維生素A對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控杜金城141010896目錄123456維生素A的定義、分類及食物來(lái)源代謝調(diào)控中相關(guān)概念的介紹視黃酸受體和視黃醇受體的結(jié)構(gòu)維生素A在體內(nèi)相關(guān)功能的實(shí)現(xiàn)致謝RAR和RXR轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)機(jī)制維生素A的定義維生素A：是指含有β-白芷酮環(huán)的多烯基結(jié)構(gòu)，并具有視黃醇生物活性的一大類物質(zhì)。維生素A分類分類：維生素A維生素A維生素A原如類胡蘿卜素視黃醇視黃醛視黃酸統(tǒng)稱視黃醇類維生素A良好的食物來(lái)源和功能維生素A良好的食物來(lái)源：各種動(dòng)物的肝臟、魚肝油、魚卵、奶油、禽蛋，深色蔬菜和水果，如菠蘿、胡蘿卜、芒果等。（注：補(bǔ)充維生素A應(yīng)保持“適度”原則）維生素A的功能：促進(jìn)生長(zhǎng)、維持視覺、調(diào)節(jié)胚胎發(fā)育、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖分化、抗炎癥、促進(jìn)上皮組織分化等功能。代謝調(diào)控中相關(guān)概念的介紹增強(qiáng)子(enhancer)：指增加同它連鎖的基因轉(zhuǎn)錄頻率的DNA序列。增強(qiáng)子是通過(guò)啟動(dòng)子來(lái)增加轉(zhuǎn)錄的。弱化子(attenuator)(衰減子）：指原核生物操縱子中能顯著減弱甚至終止轉(zhuǎn)錄作用的一段核苷酸序列，該區(qū)域能形成不同的二級(jí)結(jié)構(gòu)，利用原核微生物轉(zhuǎn)錄與翻譯的偶聯(lián)機(jī)制對(duì)轉(zhuǎn)錄進(jìn)行調(diào)節(jié)。受體：是一類存在于胞膜或胞內(nèi)的，能與細(xì)胞外專一信號(hào)分子結(jié)合進(jìn)而激活細(xì)胞內(nèi)一系列生物化學(xué)反應(yīng)，使細(xì)胞對(duì)外界刺激產(chǎn)生相應(yīng)的效應(yīng)的特殊蛋白質(zhì)。配體：同錨定蛋白結(jié)合的任何分子都稱為配體。代謝調(diào)控中相關(guān)概念的介紹順式作用元件：順式作用元件(cis-actingelement)存在于基因旁側(cè)序列中能影響基因表達(dá)的序列。順式作用元件包括啟動(dòng)子、增強(qiáng)子、調(diào)控序列和可誘導(dǎo)元件等，它們的作用是參與基因表達(dá)的調(diào)控。順式作用元件本身不編碼任何蛋白質(zhì)，僅僅提供一個(gè)作用位點(diǎn)，要與反式作用因子相互作用而起作用。反式作用因子：是指能直接或間接地識(shí)別或結(jié)合在各類順式作用元件核心序列上參與調(diào)控靶基因轉(zhuǎn)錄效率的蛋白質(zhì)。有時(shí)也稱轉(zhuǎn)錄因子。大多數(shù)真核轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子由某一基因表達(dá)后，可通過(guò)另一基因的特異的順式作用元件相互作用，從而激活另一基因的轉(zhuǎn)錄。這種調(diào)節(jié)蛋白稱反式作用因子。RBP-ROHROH視黃酯CRBP-ROHRALCRABP-RARARAR和RAXDNA基因表達(dá)調(diào)節(jié)除了夜間視力外，維生素A的其他功能都是受視黃酸調(diào)節(jié)的含維生素A的食物通過(guò)大腸進(jìn)入血液視黃醇和視黃酸受體的類型及有效配體RARRAR-αRAR-βRAR-r包括α1和α2兩種異構(gòu)體包括β1、β2、β3、β4四種異構(gòu)體包括r1和r2兩種異構(gòu)體RXR也包括RAR-α、RAR-β、RAR-r。它們每種也包括多種異構(gòu)體RXR的有效配體是9-順式視黃酸RAR的有效配體是全反式視黃酸和9-順式視黃酸2HN-AF-1A/BCDE-COOHDNA-結(jié)合鉸合部配體結(jié)合二聚作用AF-2視黃醇受體的結(jié)構(gòu)A/B域的主要功能是配體獨(dú)立的轉(zhuǎn)錄激活。C區(qū)結(jié)構(gòu)最保守，負(fù)責(zé)與DNA的結(jié)合。輔阻遏物的結(jié)合位點(diǎn)具有促進(jìn)配體結(jié)合及轉(zhuǎn)錄激活等功能2HN-AF-1A/BCDEF-COOHDNA-結(jié)合鉸合部？配體結(jié)合二聚作用AF-2視黃酸受體的結(jié)構(gòu)A/B域的主要功能是配體獨(dú)立的轉(zhuǎn)錄激活。C區(qū)結(jié)構(gòu)最保守，負(fù)責(zé)與DNA的結(jié)合。輔阻遏物的結(jié)合位點(diǎn)具有促進(jìn)配體結(jié)合及轉(zhuǎn)錄激活等功能功能還沒(méi)有被確定配體依賴的RAR/RXR激活靶基因表達(dá)的過(guò)程通常情況下，大部分靶基因處于休眠狀態(tài)時(shí)均呈現(xiàn)緊密的染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)。