2023年改善病情抗風(fēng)濕藥DMARDs治療進(jìn)展

雖然從傳統(tǒng)合成改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）到目前的生物制劑以

及靶向合成小分子的應(yīng)用歷經(jīng)了數(shù)十年，DMARDs在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

（RA）治療里一直是中流砥柱般的存在。在DMARDs不斷進(jìn)展的時(shí)

代，2023年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）年會(huì)又有哪些新鮮呈現(xiàn)？

甲氨蝶吟（MTX）是包括RA在內(nèi)幾乎每一種風(fēng)濕免疫性疾病的治療

選項(xiàng)，常規(guī)應(yīng)用中MTX以口服的形式出現(xiàn)，然而可能的胃腸道反應(yīng)導(dǎo)

致部分患者并不能耐受MTX治療，因此出現(xiàn)了皮下注射劑型。

長期皮下注射MTX真的可行嗎?有研究對(duì)1062名皮下注射MTX的

受試者進(jìn)行了分析。

發(fā)現(xiàn)17.4%因不良事件而放棄這一種治療模式，在1年隨訪中發(fā)現(xiàn)緩

解和低疾病活動(dòng)度患者比例增加而中高疾病活動(dòng)度患者減少（圖1上）,

且趨勢可延續(xù)長達(dá)5年以上（圖1下），這表明皮下注射MTX療效

可靠，可作為口服不耐受或者治療反應(yīng)較差RA患者的替代選項(xiàng)。

Figurs1.Patientsbyd?amactivitygroupat6.and12monthsoftrGAtm^ntwithMTXSC

600573

■Remision-Low□ModerateHigh

Figure1.Patientstydiseaseactivitygroupatbaseline.6,and12monthsoftreatmentwithMTXSC

圖1.皮下注射MTX5年持續(xù)有效⑴

除此以外，臨床上也一直對(duì)RA初始治療中MTX劑量調(diào)整有所爭論一

一到底是大劑量降階梯，還是小劑量上階梯呢？

此次EULAR中報(bào)道了一項(xiàng)關(guān)于MTX降階梯的研究，或許能帶來一些

視角。STEMETRA研究對(duì)初診RA的受試者首先持續(xù)4周皮下注射

MTX50mg凋，隨后減量為25mg/周持續(xù)4周）然后減量為15mg/

周（持續(xù)4周），且所有受試者接受MTX后12小時(shí)均口服葉酸。研

究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)完成研究的受試者達(dá)到了ACR70緩解狀態(tài)（7/10）。

這一小樣本觀察性研究初步表明，MTX”降階梯〃是可行的，但還需更

大樣本研究進(jìn)一步評(píng)價(jià)。

100

90

80

708

50

40

30

20

10

圖2.2周內(nèi)即有超過一半受試者達(dá)到ACR20H

而在另外一項(xiàng)關(guān)于傳統(tǒng)合成DMARDs（csDMARDs）減停的研究中⑶，

研究者試圖觀察到逐漸減量且病情穩(wěn)定的RA受試者最終達(dá)到無藥緩

解,發(fā)現(xiàn)中有41%的受試者實(shí)現(xiàn)了長期無藥物緩解，說明一些RA受

試者有望逐漸減停MTX。而具體哪類RA亞群體可以達(dá)到無藥緩解,

也許與RA本身的危險(xiǎn)分層有關(guān)，需要未來更多的研究提供更精準(zhǔn)的

用藥決策。

最強(qiáng)雙刃劍糖皮質(zhì)激素何時(shí)休

糖皮質(zhì)激素（GC）可謂是風(fēng)濕免疫類疾病中的最強(qiáng)雙刃劍，但是過于

鮮明的對(duì)立面讓許多RA患者談〃激素〃色變，那么使用csDMARDs時(shí)

停用GC現(xiàn)實(shí)嗎?

