌闲停┍焖徕c精神運(yùn)動(dòng)發(fā)作卡馬西平三叉神經(jīng)痛抗驚厥藥驚厥常以