一、CRSwNP的治療困境與生物制劑的臨床價值演講人01CRSwNP的治療困境與生物制劑的臨床價值02CRSwNP的炎癥機制與生物制劑靶點選擇03生物制劑的臨床應(yīng)用策略04|時間節(jié)點|評估內(nèi)容|處理建議|05真實病例：生物制劑在CRSwNP中的應(yīng)用實踐06生物制劑的安全性與注意事項07總結(jié)與展望目錄2025耳鼻喉科鼻-鼻竇炎伴鼻息肉查房生物制劑課件各位同仁、住院醫(yī)師、規(guī)培學(xué)員：大家上午好！今天我們圍繞“鼻-鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP）生物制劑的臨床應(yīng)用”展開查房討論。作為耳鼻喉科的常見慢性病，CRSwNP因高復(fù)發(fā)率、多系統(tǒng)受累及對生活質(zhì)量的顯著影響，一直是臨床難點。近十年，隨著對Th2型炎癥機制的深入研究，生物制劑的出現(xiàn)為患者帶來了“從控制癥狀到重塑黏膜”的突破性治療選擇。今天，我將結(jié)合臨床實踐、最新指南及團(tuán)隊經(jīng)驗，從疾病背景、作用機制、藥物選擇、療效評估到真實病例，系統(tǒng)梳理這一領(lǐng)域的進(jìn)展。01CRSwNP的治療困境與生物制劑的臨床價值1傳統(tǒng)治療的局限性CRSwNP是一種以鼻腔鼻竇黏膜慢性炎癥、息肉形成為特征的疾病，全球成人患病率約4%-10%（EPOS2020）。我國多中心研究顯示，中重度患者占比超60%，且約30%合并哮喘或阿司匹林不耐受（AERD）。傳統(tǒng)治療以“藥物-手術(shù)-藥物”為主線：01藥物治療：鼻用激素（INCS）是一線選擇，但約30%患者對激素反應(yīng)不佳；口服激素雖短期有效，長期使用受限于全身副作用（如骨質(zhì)疏松、代謝紊亂）；抗生素僅用于急性感染期，對慢性炎癥無持續(xù)作用。02手術(shù)治療：內(nèi)鏡鼻竇手術(shù)（ESS）可清除息肉、開放竇口，但術(shù)后6個月復(fù)發(fā)率高達(dá)20%-40%，嗜酸性粒細(xì)胞（EOS）浸潤明顯者復(fù)發(fā)率甚至超60%（《中國CRSwNP診療指南2022》）。032生物制劑的破局意義2017年，首項抗IL-5單抗治療CRSwNP的Ⅲ期研究（POLYP1/2）發(fā)表，標(biāo)志著生物制劑正式進(jìn)入該領(lǐng)域。相較于傳統(tǒng)治療，其優(yōu)勢體現(xiàn)在：精準(zhǔn)靶向：針對Th2炎癥通路關(guān)鍵因子（如IL-4、IL-5、IL-13、IgE），阻斷炎癥級聯(lián)反應(yīng)；黏膜修復(fù)：降低EOS浸潤、減少黏液腺增生，促進(jìn)上皮再生（2023年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》研究顯示，度普利尤單抗治療1年可使60%患者鼻息肉完全消退）；長期獲益：減少手術(shù)需求（一項真實世界研究顯示，生物制劑治療3年可使手術(shù)率從52%降至18%），同時改善哮喘等共病。02CRSwNP的炎癥機制與生物制劑靶點選擇1Th2型炎癥：核心病理機制CRSwNP的炎癥分型中，Th2型（EOS主導(dǎo)）占比最高（60%-80%），是生物制劑的主要適用人群。其關(guān)鍵通路為：固有免疫激活：鼻腔上皮損傷（如變應(yīng)原、病毒）釋放胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（TSLP）、IL-25、IL-33，激活2型固有淋巴細(xì)胞（ILC2）；適應(yīng)性免疫放大：Th2細(xì)胞分泌IL-4、IL-5、IL-13，驅(qū)動B細(xì)胞產(chǎn)生IgE（介導(dǎo)Ⅰ型超敏反應(yīng)）、EOS分化/活化（釋放主要堿性蛋白MBP，破壞黏膜）、杯狀細(xì)胞增生（黏液高分泌）；惡性循環(huán)形成：黏膜水腫、息肉壓迫竇口→引流障礙→細(xì)菌定植→炎癥持續(xù)。