一項(xiàng)研究⑷納入了270例服用不同csDMARDs的RA受試者（包括

MTX、來氟米特、柳氮磺口比陡以及羥氯唾），發(fā)現(xiàn)33%的受試者在3-30

個(gè)月內(nèi)（主要在前個(gè)月）停用了而在繼續(xù)服用的受試者中，僅

6GCe

32.6%的受試者達(dá)到了目標(biāo)劑量（GC<7.5mg/d）。

該研究通過邏輯回歸分析后得出結(jié)論，無法停激素的獨(dú)立預(yù)測因素是

女性、年齡、ACPA陽性、DAS28-ESR的高疾病活動(dòng)度以及在RA初

始階段更顯著關(guān)節(jié)破壞表現(xiàn)。目標(biāo)劑量方面，初始劑量GC>7.5mg/d

與隨訪期間GC減量無法達(dá)到目標(biāo)相關(guān)。

不僅初始劑量大小影響GC減量，同時(shí)也有人認(rèn)為：接受GC橋接治療

的患者在疾病過程后期可能會(huì)比未接受橋接者未來使用更多GC,果真

如此嗎？

一項(xiàng)美國研究納入了除csDMARDs治療外有/無初始GC橋接的受試

者（橋接組和非橋接組者的基線特征相當(dāng)）。

在前6個(gè)月中，橋接組平均DAS28改善更快（p<0.01），但此后兩

組的下降幅度相似。在結(jié)束橋接治療后，兩組的GC使用率都很低。

而隨訪12個(gè)月時(shí)，橋接組繼續(xù)或再次使用GC明顯多于非橋接組。無

論初始橋接治療如何，2組之間的GC累積劑量沒有差異，但如果計(jì)入

橋接治療的劑量，則橋接組受試者的GC劑量明顯高，等效為2年內(nèi)

4mg/d。

2組之間RA復(fù)發(fā)的發(fā)生率相似，但橋接組中csDMARDs使用變化顯

著更低。這表明，在GC橋接平均治療35周后，與非橋接組相比，橋

接組在基線12個(gè)月時(shí)使用GC的風(fēng)險(xiǎn)增加，但這個(gè)時(shí)間點(diǎn)之后風(fēng)險(xiǎn)并

未增加。

圖3.橋接與非橋接組的對(duì)比⑸

李茹教授結(jié)合該研究指出，初始GC橋接治療對(duì)于后期的激素應(yīng)用影

響并不大，并且在早期可以達(dá)到更好的疾病控制，但是在兩年之內(nèi)平

均4mg/d的劑量下,骨質(zhì)疏松、感染以及心血管的風(fēng)險(xiǎn)等相對(duì)安全性

風(fēng)險(xiǎn)是有所增加的。

同時(shí)，李茹教授指出該研究所納入的數(shù)據(jù)均為較早期數(shù)據(jù)，所以初始

GC劑量高于目前臨床實(shí)踐劑量，而目前低劑量的初始激素治療是否會(huì)

影響未來的激素應(yīng)用，目前還缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)。

新面孔JAK1/TYK2抑制劑TLL-018初露鋒芒

JAK1/TYK2抑制劑近年來頗受關(guān)注，在協(xié)和醫(yī)院的一項(xiàng)頭對(duì)頭試驗(yàn)中

⑹，新藥TLL-018與托法替布對(duì)MTX反應(yīng)不足或不耐受的中重度活

動(dòng)性RA受試者的療效差異引人注目。

研究將受試者隨機(jī)分入每日兩次口服TLL-01810mg/20mg/30mg或

托法替布5mg組,并在治療12周后，篩選達(dá)到ACR50的受試者繼

續(xù)相同的治療，而沒有改變的受試者則更換治療方案。

A研究結(jié)果：

第12周時(shí)JLL-01810mg/20mg/30mg治療組達(dá)到ACR50的受試

者比例高于托法替布。TLL-01820/30mg治療組在統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果上均優(yōu)

于托法替布(p<0.05);