要激活靶基因的表達(dá)，啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄機(jī)制，RAR/RXR必須與緊密的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)相抗衡。結(jié)合了配體的RAR/RXR參與構(gòu)成一個(gè)組蛋白復(fù)合體，包括輔助激活因子、染色質(zhì)變構(gòu)因子和修飾因子，它們協(xié)同作用使組蛋白可分別被乙?；⒓谆?、和磷酸化修飾，使緊密的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)被打開，引導(dǎo)RNA聚合酶II和普通轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合到啟動(dòng)子上。配體依賴的RAR/RXR激活靶基因表達(dá)的過(guò)程RAR/RXR與位于靶基因調(diào)節(jié)序列的反應(yīng)元件結(jié)合與配體結(jié)合轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合物的形成靶基因的表達(dá)結(jié)合了配體的RAR/RXR,才能使輔助激活因子、染色質(zhì)變構(gòu)因子和修飾因子發(fā)揮作用。使組蛋白可分別被乙?；⒓谆?、和磷酸化修飾，使緊密的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)被打開，引導(dǎo)RNA聚合酶II和普通轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合到啟動(dòng)子上。RAR和RAX轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的機(jī)制RAREs靶基因由5bp、2bp或1bp間隔的同向重復(fù)序列DR5RARβ2CYP26Hoxa-1Hoxd-4HNF3a5-AGAGTTCACCGAAAGTTCACT-35-TTAGTTCACCCAAAGTTCATC-35-CAGGTTCACCTAAAGTTCAAG-35-TAAGGTGAAATGCAGGTCACA-35-AAACCTCAGGGGGAGGGGACA-3DR2mCRBP-ImCRABP-Ⅱ5-GTAGGTCAAAAGGTCAGA-35-CCAGTTCACCAGGTCAGG-3DR1mCRBP-Ⅱ5-AGAGGTCACAGGTCACA-3典型的視黃酸反應(yīng)元件（RARE）RXR配體RAR受體AGGTCAnnnnnACGTCCRAR-RXR異源二聚體RARERXR配體RAR受體AGGTCAnnnnnAGGTCARAR-RXR同源二聚體RXRE無(wú)配體輔助抑制子N-CoR或SMRTRARE轉(zhuǎn)錄抑制配體輔助激活子SCR-1，CBP/P300，ACTR,TRAP或DRIPRARE轉(zhuǎn)錄激活轉(zhuǎn)錄活性的影響因素泛素-蛋白酶體系統(tǒng)對(duì)RAR/RXR轉(zhuǎn)錄活性的調(diào)節(jié)泛素連接酶和蛋白酶體系統(tǒng)的一些成分能夠與視黃醇類受體結(jié)合。泛素連接酶可以與轉(zhuǎn)錄因子相互作用。蛋白酶體的19S部分能夠與轉(zhuǎn)錄激活因子結(jié)合并參與延伸過(guò)程。RAR/RXR的磷酸化調(diào)節(jié)：受體及轉(zhuǎn)錄的相關(guān)酶通過(guò)磷酸化和去磷酸化來(lái)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄活性。RBP-ROHROH視黃酯CRBP-ROHRALCRABP-RARARAR和RAXDNA基因表達(dá)調(diào)節(jié)除了夜間視力外，維生素A的其他功能都是受視黃酸調(diào)節(jié)的含維生素A的食物通過(guò)大腸進(jìn)入血液維生素A在體內(nèi)生物功能的實(shí)現(xiàn)1.通過(guò)上調(diào)基因來(lái)實(shí)現(xiàn)的功能通過(guò)上調(diào)HOX基因，來(lái)促進(jìn)胚胎發(fā)育。通過(guò)上調(diào)TIG3，起到抑制腫瘤的作用。通過(guò)上調(diào)小腸細(xì)胞粘附因子-1，來(lái)起到抗炎癥的作用。2.通過(guò)下調(diào)基因來(lái)實(shí)現(xiàn)功能通過(guò)下調(diào)fos、myc、鳥氨酸脫酸酶、E7,來(lái)促進(jìn)細(xì)胞的增值。通過(guò)下調(diào)基質(zhì)降解因子、膠原酶、92000Mr膠原酶，來(lái)抗炎癥的作用。生物學(xué)意義及實(shí)際應(yīng)用1.降低高血糖和高胰島素血癥：在對(duì)非胰島素依賴性糖尿病模型小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，RXR配體可以成功地降低高血糖和高胰島素血癥，RXR和PPARr配體聯(lián)合使用可達(dá)到更好的治療效果。2、治療高血脂：二甲苯庚酸是RXR-PPA