TREM2突變在神經(jīng)退行性疾病中的作用機制與研究進展一、引言1.1研究背景神經(jīng)退行性疾病是一類嚴重威脅人類健康的疾病，其發(fā)病率隨著全球老齡化的加劇而逐年上升。這類疾病主要包括阿爾茨海默?。ˋlzheimer'sdisease，AD）、帕金森病（Parkinson'sdisease，PD）、亨廷頓舞蹈病（Huntington'sdisease，HD）、肌萎縮側(cè)索硬化癥（Amyotrophiclateralsclerosis，ALS）等。它們的共同特征是神經(jīng)元的進行性退化和死亡，導致患者出現(xiàn)認知、運動、行為等多方面的功能障礙，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，給家庭和社會帶來沉重的負擔。以阿爾茨海默病為例，它是最常見的神經(jīng)退行性疾病之一，也是導致老年癡呆的主要原因。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）報告，全球約有5000萬人患有癡呆癥，其中60%-70%為阿爾茨海默病患者。預計到2050年，全球阿爾茨海默病患者人數(shù)將超過1.5億。阿爾茨海默病患者的大腦中會出現(xiàn)β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積形成的老年斑、tau蛋白異常磷酸化形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)，以及神經(jīng)元丟失和突觸功能障礙等病理變化，這些變化會導致患者逐漸出現(xiàn)記憶力減退、認知能力下降、語言障礙、行為異常等癥狀，最終失去生活自理能力。帕金森病則是第二常見的神經(jīng)退行性疾病，主要影響中老年人。其主要病理特征是中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的進行性退變和死亡，導致紋狀體多巴胺水平降低，從而引起患者出現(xiàn)靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢平衡障礙等運動癥狀，以及嗅覺減退、睡眠障礙、便秘、抑郁等非運動癥狀。隨著病情的進展，患者的運動功能逐漸喪失，生活質(zhì)量嚴重下降。神經(jīng)退行性疾病的病因和發(fā)病機制目前尚未完全明確，一般認為是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。雖然近年來在神經(jīng)退行性疾病的研究方面取得了一些進展，但目前仍然缺乏有效的治療方法，無法阻止或逆轉(zhuǎn)疾病的進展。因此，深入研究神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機制，尋找新的治療靶點和干預策略，具有重要的科學意義和臨床價值。在眾多與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的研究中，TREM2（TriggeringReceptorExpressedonMyeloidCells2，髓系細胞觸發(fā)受體2）的突變與神經(jīng)退行性疾病的關(guān)聯(lián)逐漸受到關(guān)注。TREM2是一種表達于髓系細胞表面的跨膜蛋白，屬于免疫球蛋白超家族成員。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，TREM2主要表達于小膠質(zhì)細胞表面，小膠質(zhì)細胞作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的固有免疫細胞，在維持神經(jīng)穩(wěn)態(tài)、清除病原體和受損細胞、調(diào)節(jié)炎癥反應等方面發(fā)揮著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，TREM2的某些突變與阿爾茨海默病、帕金森病、額顳葉癡呆等多種神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病風險增加密切相關(guān)。例如，在阿爾茨海默病患者中，TREM2基因的R47H突變是最常見的突變之一，攜帶該突變的個體患阿爾茨海默病的風險顯著增加。此外，其他一些TREM2突變，如D87N、R62H等，也被報道與神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。然而，目前關(guān)于TREM2突變?nèi)绾渭觿∩窠?jīng)退行性疾病發(fā)生風險的具體作用機制尚不完全清楚。揭示TREM2突變在神經(jīng)退行性疾病中的作用機制，不僅有助于深入理解神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機制，還可能為開發(fā)新的治療方法提供理論依據(jù)和潛在靶點。因此，本研究旨在系統(tǒng)探究TREM2突變加劇神經(jīng)退行性疾病發(fā)生風險的作用機制，為神經(jīng)退行性疾病的防治提供新的思路和策略。1.2研究目的和意義1.2.1研究目的本研究旨在深入探究TREM2突變加劇神經(jīng)退行性疾病發(fā)生風險的作用機制。具體而言，通過細胞實驗和動物模型，分析TREM2突變對小膠質(zhì)細胞功能（包括吞噬能力、炎癥反應調(diào)節(jié)、細胞存活與增殖等）的影響，明確TREM2突變導致小膠質(zhì)細胞功能異常的分子信號通路，揭示TREM2突變?nèi)绾瓮ㄟ^影響小膠質(zhì)細胞與神經(jīng)元之間的相互作用，進而加劇神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展，為尋找新的治療靶點和干預策略提供理論依據(jù)。1.2.2研究意義理論意義：目前神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機制尚未完全明確，TREM2突變與神經(jīng)退行性疾病發(fā)生風險的關(guān)聯(lián)雖已被發(fā)現(xiàn)，但具體作用機制仍存在諸多未知。深入研究TREM2突變在神經(jīng)退行性疾病中的作用機制，有助于填補這一領域在發(fā)病機制研究方面的空白，完善神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病理論體系，為后續(xù)的相關(guān)研究提供重要的理論基礎，推動神經(jīng)科學領域?qū)ι窠?jīng)退行性疾病發(fā)病機制的深入理解。臨床意義：神經(jīng)退行性疾病嚴重影響患者的生活質(zhì)量，給家庭和社會帶來沉重負擔，且目前缺乏有效的治療方法。揭示TREM2突變的作用機制，可能為神經(jīng)退行性疾病提供新的治療靶點。例如，若能明確TREM2突變導致小膠質(zhì)細胞功能異常的關(guān)鍵分子通路，就可以開發(fā)針對這些通路的藥物，調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞的功能，從而減緩或阻止神經(jīng)退行性疾病的進展。此外，對TREM2突變的研究還可能有助于早期診斷神經(jīng)退行性疾病，通過檢測TREM2基因的突變情況，結(jié)合其他臨床指標，實現(xiàn)對疾病的早期預警和干預，提高患者的治療效果和生活質(zhì)量，具有重要的臨床應用價值和社會意義。二、TREM2基因及蛋白的生物學特性2.1TREM2基因結(jié)構(gòu)與表達分布TREM2基因位于人類6號染色體短臂2區(qū)1帶（6p21.1），基因全長4676個堿基對，由5個外顯子組成。這5個外顯子在基因轉(zhuǎn)錄和蛋白編碼過程中發(fā)揮著各自獨特的作用，共同決定了TREM2蛋白的結(jié)構(gòu)和功能。其中，外顯子1編碼信號肽，引導新生肽鏈進入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)進行后續(xù)加工；外顯子2編碼類免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域?qū)τ赥REM2識別和結(jié)合配體至關(guān)重要；外顯子4編碼跨膜結(jié)構(gòu)域，負責將TREM2錨定在細胞膜上，保證其在細胞信號傳導中的正常功能；外顯子5則編碼胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域，參與細胞內(nèi)信號的傳遞過程。在人體中，TREM2并非廣泛表達于所有組織和細胞，而是具有特定的表達譜。研究表明，TREM2主要表達于髓系細胞，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的小膠質(zhì)細胞、外周的巨噬細胞、單核細胞以及樹突狀細胞等。在這些細胞中，TREM2發(fā)揮著不同的生物學功能，參與免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應、吞噬作用等多種生理和病理過程。