第12周時(shí)，TLL-01810mg/20mg/30mg治療組達(dá)到臨床緩解

(DAS28?CRP<2.6)的受試者比例分別為39.1%、34.8%、54.5%

和17.4%。

TLL-01820mg/30mg在入組前使用生物制劑類DMARDs

(bDMARDs)受試者中有效率更高，達(dá)到IACR50比例>66%。并且，

TLL-01820mg顯著改善第12周未達(dá)到ACR50的托法替布受試者治

療反應(yīng)。

研究顯示出TLL-01820mg和30mg在RA受試者中表現(xiàn)出優(yōu)于托

法替布的療效，說明除JAK1外，抑制TYK2也可增強(qiáng)療效;TLL-018

耐受性良好，安全性可靠，研究中未觀察到預(yù)期之外的不良事件，

TLL-01820/30mg每日兩次方案對(duì)難治性RA受試者的療效和安全

性有待進(jìn)一步觀察。

烏帕替尼(UPA)是一種高選擇性JAK抑制劑，隨機(jī)臨床試驗(yàn)顯示，

UPA可以使csDMARDs和bDMARDs反應(yīng)不足的RA受試者獲益。

然而，關(guān)于其有效性和安全性的真實(shí)世界數(shù)據(jù)較少。

一項(xiàng)意大利研究證實(shí)了UPA有效性，并顯示出其良好的安全性。并且,

UPA與常規(guī)免疫抑制劑聯(lián)用可以使受試者在臨床和超聲改善中明顯獲

益。證明UPA15mg(使用6個(gè)月)可明顯改善受試者隨訪中的RA

疾病活動(dòng)度。

圖4.UPA干預(yù)6個(gè)月后多個(gè)指標(biāo)改善⑺

此外，DARWIN1-3期試驗(yàn)和FINCH1-3期試驗(yàn)關(guān)于非戈替尼（FIL）

治療也都傳來一些令人期待的新消息。

DARWIN試驗(yàn)網(wǎng)中，F(xiàn)IL+MTX與FIL單藥治療組在隨訪5年時(shí)，

FIL+MTX組和FIL單藥治療組的ACR20/50/70的反應(yīng)率分別維持

在和

86.3%/66.7%/50.7%90.8%/74.8%/51.4%e

DAS28-CRP在DARWIN3號(hào)基線時(shí)的低疾病活動(dòng)率和緩解率（無應(yīng)

答者歸因）分別為46.1%/40.1%（FIL+MTX）和29.6%/24.8%（FIL

單藥治療）。

第264周時(shí)，達(dá)到低疾病活動(dòng)率和緩解率的受試者比例分別為

34.0%/34.3%（FIL+MTX而27.0%/24.8%（FIL單藥治療）。DARWIN

試驗(yàn)中RA受試者的FIL最多暴露8.2年,聯(lián)用MTX和單藥治療組的

FIL安全性相似，而隨著時(shí)間的推移，2組都顯示出持續(xù)的功效。

Figure.ProportionofpatientsachievingDAS28-CRPlowdiseaseactivityandremission,fromLTE

baselinetoWeek264

0.0------------->--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------——>

024487296120144168192216240264

Week

FILmonotherapyFIL+MTX

?一?一Lowdiseaseactivity

?一?一Remission

N=497(FIL?MTX)：N=242(FILmonotherapy).Non-responderimputation.Denominatorsarefixedforeachtimepont.

DAS28-CRP.DiseaseActivityScorein28jo?nts-C-reactiveprotein;FIL.frigotinib:LTE.long-termextension;MTX.

methotrexate

圖5.DARWIN長期隨訪中FIL的不俗表現(xiàn)

而FINCH試驗(yàn)⑶中,FINCH1中FIL200mg組的VAS疼痛評(píng)分410

的可能性更高(與阿達(dá)木單抗+MTX或PBO+MTX相比)；與其他治

療組相比，F(xiàn)ILWOmg的反應(yīng)更好或相當(dāng)(圖6)。FINCH1中，

FIL200mg+MTX(48.4%)受試者達(dá)到DAS28-CRP緩解的比例相

對(duì)更高，F(xiàn)IL100mg+MTX(35.2%)與阿達(dá)木單抗+MTX組(35.7%)

相當(dāng)。

FINCH2和3中，與安慰劑或MTX組相比，F(xiàn)IL組達(dá)到緩解的受試者

比例更高，除DAS28-CRP緩解外，更高比例的受試者疼痛緩解(DAI

緩解也相似。這些發(fā)現(xiàn)表明，當(dāng)達(dá)到治療目標(biāo)時(shí)，JAK抑制劑或許能

為受試者報(bào)告的疼痛結(jié)果提供更好改善效果。

Figure.CumulativeincidenceoftimetofirstVASpainscore410mminFINCH1

100-1

+Censored

％(

)80-

A

三

K

j60-

e

q

o

j

d

C

8

UJ20-

05101520253035404550

Time(Weeks)

Filgotmib200mg4754023552792562162031911811691660

Filgotmib100mg479438388301280249235224207191190

Adalimumab3252892652151991811661561411311310

Placebo47543340031429210Q

FullanalysissetThetimetoeventwasdefinedasthetimeperiod(weeks)betweenthefirstdosingdateandthefirstoccurrenceoftheevent

o(interestIfnoeventwasobservedduringthestudy,thepatientwascensoredatthelatestvisitPatientswithbaselinevalueofOocmissing

wereexcludedfromanalysisPatientswhoalreadyhadtheeventatbaselinewerecensoredatbaselineandthetimetoeventwasset?

