創(chuàng)新與融合:下一代創(chuàng)新藥十年探索細(xì)胞基因療法、抗體偶聯(lián)藥物、雙/多特異性抗體研究報(bào)告InnovationandConvergence:ADecadeofNext-GenerationDrugDiscoveryEmergenceofCGT,ADC,BsAb/MsAbTherapies細(xì)胞基因療法04通用細(xì)胞療法：縮短患者等待周期，提高產(chǎn)0404050708262728282930?全球整體產(chǎn)品數(shù)量及研發(fā)階段分布080808092223232532323536抗體偶聯(lián)藥物4040464046404647424844495555565758596049495253546262636466686868697072727272727374未來(lái)展望7501前言中國(guó)企業(yè)這十年掀起了一場(chǎng)創(chuàng)新浪潮，下一代藥物在其中扮演著日益重要的角色。根據(jù)此前020304基因療法在廣義上指使用遺傳物質(zhì)以修飾或操縱基因產(chǎn)物的表達(dá)或改變活細(xì)胞的生物學(xué)特性且用于治療用使用遺傳物質(zhì)以修飾或操縱基因產(chǎn)物的表達(dá)或改變活細(xì)胞的生物（以病毒或非病毒載體遞送的遺傳使用遺傳物質(zhì)以修飾或操縱基因產(chǎn)物的表達(dá)或改變活細(xì)胞的生物（以病毒或非病毒載體遞送的遺傳細(xì)胞基因療法細(xì)胞基因療法050607上市后融資事件占比約為一半。而且中國(guó)CGT企業(yè)的融資金額相較于國(guó)外企業(yè)也有0809持續(xù)取得研發(fā)注冊(cè)里程碑進(jìn)展。CAR-T細(xì)胞療法數(shù)量最多，有1901款，在T細(xì)胞療法中占比71%，自2017年8月Li?leucel是由美國(guó)IovanceBiotherapeutics公司開(kāi)發(fā)的TIL療法，于2024年2月16日獲得美國(guó)FDA加Afamitresgeneautoleucel是由AdaptimmuneTherapeutics公司開(kāi)發(fā)的一款靶向MAGE-A4抗原的TCR-T細(xì)101112131415也有一些企業(yè)通過(guò)表達(dá)CAR或者抗體來(lái)增強(qiáng)TIL細(xì)胞療法在體內(nèi)的療效，例如昭泰細(xì)胞開(kāi)發(fā)了一系列CAR-TIL細(xì)胞1617有16款產(chǎn)品細(xì)胞來(lái)自于iPSC。Pharmicell2011/07(韓國(guó))2012/01/18(韓國(guó))2012/01/18(韓國(guó))2015/9/18(日本),2024/12/18Stempeutics18造血干細(xì)胞和神經(jīng)干細(xì)胞具有很大開(kāi)發(fā)潛力，中國(guó)進(jìn)度與國(guó)外基本同步。經(jīng)19造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞療法主要適應(yīng)癥神經(jīng)干細(xì)胞療法主要適應(yīng)癥治療用途的產(chǎn)品，其核心功能在于從根源上糾正致病基因缺陷或賦予細(xì)胞新的治療性功能，突202122Lilly通過(guò)并購(gòu)Akouos和PrevailTherapeutics布局基因療法領(lǐng)域，同時(shí)與BeamTherapeutics合作開(kāi)發(fā)基因232425申報(bào)臨床，成為首款在中國(guó)申報(bào)臨床的基因編輯療法，用于單純皰疹病毒性角膜炎的治療。882627數(shù)據(jù)來(lái)源：NextPharma?數(shù)據(jù)庫(kù)，CurrentStatusandPerspectivesofDual-TargetingChHematologicalMalignancies.Cancers(Basel).2022Jul;14(13):32302025年7月22日，科弈藥業(yè)將其開(kāi)發(fā)的雙靶點(diǎn)CAR-T及俄羅斯）的全球權(quán)益轉(zhuǎn)讓給美國(guó)企業(yè)ERIGEN，總交易金額達(dá)13.35億美元。relapsedorrefractorymultiplemyeloma:asingle-arm,phase1trial.TheLancetHaematology.)2829302.神經(jīng)毒性3.神經(jīng)毒性2.T細(xì)胞特性不定3.存在給藥延遲2.可標(biāo)準(zhǔn)化T細(xì)胞特性3.