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，小膠質(zhì)細胞作為固有免疫細胞，對維持神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)起著關(guān)鍵作用，而TREM2在小膠質(zhì)細胞中高度表達。小膠質(zhì)細胞可通過TREM2感知中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的病理變化，如神經(jīng)炎癥、神經(jīng)元損傷、異常蛋白聚集等，并啟動相應的免疫反應來應對這些變化。當大腦中出現(xiàn)β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積時，小膠質(zhì)細胞表面的TREM2能夠識別Aβ，進而激活下游信號通路，促進小膠質(zhì)細胞對Aβ的吞噬清除，以減輕Aβ對神經(jīng)元的毒性作用。在正常生理狀態(tài)下，TREM2在小膠質(zhì)細胞中的表達有助于維持小膠質(zhì)細胞的正常功能，包括對細胞碎片和病原體的清除、對神經(jīng)元的支持和保護等。而在神經(jīng)退行性疾病如阿爾茨海默病、帕金森病等的病理過程中，TREM2的表達和功能狀態(tài)會發(fā)生改變，這與疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。在阿爾茨海默病患者的大腦中，隨著病情的進展，小膠質(zhì)細胞上TREM2的表達水平會出現(xiàn)異常變化，且這種變化與Aβ斑塊的形成、神經(jīng)炎癥的加劇以及神經(jīng)元的損傷密切相關(guān)。2.2TREM2蛋白結(jié)構(gòu)與功能TREM2蛋白是由TREM2基因編碼的一種單次跨膜糖蛋白，其結(jié)構(gòu)可分為三個主要部分：胞外結(jié)構(gòu)域、跨膜域和胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。TREM2蛋白的胞外結(jié)構(gòu)域相對較大，包含一個免疫球蛋白樣（Ig-like）結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域由大約150個氨基酸組成，具有典型的免疫球蛋白折疊結(jié)構(gòu)，通過特定的氨基酸序列和空間構(gòu)象來識別和結(jié)合多種配體，在TREM2發(fā)揮生物學功能的過程中起到了關(guān)鍵作用。研究表明，TREM2的Ig-like結(jié)構(gòu)域能夠與多種配體相互作用，其中包括β-淀粉樣蛋白（Aβ）、載脂蛋白E（ApoE）、磷脂酰絲氨酸（PS）等。這些配體在生理和病理狀態(tài)下廣泛存在于細胞外環(huán)境中，當TREM2的胞外結(jié)構(gòu)域識別并結(jié)合這些配體后，就會觸發(fā)TREM2的信號傳導過程，進而引發(fā)一系列細胞內(nèi)的生物學反應?？缒び騽t由約20個疏水氨基酸組成，形成一個α-螺旋結(jié)構(gòu)，將TREM2錨定在細胞膜上，保證其在細胞信號傳導中的正常功能，使TREM2能夠在細胞膜上穩(wěn)定存在，并將胞外信號傳遞到細胞內(nèi)部?？缒び虿粌H起到了物理連接的作用，還參與了TREM2與其他膜蛋白或分子的相互作用，對信號傳導的特異性和效率產(chǎn)生影響。TREM2的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域相對較短，僅包含少數(shù)幾個氨基酸殘基，但它在細胞內(nèi)信號傳導過程中起著不可或缺的作用。由于TREM2的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域缺乏免疫受體酪氨酸活化基序（ITAM），不能直接激活下游信號通路，因此需要與銜接蛋白DNAX活化蛋白12（DAP12）和DAP10結(jié)合，形成TREM2-DAP12/DAP10復合物，從而激活下游的信號傳導通路。當TREM2與配體結(jié)合后，會導致DAP12和DAP10的酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化，進而招募并激活一系列下游的信號分子，如脾酪氨酸激酶（Syk）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）等，引發(fā)細胞內(nèi)的信號級聯(lián)反應，調(diào)節(jié)細胞的功能和行為。在正常生理狀態(tài)下，TREM2具有多種重要的生理功能。首先，TREM2在調(diào)節(jié)免疫反應方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，小膠質(zhì)細胞作為固有免疫細胞，其表面的TREM2能夠感知病原體相關(guān)分子模式（PAMPs）和損傷相關(guān)分子模式（DAMPs），如細菌的脂多糖（LPS）、細胞死亡釋放的DNA等。當TREM2識別這些危險信號后，通過激活下游信號通路，促使小膠質(zhì)細胞分泌抗炎細胞因子，如白細胞介素-10（IL-10）等，抑制炎癥反應的過度激活，維持神經(jīng)微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。TREM2還能調(diào)節(jié)樹突狀細胞的成熟和功能，影響抗原呈遞和T細胞的活化，從而在適應性免疫反應中發(fā)揮作用。TREM2參與細胞吞噬過程，對維持組織穩(wěn)態(tài)和清除有害物質(zhì)至關(guān)重要。在大腦中，小膠質(zhì)細胞通過TREM2介導對Aβ斑塊、凋亡神經(jīng)元和細胞碎片的吞噬清除。研究發(fā)現(xiàn)，TREM2基因敲除的小鼠，其小膠質(zhì)細胞對Aβ的吞噬能力明顯下降，導致Aβ在腦內(nèi)的積累增加，這表明TREM2對于小膠質(zhì)細胞有效吞噬Aβ起著關(guān)鍵作用。TREM2還能促進巨噬細胞對脂質(zhì)顆粒、病原體等的吞噬，參與脂質(zhì)代謝和免疫防御過程。在脂肪組織中，TREM2陽性的巨噬細胞能夠吞噬多余的脂質(zhì)，維持脂肪細胞的正常功能和代謝平衡。在動脈粥樣硬化斑塊中，TREM2可調(diào)節(jié)巨噬細胞對氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）的吞噬，影響斑塊的穩(wěn)定性。TREM2在細胞存活與增殖方面也具有重要作用。在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中，TREM2對于小膠質(zhì)細胞的存活和增殖至關(guān)重要。缺乏TREM2會導致小膠質(zhì)細胞數(shù)量減少，影響神經(jīng)系統(tǒng)的正常發(fā)育和功能。在病理狀態(tài)下，TREM2可以通過激活PI3K/Akt等信號通路，促進細胞存活，抑制細胞凋亡。在腫瘤微環(huán)境中，TREM2在腫瘤相關(guān)巨噬細胞中的表達可影響其存活和功能，進而影響腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。TREM2還參與調(diào)節(jié)造血干細胞的增殖和分化，維持造血系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)。2.3TREM2的信號傳導通路TREM2作為一種跨膜蛋白，其信號傳導過程高度依賴于與銜接蛋白DNAX活化蛋白12（DAP12）和DAP10的相互作用。當TREM2的胞外結(jié)構(gòu)域識別并結(jié)合配體后，會引發(fā)TREM2構(gòu)象的改變，進而促進其與DAP12和DAP10的結(jié)合。DAP12和DAP10分子中含有免疫受體酪氨酸活化基序（ITAM）或類似結(jié)構(gòu)，在與TREM2結(jié)合后，這些基序中的酪氨酸殘基會迅速發(fā)生磷酸化。以小膠質(zhì)細胞為例，在TREM2與配體結(jié)合激活下游信號通路的過程中，DAP12的ITAM基序磷酸化后，能夠招募并激活脾酪氨酸激酶（Syk）。Syk是一種非受體酪氨酸激酶，它在TREM2信號傳導中扮演著關(guān)鍵的信號轉(zhuǎn)導分子角色。被激活的Syk會進一步催化下游一系列信號分子的酪氨酸磷酸化，啟動復雜的信號級聯(lián)反應。磷脂酶Cγ2（PLCγ2）是Syk的重要下游靶點之一，當PLCγ2被磷酸化激活后，會水解磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2），生成二酰甘油（DAG）和肌醇-1,4,5-三磷酸（IP3）。IP3能夠與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的IP3受體結(jié)合，促使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放Ca2?，導致細胞內(nèi)Ca2?濃度迅速升高，引發(fā)Ca2?動員。Ca2?作為重要的第二信使，參與調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞的多種生理功能，如細胞遷移、吞噬作用和炎癥因子的釋放等。在小膠質(zhì)細胞對Aβ的吞噬過程中，TREM2激活引發(fā)的Ca2?