0weeks.TheefficacydatathroughWetk52wereincludedforthefilgotnibandadalimumabgroups.TheefficacydatathroughWeek24were

mdudedfortheplacebogroup

VAS.visualanalogscale

圖6.不同劑量FIL組與對(duì)照組的對(duì)比

生物制劑阿巴西普在臨床前階段RA的新證據(jù)

臨床前RA人群是近年來RA治療的熱點(diǎn)話題，大家都希望通過〃未病

先防〃的做法減少RA疾病進(jìn)展并改善這些人群的預(yù)后。以往人們使用

遺傳和流行病學(xué)因素來評(píng)估RA風(fēng)險(xiǎn)，但近年來引入血清自身抗體和

癥狀等概念后，高風(fēng)險(xiǎn)RA患者的定義有所改變。有研究表明，高危

人群24個(gè)月內(nèi)，RA疾病活動(dòng)度進(jìn)展率甚至能超過50%o

而在阿巴西普的RA臨床前階段的關(guān)節(jié)炎預(yù)防（APIPPRA）中口。），納

入了ACPA+/RF+或高ACPA/RF-關(guān)節(jié)痛受試者，接受連續(xù)52周每周

1次皮下注射安慰劑或125mg阿巴西普治療，停止治療后再隨訪52

周。

研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，使用阿巴西普治療的受試者在治療期間的

壓痛關(guān)節(jié)數(shù)量和疼痛評(píng)分更低。安全性方面，阿巴西普組有4例嚴(yán)重

不良事件，安慰劑組有10例嚴(yán)重不良事件，共2例死亡（每組1例，

均判定為與研究藥物無關(guān)）。研究認(rèn)為，RA高危群體接受阿巴西普治

療干預(yù)是可行的，安全性良好（圖7）。

100%

2>75%

q三

e

q

o

d」

?50%

2

/

u

n

s

25%

0%

90100270360450540630720

Time(days)

Number?trisk:1038777766964615949I

Cumulativeevents:01320212730313335Placebo

Cumulativecensoredobs:256679111120?

Numberatrisk11010097928984696S27|Abatacepl

Cumulativeevents：022458212S

Cumulativecensoredobs:48111416,82020

圖7.阿巴西普治療RA高危人群的療效證據(jù)

RA治療或?qū)⒖缛隤D-1的新領(lǐng)域

Peresolimab是一種人源化免疫球蛋白G1單克隆抗體，可刺激程序

性細(xì)胞死亡蛋白研究者認(rèn)為加果與

-1（PD-1）ePeresolimabPD-1

結(jié)合若刺激生理免疫抑制途徑并恢復(fù)免疫穩(wěn)態(tài)，則有望成為治療自身

免疫性或自身炎癥性疾病的新療法。

在該藥物的Ha期臨床試驗(yàn)中（NCT04634253）阿，納入了W1名

基線相似的受試者并隨機(jī)分入2:1:1靜脈注射Peresolimab

700mg/300mg/安慰齊I」（均為4周1次）組。研究發(fā)現(xiàn)，PD-1受體

激動(dòng)劑Peresolimab在RA的幾個(gè)關(guān)鍵終點(diǎn)方面在第12周時(shí)優(yōu)于安

慰劑，且治療組之間的安全事件相似，但是療效仍需要進(jìn)一步研究證

實(shí)(圖8)。

Figure1.ChangeinbaselineofDAS28-CRPandCDAILSMuptoWeek12

DAS28-CRPCDAI

z

w

e,Plecetx>(Nr24)

g-Perasohmab300mg(N：25>

S?Pocosohmob/00mg(N49)

y

W

JS

DAS28-CRP=diseaseactivityscore-28forRAwithC-reactiveprotein.LSM=least

squaresmean.CDAI=clinicaldiseaseactivityindex.*pvalue<0.05,**pvalue<0.01,

***pvalue<0.001.

Placebo(N=24)Peresolimab300mg(N=25)Peresolimab700mg(N=49)|

Primaryendpoint

DAS28-CRPCFBLSM(SE)-099(0261)-188(0249r-209(0184

Secondaryendpoints

ACR20-n(%)10(417)11(440)35(714),

ACR50-n(%)5(20.8)5(20