立即用于患者<10萬(wàn)元已處于II期臨床階段，中國(guó)產(chǎn)品大部分處于早期臨床階段，國(guó)外產(chǎn)品主要為臨床前階段。31進(jìn)入臨床試驗(yàn)，研發(fā)進(jìn)度最快的產(chǎn)品已經(jīng)開(kāi)展III期發(fā)的CYP-001（iPSC來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞）已針對(duì)GvHD和骨關(guān)節(jié)炎分別開(kāi)來(lái)源的細(xì)胞療法研發(fā)機(jī)構(gòu)主要為中國(guó)、美國(guó)和日本企業(yè)，中國(guó)管線占比達(dá)323334行353637上游下游383940死亡原因中占比約六分之一。目前細(xì)胞毒性化療藥物仍然是臨床治療大的出現(xiàn)帶來(lái)了單克隆抗體這一精準(zhǔn)靶向療法，隨后人源化技術(shù)的發(fā)展41抗體偶聯(lián)藥物抗體偶聯(lián)藥物pH值環(huán)境經(jīng)過(guò)化學(xué)作用或酶裂解方式切斷l(xiāng)inker釋放高活性的有效載荷（可裂解linker或在抗體降解后釋放的有效載荷除了直接對(duì)靶細(xì)胞進(jìn)行殺傷，亦或透過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入腫瘤微環(huán)境，被周圍或鄰近細(xì)胞吸收而實(shí)現(xiàn)殺傷作用（即旁觀者效應(yīng)）。除此之外，ADC在細(xì)胞內(nèi)化后釋放有效載荷誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的過(guò)程中，損傷相關(guān)分子模式高特異性結(jié)合腫瘤細(xì)胞抗原表位腫瘤生長(zhǎng)環(huán)境抗體偶聯(lián)藥物抗體偶聯(lián)藥物4243-44464488444843階段，5款產(chǎn)品已遞交上市申請(qǐng)。在遞交IND申請(qǐng)5051性；突破傳統(tǒng)ADC內(nèi)吞依賴，通過(guò)胞外點(diǎn)擊反應(yīng)實(shí)現(xiàn)非內(nèi)化靶點(diǎn)藥物釋放，拓展應(yīng)用范圍。Tagworks研發(fā)的磷酸酶/焦磷酸酶磷酸酶/焦磷酸酶52除了與天然殘基偶聯(lián)外，引入非天然氨基酸修飾抗體是另一種新型定點(diǎn)偶聯(lián)產(chǎn)生勻質(zhì)性ADC藥物的方法。53向FRα抗體同時(shí)偶聯(lián)蛋白降解劑與免疫刺激物TLR激動(dòng)劑，在小鼠模型中已經(jīng)證明了協(xié)同的抗腫瘤活性和免疫記合54新適應(yīng)癥（注冊(cè)性臨床試驗(yàn)）新適應(yīng)癥（注冊(cè)性臨床試驗(yàn)）拓展聯(lián)合用藥方案55驗(yàn)證完善的無(wú)菌性確保了工藝的合廢料密閉收集可有效降低操作人員5657?集成式傳感器自動(dòng)化混勻，可對(duì)接周邊設(shè)備實(shí)現(xiàn)混勻參數(shù)的實(shí)時(shí)響應(yīng)調(diào)控，可以與純化流程進(jìn)行工藝整58圖77Sarto?ow?ExpertSU一次性超濾系統(tǒng)圖79Sarto?owExpertSU一次性超濾系統(tǒng)通過(guò)工藝整合提升3倍工藝效率59層析技術(shù)是一種基于料液不同物質(zhì)的性質(zhì)差異，在不同電導(dǎo)環(huán)境下對(duì)各組分進(jìn)行分60Sartobind?S以及疏水膜層析Sartobind?61偶聯(lián)反應(yīng)偶聯(lián)反應(yīng)預(yù)過(guò)濾超濾1層析超濾2除菌過(guò)濾制劑灌裝提高安全性?提供完善的兼容性測(cè)試?通用的膜材?減少清潔消耗與風(fēng)險(xiǎn)提高生產(chǎn)研發(fā)效率?降低生產(chǎn)與研發(fā)成本?多產(chǎn)品可靈活共線?減少生產(chǎn)消耗的廢棄物加速研發(fā)上市流程?標(biāo)準(zhǔn)化設(shè)備快速交付?方案可擴(kuò)展性:從研發(fā)到生產(chǎn)無(wú)縫銜接?