動員能夠調(diào)節(jié)吞噬相關(guān)蛋白的活性和定位，促進小膠質(zhì)細胞對Aβ的識別、攝取和降解。DAG則會激活蛋白激酶C（PKC），PKC是一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，它可以通過磷酸化多種底物蛋白來調(diào)節(jié)細胞的生理功能。PKC的激活會進一步激活絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）介導的級聯(lián)反應。MAPK家族主要包括細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）、c-Jun氨基末端激酶（JNK）和p38MAPK等。在TREM2信號通路中，這些MAPK成員會被依次激活，它們能夠磷酸化多種轉(zhuǎn)錄因子，如Elk-1、c-Jun和ATF2等。這些被磷酸化的轉(zhuǎn)錄因子會進入細胞核，與相應的靶基因啟動子區(qū)域結(jié)合，調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄表達，從而影響小膠質(zhì)細胞的功能。ERK的激活可以促進小膠質(zhì)細胞的增殖和存活，同時也參與調(diào)節(jié)炎癥因子的表達；JNK和p38MAPK的激活則主要與炎癥反應和細胞應激相關(guān)，它們可以誘導小膠質(zhì)細胞分泌腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）等促炎細胞因子，加劇炎癥反應。DAP10與TREM2結(jié)合后，主要通過其YXXM基序招募磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K），激活PI3K信號通路。PI3K可以將磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）磷酸化為磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）。PIP3作為一種重要的第二信使，能夠招募并激活下游的蛋白激酶B（Akt）。Akt是PI3K信號通路的關(guān)鍵效應分子，它可以通過磷酸化多種底物蛋白來調(diào)節(jié)細胞的存活、增殖、代謝和遷移等功能。在小膠質(zhì)細胞中，Akt的激活可以抑制細胞凋亡，促進細胞存活；還可以調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞的代謝活動，為細胞的功能發(fā)揮提供能量支持。Akt還可以通過調(diào)節(jié)一些轉(zhuǎn)錄因子的活性，間接影響小膠質(zhì)細胞相關(guān)基因的表達，進而調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞的功能。Akt可以磷酸化哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR），激活mTOR信號通路，mTOR可以調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)合成、細胞生長和代謝等過程，對小膠質(zhì)細胞的功能維持和調(diào)節(jié)起著重要作用。TREM2的信號傳導通路是一個復雜而精細的調(diào)控網(wǎng)絡，通過與DAP12和DAP10的結(jié)合，激活多種下游信號分子和信號通路，對小膠質(zhì)細胞的功能進行精確調(diào)控，在維持神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)和應對神經(jīng)病理變化中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。一旦TREM2發(fā)生突變，可能會干擾其與DAP12和DAP10的結(jié)合，或者影響下游信號分子的激活和信號通路的傳導，從而導致小膠質(zhì)細胞功能異常，進而影響神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展。三、神經(jīng)退行性疾病概述3.1常見神經(jīng)退行性疾病類型及特征神經(jīng)退行性疾病是一類復雜的慢性疾病，其種類繁多，每種疾病都具有獨特的臨床癥狀和病理特征。以下將詳細介紹幾種常見的神經(jīng)退行性疾病。阿爾茨海默病（AD）是最為常見的神經(jīng)退行性疾病之一，也是導致老年癡呆的主要原因。臨床上，AD患者主要表現(xiàn)為進行性認知功能障礙和行為損害。在疾病早期，患者常出現(xiàn)記憶力減退，尤其是近事記憶受損，經(jīng)常忘記剛剛發(fā)生的事情或放置的物品。隨著病情的進展，語言能力逐漸下降，可能出現(xiàn)找詞困難、語言表達不連貫等癥狀?？臻g定向力也受到影響，患者在熟悉的環(huán)境中可能迷路，無法準確判斷方向。執(zhí)行功能障礙也較為常見，如難以完成復雜的任務、計劃和組織能力下降。在行為方面，患者可能出現(xiàn)人格改變，如變得淡漠、焦慮、抑郁或出現(xiàn)幻覺、妄想等精神癥狀。從病理特征來看，AD患者的大腦存在明顯的病理變化。β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積是AD的重要病理標志之一，Aβ是由淀粉樣前體蛋白（APP）經(jīng)β-分泌酶和γ-分泌酶水解產(chǎn)生。這些Aβ肽段會聚集形成不溶性的老年斑，主要分布在大腦皮質(zhì)、海馬等區(qū)域，對神經(jīng)元產(chǎn)生毒性作用，破壞神經(jīng)元之間的突觸連接，影響神經(jīng)信號的傳遞。神經(jīng)纖維纏結(jié)也是AD的典型病理特征，它主要由過度磷酸化的tau蛋白聚集而成。正常情況下，tau蛋白可以與微管蛋白結(jié)合，維持微管的穩(wěn)定性，而在AD患者中，tau蛋白發(fā)生異常磷酸化，失去與微管蛋白的結(jié)合能力，從而導致微管解聚，破壞神經(jīng)元的細胞骨架結(jié)構(gòu)，影響神經(jīng)元的正常功能。此外，AD患者大腦中還存在神經(jīng)元丟失、突觸功能障礙、神經(jīng)炎癥等病理變化，這些變化相互作用，共同導致了AD的發(fā)生和發(fā)展。帕金森病（PD）是第二常見的神經(jīng)退行性疾病，主要影響中老年人。PD的臨床癥狀主要分為運動癥狀和非運動癥狀。運動癥狀以靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢平衡障礙為主要表現(xiàn)。靜止性震顫常為PD的首發(fā)癥狀，多從一側(cè)上肢遠端開始，表現(xiàn)為規(guī)律性的手指屈曲和拇指對掌運動，如“搓丸樣”動作，靜止時出現(xiàn)或明顯，隨意運動時減輕或停止，緊張時加劇，入睡后消失。運動遲緩表現(xiàn)為隨意運動減少，動作緩慢、笨拙，例如日常生活中的穿衣、洗漱、進食等動作變得緩慢。肌強直是指肌肉僵硬，被動運動時阻力增加，可表現(xiàn)為鉛管樣強直或齒輪樣強直。姿勢平衡障礙則表現(xiàn)為患者在行走時姿勢不穩(wěn)，容易摔倒，難以維持身體的平衡。非運動癥狀在PD患者中也較為常見，且可能在運動癥狀之前出現(xiàn)，對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生重要影響。常見的非運動癥狀包括嗅覺減退，患者可能無法準確辨別氣味，嗅覺功能明顯下降。睡眠障礙也是常見癥狀之一，表現(xiàn)為失眠、多夢、快速眼動期睡眠行為障礙等。自主神經(jīng)功能障礙可導致便秘、多汗、排尿障礙、性功能障礙等。精神障礙方面，患者可能出現(xiàn)抑郁、焦慮、認知障礙甚至癡呆等癥狀。在病理特征上，PD的主要病理改變是中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的進行性退變和死亡，導致紋狀體多巴胺水平降低。黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的死亡與α-突觸核蛋白異常聚集形成路易小體密切相關(guān)。α-突觸核蛋白是一種在神經(jīng)元中廣泛表達的蛋白質(zhì)，在PD患者中，α-突觸核蛋白發(fā)生錯誤折疊和聚集，形成路易小體，這些路易小體主要分布在黑質(zhì)、藍斑核、迷走神經(jīng)背核等腦區(qū)，對神經(jīng)元產(chǎn)生毒性作用，導致神經(jīng)元死亡。神經(jīng)炎癥也是PD的重要病理特征之一，小膠質(zhì)細胞的激活和炎癥因子的釋放會加重神經(jīng)元的損傷，促進疾病的進展。亨廷頓舞蹈?。℉D）是一種常染色體顯性遺傳的神經(jīng)退行性疾病，其臨床癥狀主要表現(xiàn)為進行性運動障礙、認知障礙和精神癥狀。運動障礙方面，患者常出現(xiàn)不自主的舞蹈樣動作，表現(xiàn)為肢體、面部和軀干的快速、不規(guī)則、無目的的運動，這些動作可逐漸加重，影響患者的日常生活和行走能力。隨著病情的發(fā)展，患者還可能出現(xiàn)肌張力障礙、共濟失調(diào)等運動異常。認知障礙在HD患者中也較為常見，表現(xiàn)為注意力不集中、記憶力減退、執(zhí)行功能下降等，嚴重影響患者的學習和工作能力。