2生物制劑的靶點與分類目前，全球獲批或進(jìn)入Ⅲ期臨床的CRSwNP生物制劑均針對Th2通路，按靶點可分為四類（表1）：|靶點|代表藥物|作用機制|適用人群（關(guān)鍵生物標(biāo)志物）||------------|------------------|--------------------------------------------------------------------------|-----------------------------------------------||IgE|奧馬珠單抗|結(jié)合游離IgE，阻斷與FcεRI結(jié)合|合并變應(yīng)性鼻炎、血清總IgE升高（≥30IU/mL）|2生物制劑的靶點與分類|IL-4Rα|度普利尤單抗|阻斷IL-4/IL-13信號通路（共享受體α亞基）|高FeNO（≥50ppb）、高TSLP、多癥狀（鼻+哮喘）||IL-5|美泊利珠單抗|中和IL-5，抑制EOS分化、成熟、存活|外周血/組織EOS升高（≥150/μL或≥5%）||IL-5Rα|瑞利珠單抗|結(jié)合IL-5受體α亞基，阻斷IL-5信號（同時清除表達(dá)IL-5Rα的EOS）|難治性EOS浸潤（術(shù)后快速復(fù)發(fā)、激素依賴）|注：2025年最新進(jìn)展顯示，抗IL-33單抗（如司妥昔單抗）已進(jìn)入Ⅱb期臨床，初步數(shù)據(jù)提示對TSLP高表達(dá)患者有效。03生物制劑的臨床應(yīng)用策略1患者篩選：生物標(biāo)志物指導(dǎo)精準(zhǔn)用藥生物制劑并非“萬能藥”，需通過生物標(biāo)志物明確Th2炎癥狀態(tài)，篩選優(yōu)勢人群（圖1）：1患者篩選：生物標(biāo)志物指導(dǎo)精準(zhǔn)用藥1.1必查指標(biāo)外周血EOS計數(shù)：≥150/μL（或絕對值≥0.15×10?/L）提示Th2型炎癥，是IL-5/IL-5Rα單抗的核心指標(biāo)；血清總IgE：≥30IU/mL支持IgE介導(dǎo)通路，是奧馬珠單抗的必要條件；呼出氣一氧化氮（FeNO）：≥50ppb提示Th2型氣道炎癥，與度普利尤單抗療效正相關(guān)（r=0.68，p<0.001）。1患者篩選：生物標(biāo)志物指導(dǎo)精準(zhǔn)用藥1.2可選指標(biāo)鼻息肉組織EOS計數(shù)：≥5個/高倍視野（HPF）提示重度EOS浸潤，復(fù)發(fā)風(fēng)險高；血清periostin（骨膜蛋白）：Th2炎癥的下游標(biāo)志物，>50ng/mL提示IL-4/IL-13通路激活；鼻竇CTLund-Mackay評分：≥12分提示廣泛病變，生物制劑聯(lián)合手術(shù)效果更優(yōu)。2治療流程：從階梯到精準(zhǔn)結(jié)合《中國CRSwNP生物制劑應(yīng)用專家共識2024》，推薦以下流程（圖2）：2治療流程：從階梯到精準(zhǔn)2.1一線治療失敗后啟動評估INCS規(guī)范治療（≥12周）+短期口服激素（0.5mg/kg/d×10天）后，若癥狀（VAS評分≥5分）、內(nèi)鏡（Lund-Kennedy評分≥4分）或CT無改善，需評估生物標(biāo)志物。2治療流程：從階梯到精準(zhǔn)2.2藥物選擇與聯(lián)合策略合并哮喘：優(yōu)先度普利尤單抗（同時改善鼻和下氣道癥狀）；激素依賴/術(shù)后復(fù)發(fā)：優(yōu)先美泊利珠單抗或瑞利珠單抗（直接抑制EOS）；變應(yīng)性鼻炎主導(dǎo)：優(yōu)先奧馬珠單抗（降低IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)）；手術(shù)前后管理：術(shù)前3個月啟動生物制劑可縮小息肉、減少術(shù)中出血；術(shù)后持續(xù)使用可降低復(fù)發(fā)率（一項RCT顯示，術(shù)后聯(lián)合美泊利珠單抗2年復(fù)發(fā)率僅9%vs安慰劑組37%）。2治療流程：從階梯到精準(zhǔn)2.3劑量與療程奧馬珠單抗：根據(jù)體重+IgE（IU/mL）計算劑量，每2-4周皮下注射，療程≥6個月；1度普利尤單抗：300mg每2周皮下注射，維持治療至少1年（部分患者需長期使用）；2美泊利珠單抗/瑞利珠單抗：100mg（美泊）或230mg（瑞利）每月1次皮下注射，療程≥12個月。