模塊化設(shè)計(jì),靈活訂制耗材,助力工藝優(yōu)化FlexsafeProMixer一次性混勻系統(tǒng)SartoflowExpertSU一次性切向流過(guò)濾系統(tǒng)Hydrosart超濾包Sartollow1000/5000一次性切向流過(guò)濾系統(tǒng)CelsiusFFPbag凍融袋FlexsafeProMixer一次性混勻系統(tǒng)(5-20L)Sartopure預(yù)過(guò)濾器ResoluteFlowdriveSU一次性層析系統(tǒng)Sartobind膜層折Pupsit過(guò)濾系統(tǒng)Octoplus灌裝緩沖袋62其在生產(chǎn)、穩(wěn)定性及免疫原性等方面面臨諸多挑戰(zhàn)。隨著基因工程和樣雙抗根據(jù)結(jié)構(gòu)可進(jìn)一步被分為對(duì)稱模式和非對(duì)稱模式。IgG樣雙抗在生產(chǎn)上面臨的核心挑戰(zhàn)是多肽鏈的錯(cuò)誤配對(duì)，為解決這一固有的生物學(xué)難題，一系列復(fù)雜的工程化平臺(tái)應(yīng)運(yùn)而生。主要IgG樣雙抗工程化平臺(tái)包括類形式因其小尺寸而具有優(yōu)越的組織滲透性，然而也普遍存在血清半衰期較遍認(rèn)為雙抗的藥效學(xué)或生物學(xué)作用機(jī)制主要包括細(xì)胞橋接、抗原交聯(lián)等類型，免疫激活相關(guān)毒性，特別是細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)毒性（包括免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征或63雙/多抗藥物雙/多抗藥物雙/多抗藥物雙/多抗藥物64在全球雙抗領(lǐng)域關(guān)鍵技術(shù)平臺(tái)逐漸成熟的推動(dòng)下，一大批國(guó)內(nèi)企業(yè)通內(nèi)累計(jì)發(fā)生近十起融資事件。資金的助力加快平臺(tái)型企業(yè)創(chuàng)新產(chǎn)品65SSGJ-707III期臨床VEGF;PD11250SummitTherapeuticsIII期臨床2024-11-14I/II期臨床VEGF;PD1/-2100ES019PDL1;SIRPα-1737CN201I/II期臨床13002023-11-06II/III期臨床1055T細(xì)胞銜接/-I/II期臨床2020-11-254-1BB;EGFR5velinotamigCullinanTherapeutics71266SCLC、膽道癌和胰腺癌。靶點(diǎn)組合策略主要為T(mén)riomab,Quadromamouse/rat1+1TrionBiTE1+1WithoutFc//2014-12-03/2017-11-16DuoBody1+1IgG1J&J;Genmab2021-05-21Fc-silencingIgG1Fc-silencingIgG1Biogen;RochePD1/CTLA4Fc-silencingIgG1DuoBody1+1Fc-silencingJ&J;GenmabozoralizumabTNF-α/albuminWithoutFc//Sano?Fc-silencingIgG1DuoBody1+1Fc-silencingIgG1DLBCL,FLDuoBody1+1Fc-silencingJ&J;GenmabDuoBody1+1Fc-silencingBiTEWithoutFc//SCLCTetrabodyADCC/CDC/AIgG1odronextamabVeloci-bi1+1/DLBCL,FLAzymetric1+1IgG1Zymeworks2024-11-20zenocutuzumabHER3/HER2BiclonicsIgG1linvoseltamabVeloci-bi1+1//6768目前全球范圍內(nèi)已有超1500款雙抗產(chǎn)品獲批上市或正在臨床研究階段，臨床研究階段主要集中在I期（196一方面可克服重組蛋白生產(chǎn)相關(guān)問(wèn)題，另一方面實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間且可控的6970邁生物等代表性雙抗技術(shù)平臺(tái)型企業(yè)。中國(guó)頭部創(chuàng)新企業(yè)亦建立了自己的雙71在中國(guó)申報(bào)。其中，20款雙抗藥物和2款三抗藥物暫停開(kāi)發(fā)。2021年起中國(guó)雙抗/多抗研發(fā)進(jìn)入爆發(fā)式增長(zhǎng)期，7273企業(yè)如百濟(jì)神州、博奧明賽進(jìn)行相關(guān)研究。盡管靶向雙特異性抗體的研發(fā)一方面受限于高昂的成本和復(fù)雜的技術(shù)開(kāi)發(fā)與74抗能夠同時(shí)激活多個(gè)與腫瘤相關(guān)的靶點(diǎn)，克服依賴于腫瘤內(nèi)特定分子改變的抗藥EGFR敏感突變晚期NSCLC一線治療的生存獲益上限。以埃萬(wàn)妥單抗及其聯(lián)合療法為核心的治療策略有