精神癥狀方面，患者可能出現(xiàn)抑郁、焦慮、強迫癥、幻覺、妄想等，這些精神癥狀不僅給患者自身帶來痛苦，也給家庭和社會帶來很大的負擔。HD的病理特征主要是大腦皮質(zhì)和紋狀體神經(jīng)元的選擇性死亡。在HD患者的大腦中，紋狀體中的中型多棘神經(jīng)元首先受累，這些神經(jīng)元的死亡導致紋狀體體積縮小。病理研究發(fā)現(xiàn)，HD患者神經(jīng)元內(nèi)存在異常聚集的huntingtin蛋白，該蛋白由HTT基因編碼，在正常情況下，huntingtin蛋白參與多種細胞生理過程，但在HD患者中，由于HTT基因的突變，導致huntingtin蛋白的N端出現(xiàn)多聚谷氨酰胺重復序列擴增，使其發(fā)生錯誤折疊和聚集，形成神經(jīng)毒性物質(zhì)，對神經(jīng)元產(chǎn)生損害作用，最終導致神經(jīng)元死亡。神經(jīng)炎癥在HD的發(fā)病過程中也起到重要作用，炎癥反應的激活會進一步加重神經(jīng)元的損傷。肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS），又稱漸凍癥，是一種以上、下運動神經(jīng)元進行性變性為主要特征的神經(jīng)退行性疾病。臨床上，ALS患者主要表現(xiàn)為進行性肌肉無力、萎縮、肌束震顫和延髓麻痹等癥狀。疾病早期，患者可能出現(xiàn)手部或下肢的無力，表現(xiàn)為持物不穩(wěn)、走路易跌倒等。隨著病情的進展，肌肉無力和萎縮逐漸加重，可累及全身肌肉，導致患者喪失自主運動能力，最終因呼吸肌麻痹而死亡。延髓麻痹表現(xiàn)為吞咽困難、構(gòu)音障礙、飲水嗆咳等，嚴重影響患者的生活質(zhì)量和營養(yǎng)攝入。ALS的病理特征主要是大腦皮質(zhì)、腦干和脊髓的運動神經(jīng)元進行性退變和死亡。在病理切片上，可以觀察到運動神經(jīng)元的丟失、膠質(zhì)細胞增生和脊髓前角萎縮等改變。目前，ALS的發(fā)病機制尚未完全明確，但研究表明，多種因素參與了其發(fā)病過程，包括遺傳因素、氧化應激、興奮性毒性、線粒體功能障礙、神經(jīng)炎癥和蛋白質(zhì)錯誤折疊等。超氧化物歧化酶1（SOD1）基因突變是最早被發(fā)現(xiàn)與ALS相關(guān)的遺傳因素之一，約20%的家族性ALS患者存在SOD1基因突變。這些突變導致SOD1蛋白的結(jié)構(gòu)和功能異常，產(chǎn)生氧化應激損傷，進而導致運動神經(jīng)元死亡。3.2神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機制研究現(xiàn)狀神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機制極為復雜，涉及多種因素的相互作用，目前雖有了一定的研究進展，但仍存在許多未解之謎。以下將對遺傳因素、氧化應激、線粒體功能障礙、神經(jīng)炎癥等主要發(fā)病機制及TREM2突變在其中的研究進展進行綜述。遺傳因素在神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病中起著重要作用。許多神經(jīng)退行性疾病具有遺傳傾向，多個基因參與了這些疾病的發(fā)病過程。在阿爾茨海默病中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多個與疾病相關(guān)的基因突變，如淀粉樣前體蛋白（APP）基因、早老素1（PS1）基因和早老素2（PS2）基因等。這些基因突變會導致Aβ的生成和代謝異常，增加Aβ的沉積，從而引發(fā)阿爾茨海默病。載脂蛋白E（ApoE）基因的ε4等位基因是阿爾茨海默病的重要遺傳風險因素，攜帶ε4等位基因的個體患阿爾茨海默病的風險顯著增加，ApoEε4可能通過影響Aβ的清除、促進tau蛋白的磷酸化等機制，參與阿爾茨海默病的發(fā)病過程。在帕金森病中，α-突觸核蛋白（α-Syn）基因突變是最早被發(fā)現(xiàn)的遺傳因素之一，突變后的α-Syn蛋白更容易聚集形成路易小體，對神經(jīng)元產(chǎn)生毒性作用，導致帕金森病的發(fā)生。Parkin、PINK1、DJ-1等基因的突變也與帕金森病相關(guān)，這些基因主要參與線粒體功能調(diào)節(jié)、蛋白質(zhì)質(zhì)量控制和氧化應激反應等過程，突變后會導致這些細胞功能異常，進而引發(fā)帕金森病。TREM2基因的突變與多種神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病風險增加密切相關(guān)。在阿爾茨海默病患者中，TREM2基因的R47H突變是最常見的突變之一，攜帶該突變的個體患阿爾茨海默病的風險顯著增加。研究表明，R47H突變會影響TREM2蛋白與配體的結(jié)合能力，降低小膠質(zhì)細胞對Aβ的吞噬清除能力，導致Aβ在腦內(nèi)的積累增加。D87N、R62H等突變也被報道與阿爾茨海默病相關(guān)，這些突變可能通過影響TREM2的信號傳導通路，干擾小膠質(zhì)細胞的正常功能，從而促進阿爾茨海默病的發(fā)生發(fā)展。在帕金森病中，雖然TREM2突變與帕金森病的關(guān)聯(lián)研究相對較少，但已有研究表明，TREM2可能通過調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞的炎癥反應和對α-Syn聚集體的清除能力，參與帕金森病的發(fā)病過程。在額顳葉癡呆中，也發(fā)現(xiàn)了TREM2突變與疾病的相關(guān)性，但其具體作用機制仍有待進一步研究。氧化應激被認為是神經(jīng)退行性疾病發(fā)病機制中的重要環(huán)節(jié)。正常情況下，細胞內(nèi)的氧化與抗氧化系統(tǒng)處于平衡狀態(tài)，但在神經(jīng)退行性疾病中，這種平衡被打破，導致活性氧（ROS）和活性氮（RNS）等自由基的產(chǎn)生過多。在阿爾茨海默病中，Aβ的聚集可以誘導氧化應激反應，產(chǎn)生大量的ROS。這些ROS會攻擊細胞膜上的脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和核酸等生物大分子，導致細胞膜損傷、蛋白質(zhì)功能異常和DNA損傷。氧化應激還會激活細胞內(nèi)的凋亡信號通路，導致神經(jīng)元凋亡。在帕金森病中，線粒體功能障礙會導致ROS的產(chǎn)生增加，同時，α-Syn的聚集也會加重氧化應激損傷。氧化應激引起的多巴胺能神經(jīng)元損傷，是帕金森病發(fā)病的重要原因之一。TREM2突變可能通過影響小膠質(zhì)細胞的抗氧化能力，加劇神經(jīng)退行性疾病中的氧化應激損傷。研究發(fā)現(xiàn)，TREM2基因敲除的小鼠，其小膠質(zhì)細胞的抗氧化酶活性降低，對氧化應激的抵抗能力減弱。在TREM2突變的情況下，小膠質(zhì)細胞可能無法有效清除ROS，導致氧化應激損傷加重，進而促進神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展。線粒體是細胞的能量工廠，其功能障礙在神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病中起著關(guān)鍵作用。線粒體功能障礙會導致能量代謝異常，ATP生成減少，影響神經(jīng)元的正常功能。線粒體功能障礙還會導致ROS的產(chǎn)生增加，引發(fā)氧化應激損傷。在阿爾茨海默病中，線粒體的形態(tài)和功能發(fā)生改變，線粒體膜電位降低，呼吸鏈復合物活性下降。這些變化會導致能量代謝障礙和氧化應激增加，促進Aβ的聚集和tau蛋白的磷酸化。在帕金森病中，線粒體功能障礙是多巴胺能神經(jīng)元死亡的重要原因之一。PINK1、Parkin等基因的突變會影響線粒體的質(zhì)量控制和自噬過程，導致受損線粒體的積累，進一步加重線粒體功能障礙和氧化應激損傷。TREM2可能通過調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞的線粒體功能，影響神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展。有研究表明，TREM2信號通路的激活可以調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞線粒體的生物合成和動力學，維持線粒體的正常功能。當TREM2發(fā)生突變時，可能會干擾小膠質(zhì)細胞線粒體的正常功能，導致能量代謝異常和氧化應激增加，從而加劇神經(jīng)退行性疾病的病理進程。神經(jīng)炎癥是神經(jīng)退行性疾病的共同特征之一，在疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。在神經(jīng)退行性疾病中，小膠質(zhì)細胞被激活，釋放大量的炎癥因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-6（IL-6）等。這些炎癥因子會引起神經(jīng)炎癥反應，導致神經(jīng)元損傷和死亡。在阿爾茨海默病中，Aβ的沉積可以激活小膠質(zhì)細胞，引發(fā)神經(jīng)炎癥反應。炎癥因子的釋放會進一步促進Aβ的聚集和tau蛋白的磷酸化，形成惡性循環(huán)，加重疾病的發(fā)展。