33療效評估與調(diào)整治療期間需定期評估，調(diào)整策略（表2）：04|時間節(jié)點|評估內(nèi)容|處理建議||時間節(jié)點|評估內(nèi)容|處理建議||------------|--------------------------------------------------------------------------|--------------------------------------------||4-8周|癥狀（VAS評分）、鼻堵/嗅覺改善率|若VAS下降<2分，需排查依從性或非Th2炎癥||12周|內(nèi)鏡評分（Lund-Kennedy）、FeNO、外周血EOS|若息肉縮小≥50%，繼續(xù)原方案；否則考慮換靶||24周|CTLund-Mackay評分、生活質(zhì)量（SNOT-22）、共病控制（哮喘ACQ評分）|達(dá)標(biāo)者可嘗試減量（如度普利尤單抗延長至每4周）；未達(dá)標(biāo)者需聯(lián)合手術(shù)|05真實病例：生物制劑在CRSwNP中的應(yīng)用實踐1病例概況患者男性，42歲，主訴“鼻塞、流涕伴嗅覺減退5年，術(shù)后復(fù)發(fā)2次”。既往史：哮喘10年（需規(guī)律吸入激素+LABA控制），阿司匹林不耐受（服用后出現(xiàn)哮喘發(fā)作）。1病例概況1.1基線評估癥狀：VAS評分7分（鼻塞8，流涕7，嗅覺喪失10）；內(nèi)鏡：雙側(cè)中鼻道息肉（Lund-Kennedy評分6分），表面大量嗜酸性黏液；實驗室：外周血EOS0.8×10?/L（參考值0.02-0.52），血清總IgE450IU/mL，F(xiàn)eNO78ppb；CT：雙側(cè)篩竇、上頜竇密度增高（Lund-Mackay評分14分）；共?。合瑼CQ評分3.2分（未控制）。1病例概況1.2治療決策患者為典型Th2型CRSwNP（高EOS、高IgE、高FeNO），合并未控制哮喘及AERD，符合度普利尤單抗（阻斷IL-4/IL-13）的多重獲益特征。1病例概況1.3治療過程第0周：啟動度普利尤單抗300mgq2w皮下注射，繼續(xù)鼻用激素（糠酸莫米松2噴/側(cè)qd）；第4周：患者主訴鼻塞明顯緩解（VAS降至4分），嗅覺部分恢復(fù)（能感知食物香味）；第12周：內(nèi)鏡復(fù)查息肉縮小約60%（Lund-Kennedy評分2分），外周血EOS降至0.2×10?/L，F(xiàn)eNO32ppb；哮喘ACQ評分1.5分（控制）；第24周：CT顯示鼻竇密度明顯減低（Lund-Mackay評分8分），SNOT-22評分從45分降至18分（正?！?8分）；第52周：嘗試將度普利尤單抗調(diào)整為300mgq4w，維持癥狀穩(wěn)定，未再出現(xiàn)息肉復(fù)發(fā)。1病例概況1.4經(jīng)驗總結(jié)該病例提示：生物標(biāo)志物（EOS、IgE、FeNO）是精準(zhǔn)選擇藥物的關(guān)鍵；合并哮喘的CRSwNP患者，度普利尤單抗可實現(xiàn)“上下氣道同治”；長期維持治療（≥1年）是鞏固療效、預(yù)防復(fù)發(fā)的核心。06生物制劑的安全性與注意事項1常見不良反應(yīng)及處理生物制劑總體安全性良好，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率<5%（表3）：|藥物|常見不良反應(yīng)|處理建議||--------------|----------------------------------------|--------------------------------------------||奧馬珠單抗|注射部位反應(yīng)（紅腫、瘙癢）、頭痛|局部冷敷，對癥使用抗組胺藥；嚴(yán)重者暫停注射||度普利尤單抗|口腔/眼干、皮膚濕疹樣反應(yīng)|人工淚液/唾液替代，外用激素軟膏||美泊利珠單抗|肌肉痛、關(guān)節(jié)痛|非甾體抗炎藥（避免阿司匹林誘發(fā)AERD）|2特殊人群管理妊娠/哺乳期：目前數(shù)據(jù)有限，需權(quán)衡利弊（僅推薦度普利尤單抗為B類，其他為C類）；感染風(fēng)險：注意篩查結(jié)核（IGRA）、乙肝（HBV-DNA），活動性感染需控制后再使用；過敏反應(yīng)：首次注射需在醫(yī)院觀察30分鐘，備腎上腺素。07總結(jié)與展望總結(jié)與展望CRSwNP的治療已從“經(jīng)驗性抗炎”邁入“精準(zhǔn)靶向”時代。生物制劑通過阻斷Th2炎癥通路，顯著改善了傳統(tǒng)治療失敗患者的癥狀、降低了手術(shù)需求，并推動了“藥物-手術(shù)-生物制劑”的全程管理模式。2025年，隨著更多靶點（如IL-33、TSLP