在帕金森病中，神經(jīng)炎癥也是導致多巴胺能神經(jīng)元死亡的重要因素之一。α-Syn的聚集可以激活小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞，釋放炎癥因子，導致神經(jīng)炎癥反應的發(fā)生。TREM2在調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥方面發(fā)揮著重要作用，其突變可能會導致神經(jīng)炎癥的異常激活。正常情況下，TREM2可以通過激活下游的信號通路，抑制小膠質(zhì)細胞的過度激活，減少炎癥因子的釋放。但當TREM2發(fā)生突變時，其抑制炎癥反應的功能可能受損，導致小膠質(zhì)細胞過度激活，炎癥因子大量釋放，加劇神經(jīng)炎癥反應，促進神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，TREM2突變的小鼠在受到炎癥刺激時，小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生的炎癥因子明顯增加，神經(jīng)炎癥反應加劇。四、TREM2突變與神經(jīng)退行性疾病的關(guān)聯(lián)研究4.1TREM2突變類型及頻率隨著基因檢測技術(shù)的不斷發(fā)展和對神經(jīng)退行性疾病研究的深入，科研人員已發(fā)現(xiàn)多種TREM2突變類型。這些突變主要集中在TREM2基因的特定區(qū)域，對TREM2蛋白的結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生不同程度的影響。R47H突變是最早被發(fā)現(xiàn)且研究最為廣泛的TREM2突變類型之一。該突變由TREM2基因外顯子2上的單核苷酸多態(tài)性（SNP）位點rs75932628-T導致，使得TREM2蛋白第47位的精氨酸（R）被組氨酸（H）替代。R47H突變在阿爾茨海默病患者中具有較高的發(fā)生頻率，多項大型研究表明，在不同種族的阿爾茨海默病患者群體中，R47H突變的頻率雖存在一定差異，但總體上均顯著高于正常人群。在歐洲人群中，R47H突變在阿爾茨海默病患者中的頻率約為1%-2%，而在正常人群中的頻率僅為0.1%-0.2%，這表明R47H突變與阿爾茨海默病的發(fā)病風險密切相關(guān)。R62H突變也是一種較為常見的TREM2突變類型，它是由TREM2基因上的另一位點突變引起，導致蛋白第62位的精氨酸被組氨酸替代。R62H突變在不同神經(jīng)退行性疾病中的發(fā)生頻率相對較低，但也有研究報道其與阿爾茨海默病和額顳葉癡呆等疾病相關(guān)。在一些小規(guī)模的研究中，發(fā)現(xiàn)攜帶R62H突變的個體患神經(jīng)退行性疾病的風險有所增加，但具體的風險程度以及該突變在不同人群中的頻率分布，還需要更多大規(guī)模的研究來進一步明確。D87N突變同樣受到研究人員的關(guān)注，該突變使TREM2蛋白第87位的天冬氨酸（D）被天冬酰胺（N）取代。D87N突變在神經(jīng)退行性疾病患者中的頻率相對較低，但已有研究發(fā)現(xiàn)它與阿爾茨海默病的發(fā)病存在關(guān)聯(lián)。雖然攜帶D87N突變的患者數(shù)量相對較少，但該突變對TREM2功能的影響可能較為顯著，進而影響神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展。除了上述突變類型外，還有一些其他較為罕見的TREM2突變，如T66M、Q33X、Y38C等。這些罕見突變在神經(jīng)退行性疾病患者中的發(fā)生頻率極低，可能僅在個別病例或特定的家族中被發(fā)現(xiàn)。由于其發(fā)生頻率低，對這些罕見突變與神經(jīng)退行性疾病關(guān)聯(lián)的研究相對較少，但它們同樣可能對TREM2的功能產(chǎn)生重要影響，在神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機制中發(fā)揮作用，需要進一步深入研究以揭示其潛在的生物學意義。不同種族人群中TREM2突變的頻率存在明顯差異。在歐洲人群中，R47H突變的頻率相對較高，這使得歐洲人群中攜帶該突變的個體患阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的風險相應增加。而在亞洲人群，尤其是中國漢族人群中，TREM2突變的頻率相對較低。有研究對中國北方漢族人群進行調(diào)查，未發(fā)現(xiàn)R47H突變在阿爾茨海默病患者中有顯著富集，這表明種族遺傳背景可能對TREM2突變的分布和神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病風險產(chǎn)生重要影響。這種種族差異的存在，可能與不同種族人群的遺傳進化歷史、環(huán)境因素以及基因相互作用等多種因素有關(guān)，在研究TREM2突變與神經(jīng)退行性疾病的關(guān)聯(lián)時，需要充分考慮種族因素的影響。4.2TREM2突變與常見神經(jīng)退行性疾病的相關(guān)性證據(jù)4.2.1阿爾茨海默病阿爾茨海默病（AD）作為神經(jīng)退行性疾病中最為常見的類型，其發(fā)病機制一直是研究的熱點。大量遺傳學研究有力地揭示了TREM2突變與AD發(fā)病風險增加之間存在著緊密的關(guān)聯(lián)。2013年，兩項具有里程碑意義的大型研究成果發(fā)表，來自愛爾蘭、德國、荷蘭、挪威、美國等多個國家的研究團隊通過對大量AD患者和正常人群的基因檢測與分析，發(fā)現(xiàn)TREM2基因外顯子2上的SNP位點rs75932628-T（p.R47H）與AD發(fā)病風險顯著相關(guān)，攜帶該突變的個體患AD的風險比普通人群高出數(shù)倍，其中一項研究計算出的優(yōu)勢比（OR值）高達2.92，另一項研究的OR值為5.1。這一發(fā)現(xiàn)引起了科學界的廣泛關(guān)注，開啟了對TREM2與AD關(guān)系研究的新篇章。此后，眾多研究在不同種族和地區(qū)的人群中進一步驗證了這一關(guān)聯(lián)。一項針對歐洲人群的大規(guī)模隊列研究，對數(shù)千名AD患者和健康對照者進行基因分型，結(jié)果顯示R47H突變在AD患者中的頻率顯著高于健康人群，進一步證實了該突變在歐洲人群中與AD發(fā)病風險的正相關(guān)關(guān)系。在亞洲人群中，雖然R47H突變的頻率相對較低，但仍有研究發(fā)現(xiàn)其與AD存在一定關(guān)聯(lián)。在中國北方漢族人群的研究中，雖然rs75932628-T位點未被證實是AD發(fā)病的危險因素，但在其他亞洲人群的研究中，有報道發(fā)現(xiàn)攜帶R47H突變的個體患AD的風險有所增加，這表明種族差異可能對TREM2突變與AD發(fā)病風險的關(guān)聯(lián)產(chǎn)生影響，但總體上R47H突變與AD的相關(guān)性在不同種族中都有一定程度的體現(xiàn)。除了R47H突變，其他TREM2突變類型也被發(fā)現(xiàn)與AD相關(guān)。R62H突變雖然在人群中的發(fā)生頻率相對較低，但已有研究報道其與AD存在關(guān)聯(lián)。在一些小規(guī)模的病例對照研究中，發(fā)現(xiàn)攜帶R62H突變的個體患AD的風險相較于正常人群有所上升，不過由于樣本量較小，該突變與AD發(fā)病風險的確切關(guān)系還需要更多大規(guī)模研究來進一步明確。D87N突變同樣受到關(guān)注，研究人員通過對AD患者和健康對照者的基因檢測，發(fā)現(xiàn)D87N突變在AD患者中的頻率雖低，但與AD的發(fā)病存在一定的聯(lián)系，攜帶該突變的個體可能具有更高的AD發(fā)病風險。病例對照研究為TREM2突變與AD的關(guān)聯(lián)提供了重要的臨床證據(jù)。研究人員通常會收集大量AD患者和年齡、性別匹配的健康對照者的樣本，對TREM2基因進行測序和分析。在一項針對500例AD患者和500例健康對照者的病例對照研究中，發(fā)現(xiàn)AD患者組中TREM2突變的頻率顯著高于對照組，尤其是R47H突變在AD患者中的富集現(xiàn)象明顯。研究還對攜帶TREM2突變的AD患者的臨床特征進行分析，發(fā)現(xiàn)這些患者往往具有更嚴重的認知功能障礙和更快的疾病進展速度。與非突變AD患者相比，攜帶R47H突變的AD患者在早期就出現(xiàn)更明顯的記憶力減退、語言障礙和執(zhí)行功能下降等癥狀，且病情惡化的速度更快，生存期相對較短。這表明TREM2突變不僅增加了AD的發(fā)病風險，還可能對AD患者的臨床表型和疾病進程產(chǎn)生顯著影響。在AD的發(fā)病過程中，TREM2突變可能通過多種機制發(fā)揮作用。從病理生理學角度來看，TREM2突變可能影響小膠質(zhì)細胞的功能。正常情況下，小膠質(zhì)細胞表面的TREM2能夠識別并結(jié)合Aβ，激活下游信號通路，促進小膠質(zhì)細胞對Aβ的吞噬清除。然而，當TREM2發(fā)生突變時，如R47H突變，會導致TREM2蛋白的結(jié)構(gòu)和功能改變，影響其與Aβ的結(jié)合能力，進而降低小膠質(zhì)細胞對Aβ的吞噬效率，使得Aβ在腦內(nèi)逐漸積累，形成老年斑，引發(fā)神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元損傷。TREM2突變還可能影響小膠質(zhì)細胞的炎癥調(diào)節(jié)功能。正常的TREM2信號通路可以抑制小膠質(zhì)細胞的過度激活，減少炎癥因子的釋放。但突變后的TREM2可能無法有效抑制小膠質(zhì)細胞的炎癥反應，導致炎癥因子如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）等大量釋放，進一步損傷神經(jīng)元，促進AD的發(fā)展。在AD小鼠模型中，敲除TREM2基因或引入R47H突變，會導致小膠質(zhì)細胞對Aβ的吞噬能力下降，炎癥因子表達增加，神經(jīng)元損傷加重，認知功能障礙更為明顯。這進一步驗證了TREM2突變在AD發(fā)病機制中的重要作用。4.2.2帕金森病帕金森?。≒D）作為第二常見的神經(jīng)退行性疾病，主要影響中老年人，給患者及其家庭帶來沉重負擔。近年來，TREM2突變與PD之間的關(guān)系逐漸成為研究熱點，一系列研究成果揭示了TREM2突變在PD發(fā)病機制中的潛在作用。早期的研究主要聚焦于TREM2突變與PD患者病理特征的關(guān)聯(lián)。在對5例存在TREM2突變的腦組織進行分析時，發(fā)現(xiàn)其中有2例存在路易小體樣病理改變，而路易小體是PD的典型病理特征之一，這一發(fā)現(xiàn)首次暗示了TREM2與PD之間可能存在聯(lián)系。隨后，來自美國和歐洲的研究團隊通過對大量PD患者和健康對照者的基因檢測，發(fā)現(xiàn)TREM2基因的rs75932628-T（p.R47H）突變與PD發(fā)生風險增高有關(guān)，其OR值達到2.67，這一結(jié)果在后續(xù)的研究中得到了美國和西班牙等不同地區(qū)研究團隊的重復證實，進一步表明R47H突變與PD發(fā)病風險的增加存在顯著相關(guān)性。在PD患者中，TREM2突變對病程進展和癥狀表現(xiàn)有著重要影響。攜帶TREM2突變的PD患者在疾病進程中往往表現(xiàn)出更快速的運動功能衰退。研究發(fā)現(xiàn)，與非突變PD患者相比，攜帶R47H突變的PD患者在發(fā)病后的較短時間內(nèi)就出現(xiàn)了更為嚴重的靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢平衡障礙等運動癥狀。這些患者在統(tǒng)一帕金森病評定量表（UPDRS）的評分中，隨著時間的推移，得分上升更為明顯，表明其運動功能惡化速度更快。攜帶TREM2突變的PD患者的非運動癥狀也更為突出。他們更容易出現(xiàn)嗅覺減退、睡眠障礙、便秘、抑郁等非運動癥狀，且這些癥狀的嚴重程度較高，對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生了更為顯著的負面影響。在嗅覺功能測試中，攜帶R47H突變的PD患者的嗅覺閾值明顯高于非突變患者，表明其嗅覺減退更為嚴重；在睡眠監(jiān)測中，這些患者出現(xiàn)快速眼動期睡眠行為障礙的比例更高，睡眠質(zhì)量更差。TREM2突變影響PD病程進展和癥狀表現(xiàn)的機制可能與小膠質(zhì)細胞介導的神經(jīng)炎癥密切相關(guān)。在PD的發(fā)病過程中，α-突觸核蛋白（α-Syn）異常聚集形成路易小體，激活小膠質(zhì)細胞，引發(fā)神經(jīng)炎癥反應。正常情況下，TREM2可以通過調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞的功能，抑制神經(jīng)炎癥的過度激活。當TREM2發(fā)生突變時，其抑制炎癥反應的能力受損，導致小膠質(zhì)細胞過度活化，釋放大量促炎細胞因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）等。這些炎癥因子會進一步損傷多巴胺能神經(jīng)元，加速神經(jīng)元的死亡，從而導致PD患者的癥狀加重，病程進展加快。TREM2突變還可能影響小膠質(zhì)細胞對α-Syn聚集體的清除能力。正常的TREM2能夠介導小膠質(zhì)細胞對α-Syn聚集體的吞噬和降解，減少其對神經(jīng)元的毒性作用。但突變后的TREM2可能無法有效識別和清除α-Syn聚集體，使得α-Syn在腦內(nèi)不斷積累，加重神經(jīng)元的損傷，促進PD的發(fā)展。在PD小鼠模型中，敲除TREM2基因或引入R47H突變，會導致小膠質(zhì)細胞對α-Syn聚集體的清除能力下降，神經(jīng)炎癥反應加劇，多巴胺能神經(jīng)元損傷加重，小鼠的運動功能障礙更為明顯。這進一步驗證了TREM2突變在PD發(fā)病機制中的關(guān)鍵作用。4.2.3其他神經(jīng)退行性疾病除了阿爾茨海默病和帕金森病，TREM2突變與亨廷頓舞蹈病（HD）、肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）等其他神經(jīng)退行性疾病也存在潛在關(guān)聯(lián)。在亨廷頓舞蹈病方面，雖然目前相關(guān)研究相對較少，但已有一些初步發(fā)現(xiàn)。研究人員通過對HD患者和健康對照者的基因篩查，發(fā)現(xiàn)TREM2基因的某些罕見突變在HD患者中出現(xiàn)的頻率相對較高。這些突變可能通過影響小膠質(zhì)細胞的功能，參與HD的發(fā)病過程。小膠質(zhì)細胞在HD中可能對突變的huntingtin蛋白的清除和炎癥反應的調(diào)節(jié)起著重要作用，而TREM2突變可能干擾了小膠質(zhì)細胞的這些功能，導致突變的huntingtin蛋白在腦內(nèi)積累，引發(fā)神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元損傷。在HD小鼠模型中，敲低TREM2的表達會導致小膠質(zhì)細胞對突變huntingtin蛋白的吞噬能力下降，炎癥因子表達增加，神經(jīng)元損傷加重，小鼠的運動障礙和認知功能障礙更為明顯。這表明TREM2在HD的發(fā)病機制中可能具有潛在的調(diào)節(jié)作用，但其具體作用機制仍有待進一步深入研究。肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）是一種嚴重的神經(jīng)退行性疾病，TREM2突變與ALS的關(guān)聯(lián)也逐漸受到關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，在ALS患者中，TREM2基因的表達水平與正常人群存在差異，且一些TREM2突變可能與ALS的發(fā)病風險增加相關(guān)。雖然這些突變的頻率較低，但它們可能通過影響小膠質(zhì)細胞的功能，參與ALS的發(fā)病過程。在ALS中，小膠質(zhì)細胞的異常激活和炎癥反應被認為是導致運動神經(jīng)元死亡的重要因素之一，而TREM2突變可能影響小膠質(zhì)細胞的激活狀態(tài)和炎癥因子的釋放，從而加重運動神經(jīng)元的損傷。在ALS小鼠模型中，過表達野生型TREM2可以減輕小膠質(zhì)細胞的炎癥反應，保護運動神經(jīng)元，延緩疾病的進展；而敲除TREM2基因則會加劇小膠質(zhì)細胞的炎癥反應，加速運動神經(jīng)元的死亡，使小鼠的癥狀更為嚴重。這表明TREM2在ALS中可能具有保護作用，其突變可能破壞了這種保護機制，促進了疾病的發(fā)生發(fā)展。雖然TREM2突變與亨廷頓舞蹈病、肌萎縮側(cè)索硬化癥等神經(jīng)退行性疾病的關(guān)聯(lián)研究還處于初步階段，但這些研究為進一步揭示這些疾病的發(fā)病機制提供了新的線索。未來需要更多大規(guī)模的研究，深入探討TREM2突變在這些疾病中的具體作用機制，為開發(fā)新的治療方法提供理論依據(jù)。五、TREM2突變加劇神經(jīng)退行性疾病發(fā)生風險的作用機制5.1對小膠質(zhì)細胞功能的影響5.1.1吞噬功能受損TREM2在小膠質(zhì)細胞對神經(jīng)元碎片、β-淀粉樣蛋白等物質(zhì)的吞噬清除過程中扮演著不可或缺的角色，而TREM2突變會導致小膠質(zhì)細胞的吞噬功能顯著受損。多項細胞實驗和動物模型研究為這一觀點提供了有力證據(jù)。在細胞實驗方面，研究人員利用小膠質(zhì)細胞系進行研究，通過基因編輯技術(shù)構(gòu)建了TREM2突變的小膠質(zhì)細胞模型。當這些突變的小膠質(zhì)細胞與β-淀粉樣蛋白（Aβ）共培養(yǎng)時，與正常小膠質(zhì)細胞相比，其對Aβ的吞噬能力明顯下降。在一項實驗中，將表達野生型TREM2的小膠質(zhì)細胞和表達R47H突變型TREM2的小膠質(zhì)細胞分別與熒光標記的Aβ共孵育，一段時間后，通過熒光顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)，野生型小膠質(zhì)細胞能夠大量攝取Aβ，細胞內(nèi)可見明亮的熒光信號，表明Aβ被有效吞噬；而R47H突變型小膠質(zhì)細胞內(nèi)的熒光信號則微弱得多，說明其對Aβ的吞噬效率顯著降低。進一步的量化分析顯示，R47H突變型小膠質(zhì)細胞對Aβ的吞噬量僅為野生型的30%-40%，這直接證明了TREM2突變會導致小膠質(zhì)細胞對Aβ的吞噬功能受損。對神經(jīng)元碎片的吞噬清除同樣受到TREM2突變的影響。在模擬神經(jīng)元損傷的細胞實驗中，將損傷后的神經(jīng)元碎片與不同類型的小膠質(zhì)細胞共培養(yǎng)，結(jié)果顯示，TREM2突變的小膠質(zhì)細胞對神經(jīng)元碎片的吞噬能力明顯減弱。正常小膠質(zhì)細胞能夠迅速識別并吞噬神經(jīng)元碎片，維持細胞微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)；而突變后的小膠質(zhì)細胞在面對神經(jīng)元碎片時，吞噬活性明顯降低，導致神經(jīng)元碎片在細胞外堆積，可能引發(fā)炎癥反應和對周圍神經(jīng)元的二次損傷。在動物模型研究中，科研人員構(gòu)建了TREM2基因敲除小鼠和攜帶TREM2突變的轉(zhuǎn)基因小鼠模型，以此來深入探究TREM2突變對小膠質(zhì)細胞吞噬功能的影響。在TREM2基因敲除小鼠中，由于缺乏TREM2蛋白，小膠質(zhì)細胞對Aβ的吞噬清除能力顯著下降，導致Aβ在腦內(nèi)大量沉積。與野生型小鼠相比，TREM2基因敲除小鼠的大腦中Aβ斑塊的數(shù)量明顯增加，且斑塊面積更大，分布更為廣泛。這些Aβ斑塊的積累會進一步引發(fā)神經(jīng)炎癥，損傷神經(jīng)元，導致小鼠出現(xiàn)認知功能障礙等癥狀。攜帶TREM2突變的轉(zhuǎn)基因小鼠也表現(xiàn)出類似的現(xiàn)象。例如，攜帶R47H突變的轉(zhuǎn)基因小鼠，其小膠質(zhì)細胞對Aβ的吞噬能力明顯低于野生型小鼠。在對這些小鼠進行的行為學測試中，發(fā)現(xiàn)它們在認知和記憶任務中的表現(xiàn)明顯差于野生型小鼠，這與小膠質(zhì)細胞吞噬功能受損導致Aβ積累，進而損傷神經(jīng)元密切相關(guān)。通過免疫組織化學和電子顯微鏡技術(shù)對小鼠大腦進行分析，發(fā)現(xiàn)攜帶R47H突變的小鼠大腦中，小膠質(zhì)細胞與Aβ斑塊的接觸減少，且小膠質(zhì)細胞內(nèi)的吞噬體數(shù)量明顯少于野生型小鼠，這進一步證實了TREM2突變會削弱小膠質(zhì)細胞對Aβ的吞噬能力。TREM2突變導致小膠質(zhì)細胞吞噬功能受損的機制主要與TREM2信號通路的異常有關(guān)。正常情況下，TREM2與配體結(jié)合后，會激活下游的Syk-PI3K等信號通路，這些信號通路的激活能夠促進小膠質(zhì)細胞內(nèi)吞噬相關(guān)蛋白的表達和活化，如肌動蛋白、微管相關(guān)蛋白等，從而增強小膠質(zhì)細胞的吞噬能力。當TREM2發(fā)生突變時，其與配體的結(jié)合能力下降，導致下游信號通路無法正常激活，吞噬相關(guān)蛋白的表達和活化受到抑制，小膠質(zhì)細胞的吞噬功能因此受損。R47H突變會改變TREM2蛋白的結(jié)構(gòu)，使其與Aβ等配體的親和力降低，從而影響了TREM2信號通路的激活，最終導致小膠質(zhì)細胞對Aβ的吞噬清除能力下降。5.1.2炎癥反應失調(diào)TREM2突變會引發(fā)小膠質(zhì)細胞炎癥因子分泌異常，導致炎癥反應失調(diào)，這在神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展過程中起著關(guān)鍵作用。炎癥因子如IL-1β、IL-6、TNF-α等在神經(jīng)炎癥反應中扮演著重要角色，它們的異常分泌會對神經(jīng)元產(chǎn)生毒性作用，加速神經(jīng)退行性疾病的進程。大量研究表明，TREM2突變會導致小膠質(zhì)細胞過度激活，從而大量分泌促炎細胞因子。在細胞實驗中，將TREM2突變的小膠質(zhì)細胞與野生型小膠質(zhì)細胞分別用脂多糖（LPS）等炎癥刺激物處理，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TREM2突變的小膠質(zhì)細胞分泌的IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎細胞因子的水平顯著高于野生型小膠質(zhì)細胞。在一項研究中，用LPS刺激表達R47H突變型TREM2的小膠質(zhì)細胞和野生型小膠質(zhì)細胞，通過酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）檢測發(fā)現(xiàn)，R47H突變型小膠質(zhì)細胞分泌的IL-1β水平是野生型的3-5倍，IL-6水平是野生型的4-6倍，TNF-α水平是野生型的2-3倍。這表明TREM2突變會使小膠質(zhì)細胞對炎癥刺激的反應異常增強，導致促炎細胞因子的大量釋放。在動物模型研究中，也觀察到了類似的現(xiàn)象。TREM2基因敲除小鼠或攜帶TREM2突變的轉(zhuǎn)基因小鼠在受到炎癥刺激時，其腦內(nèi)小膠質(zhì)細胞分泌的炎癥因子明顯增加。在TREM2基因敲除小鼠中，腦內(nèi)小膠質(zhì)細胞處于過度激活狀態(tài)，IL-1β、IL-6等炎癥因子的表達水平顯著升高。這些小鼠在行為學上表現(xiàn)出明顯的焦慮、抑郁等異常行為，這與腦內(nèi)炎癥反應失調(diào)導致的神經(jīng)元損傷密切相關(guān)。攜帶R47H突變的轉(zhuǎn)基因小鼠在衰老過程中，腦內(nèi)小膠質(zhì)細胞分泌的炎癥因子逐漸增多，神經(jīng)炎癥反應加劇，同時伴隨著認知功能的逐漸下降。通過免疫組織化學和實時定量PCR技術(shù)對小鼠大腦進行分析，發(fā)現(xiàn)這些小鼠大腦中炎癥因子陽性的小膠質(zhì)細胞數(shù)量明顯增加，炎癥因子的mRNA表達水平也顯著上調(diào)。炎癥微環(huán)境對神經(jīng)元具有顯著的毒性作用。IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎細胞因子可以通過多種途徑損傷神經(jīng)元。這些炎癥因子可以激活小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞，使其釋放更多的炎癥介質(zhì)和活性氧（ROS）、活性氮（RNS）等有害物質(zhì)，進一步損傷神經(jīng)元。IL-1β可以抑制神經(jīng)元的生長和存活，促進神經(jīng)元凋亡；TNF-α可以破壞神經(jīng)元的突觸結(jié)構(gòu)，影響神經(jīng)信號的傳遞。炎癥因子還可以通過影響神經(jīng)元的代謝和營養(yǎng)供應，導致神經(jīng)元功能障礙。在神經(jīng)退行性疾病中，炎癥微環(huán)境與神經(jīng)元損傷之間形成了惡性循環(huán)，炎癥因子的釋放導致神經(jīng)元損傷，而神經(jīng)元損傷又會進一步激活小膠質(zhì)細胞，促使其分泌更多的炎癥因子，加速神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展。TREM2突變導致炎癥反應失調(diào)的機制與TREM2對小膠質(zhì)細胞的免疫調(diào)節(jié)功能異常有關(guān)。正常情況下，TREM2可以通過激活下游的信號通路，抑制小膠質(zhì)細胞的過度激活，減少炎癥因子的釋放。當TREM2發(fā)生突變時，其抑制炎癥反應的功能受損，導致小膠質(zhì)細胞的免疫調(diào)節(jié)失衡，炎癥反應過度激活。TREM2突變可能會影響其與銜接蛋白DAP12和DAP10的結(jié)合，從而干擾下游信號通路的正常傳導，使得小膠質(zhì)細胞無法有效地抑制炎癥反應。R47H突變可能會改變TREM2蛋白與DAP12的結(jié)合位點，導致DAP12無法正常激活下游的Syk等信號分子，從而使小膠質(zhì)細胞的炎癥抑制功能喪失，炎癥因子大量釋放。5.1.3細胞代謝改變TREM2突變對小膠質(zhì)細胞代謝途徑有著顯著影響，這一改變與神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。小膠質(zhì)細胞作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫細胞，其正常的代謝功能對于維持細胞的生理活動和神經(jīng)微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。而TREM2在調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞代謝方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，當TREM2發(fā)生突變時，會擾亂小膠質(zhì)細胞的代謝平衡，進而影響神經(jīng)退行性疾病的進程。在糖代謝方面，TREM2突變會導致小膠質(zhì)細胞的糖代謝異常。正常情況下，小膠質(zhì)細胞通過攝取葡萄糖進行有氧氧化和糖酵解，為細胞提供能量，以維持其正常的生理功能。研究表明，TREM2基因敲除或突變的小膠質(zhì)細胞，其葡萄糖攝取能力明顯下降，糖酵解和有氧氧化過程受到抑制。在細胞實驗中，利用放射性標記的葡萄糖示蹤技術(shù)，發(fā)現(xiàn)TREM2突變的小膠質(zhì)細胞對葡萄糖的攝取量僅為野生型小膠質(zhì)細胞的50%-60%。進一步分析糖代謝相關(guān)酶的活性和基因表達水平，發(fā)現(xiàn)己糖激酶、磷酸果糖激酶等糖酵解關(guān)鍵酶的活性降低，其基因表達也顯著下調(diào)。線粒體呼吸鏈復合物的活性也受到影響，導致有氧氧化過程受阻，ATP生成減少。這種糖代謝異常會使小膠質(zhì)細胞能量供應不足，影響其正常的生理功能，如吞噬、遷移和免疫調(diào)節(jié)等。在神經(jīng)退行性疾病中，能量供應不足的小膠質(zhì)細胞無法有效地清除神經(jīng)元碎片和異常蛋白聚集物，如β-淀粉樣蛋白（Aβ）等，從而導致這些有害物質(zhì)在腦內(nèi)積累，進一步損傷神經(jīng)元，促進疾病的發(fā)展。脂質(zhì)代謝同樣受到TREM2突變的影響。小膠質(zhì)細胞參與大腦中的脂質(zhì)代謝過程，對維持神經(jīng)元的正常功能和結(jié)構(gòu)起著重要作用。TREM2突變會導致小膠質(zhì)細胞脂質(zhì)代謝紊亂，表現(xiàn)為脂質(zhì)攝取、合成和轉(zhuǎn)運異常。研究發(fā)現(xiàn)，TREM2基因敲除的小膠質(zhì)細胞對膽固醇和脂肪酸的攝取能力下降，同時細胞內(nèi)脂質(zhì)合成增加，導致脂質(zhì)在細胞內(nèi)堆積。在動物模型研究中，TREM2突變的小鼠腦內(nèi)小膠質(zhì)細胞出現(xiàn)脂質(zhì)代謝異常，膽固醇和甘油三酯水平升高，且脂質(zhì)相關(guān)基因的表達發(fā)生改變。脂質(zhì)代謝紊亂會影響小膠質(zhì)細胞的膜結(jié)構(gòu)和功能，改變細胞的信號傳導和免疫調(diào)節(jié)能力。異常堆積的脂質(zhì)還可能引發(fā)氧化應激反應，產(chǎn)生大量的活性氧（ROS），對小膠質(zhì)細胞和周圍的神經(jīng)元造成損傷。在阿爾茨海默病中，小膠質(zhì)細胞的脂質(zhì)代謝紊亂與Aβ的沉積和神經(jīng)炎癥的加劇密切相關(guān)，進一步促進了疾病的惡化。TREM2突變影響小膠質(zhì)細胞代謝途徑的機制與TREM2信號通路的異常有關(guān)。正常情況下，TREM2通過激活下游的PI3K/Akt、mTOR等信號通路，調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞的代謝相關(guān)基因表達和酶活性，維持細胞代謝的平衡。當TREM2發(fā)生突變時，其與配體的結(jié)合能力下降，導致下游信號通路無法正常激活，從而影響了代謝相關(guān)基因的表達和酶的活性。R47H突變會改變TREM2蛋白的結(jié)構(gòu)，使其與配體的親和力降低，進而影響PI3K/Akt和mTOR信號通路的激活，導致小膠質(zhì)細胞的糖代謝和脂質(zhì)代謝異常。TREM2突變還可能影響小膠質(zhì)細胞內(nèi)的代謝調(diào)節(jié)因子，如過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）等，進一步擾亂細胞的代謝平衡。5.2對神經(jīng)元的直接和間接影響5.2.1神經(jīng)元存活與凋亡TREM2突變主要通過影響小膠質(zhì)細胞與神經(jīng)元的相互作用，對神經(jīng)元存活和凋亡信號通路產(chǎn)生深遠影響。正常情況下，小膠質(zhì)細胞與神經(jīng)元之間存在著密切的相互作用，這種相互作用對于維持神經(jīng)元的正常功能和存活至關(guān)重要。小膠質(zhì)細胞可以通過分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子，如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、神經(jīng)生長因子（NGF）等，來支持神經(jīng)元的存活和生長。這些神經(jīng)營養(yǎng)因子能夠與神經(jīng)元表面的受體結(jié)合，激活下游的信號通路，促進神經(jīng)元的存活和增殖，抑制神經(jīng)元的凋亡。小膠質(zhì)細胞還可以通過清除神經(jīng)元周圍的有害物質(zhì)，如細胞碎片、氧化應激產(chǎn)物等，來維持神經(jīng)元的生存環(huán)境，保護神經(jīng)元免受損傷。當TREM2發(fā)生突變時，小膠質(zhì)細胞的功能會受到嚴重影響，進而打破小膠質(zhì)細胞與神經(jīng)元之間的平衡，導致神經(jīng)元存活和凋亡信號通路的失調(diào)。TREM2突變會導致小膠質(zhì)細胞的吞噬功能受損，使其無法有效地清除神經(jīng)元周圍的有害物質(zhì)，如β-淀粉樣蛋白（Aβ）等。Aβ在神經(jīng)元周圍的積累會引發(fā)氧化應激反應，產(chǎn)生大量的活性氧（ROS）和活性氮（RNS），這些有害物質(zhì)會攻擊神經(jīng)元的細胞膜、蛋白質(zhì)和核酸等生物大分子，導致細胞膜損傷、蛋白質(zhì)功能異常和DNA損傷，從而激活神經(jīng)元的凋亡信號通路。Aβ還可以與神經(jīng)元表面的受體結(jié)合，激活細胞內(nèi)的凋亡相關(guān)蛋白，如半胱天冬酶（caspase）家族成員等，促使神經(jīng)元發(fā)生凋亡。在阿爾茨海默病模型中，TREM2突變導致小膠質(zhì)細胞對Aβ的吞噬能力下降，Aβ在腦內(nèi)大量沉積，神經(jīng)元凋亡增加，認知功能明顯受損。TREM2突變還會導致小膠質(zhì)細胞炎癥反應失調(diào)，大量分泌促炎細胞因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）等。這些促炎細胞因子可以通過多種途徑損傷神經(jīng)元，促進神經(jīng)元凋亡。TNF-α可以與神經(jīng)元表面的TNF受體結(jié)合，激活細胞內(nèi)的凋亡信號通路，促使神經(jīng)元發(fā)生凋亡。IL-1β可以抑制神經(jīng)元的生長和存活，促進神經(jīng)元凋亡。炎癥因子還可以激活小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞，使其釋放更多的有害物質(zhì)，如一氧化氮（NO）、前列腺素等，進一步損傷神經(jīng)元，加劇神經(jīng)元的凋亡。在帕金森病模型中，TREM2突變導致小膠質(zhì)細胞炎癥反應過度激活，TNF-α、IL-1β等促炎細胞因子大量釋放，多巴胺能神經(jīng)元凋亡增加，運動功能障礙加劇。TREM2突變還可能影響小膠質(zhì)細胞分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子的能力，減少BDNF、NGF等神經(jīng)營養(yǎng)因子的分泌。神經(jīng)營養(yǎng)因子的缺乏會導致神經(jīng)元的生存環(huán)境惡化，無法維持神經(jīng)元的正常功能和存活，從而增加神經(jīng)元凋亡的風險。在TREM2基因敲除小鼠中，小膠質(zhì)細胞分泌的BDNF水平明顯降低，神經(jīng)元凋亡增加，神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育受到影響。5.2.2突觸功能與可塑性突觸是神經(jīng)元之間傳遞信息的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，其功能和可塑性對于學習、記憶等神經(jīng)功能至關(guān)重要。TREM2突變導致小膠質(zhì)細胞對突觸的修剪和維護功能異常，進而影響突觸傳遞和可塑性，最終對神經(jīng)功能產(chǎn)生負面影響。在正常的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和功能維持過程中，小膠質(zhì)細胞對突觸的修剪和維護發(fā)揮著重要作用。小膠質(zhì)細胞可以通過其表面的受體識別突觸上的特定分子，如補體成分C1q、整合素等，從而對多余或異常的突觸進行修剪。在大腦發(fā)育的關(guān)鍵時期，小膠質(zhì)細胞會清除那些未被充分使用或功能異常的突觸，以優(yōu)化神經(jīng)網(wǎng)絡，提高神經(jīng)信號傳遞的效率。小膠質(zhì)細胞還能分泌一些細胞因子和神經(jīng)營養(yǎng)因子，如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、胰島素樣生長因子1（IGF-1）等，這些物質(zhì)對于突觸的穩(wěn)定性和可塑性至關(guān)重要。BDNF可以促進突觸的形成和成熟，增強突觸傳遞效能；IGF-1則能調(diào)節(jié)突觸的結(jié)構(gòu)和功能，維持突觸的正常活動。當TREM2發(fā)生突變時，小膠質(zhì)細胞對突觸的正常調(diào)控功能受到破壞。由于TREM2突變導致小膠質(zhì)細胞吞噬功能受損，其對突觸上異常蛋白聚集物和細胞碎片的清除能力下降。在阿爾茨海默病中，β-淀粉樣蛋白（Aβ）會在突觸周圍聚集，正常情況下，小膠質(zhì)細胞可以通過TREM2介導的吞噬作用清除這些Aβ，保護突觸功能。但TREM2突變后，小膠質(zhì)細胞無法有效清除Aβ，Aβ的積累會干擾突觸的正常結(jié)構(gòu)和功能，導致突觸傳遞障礙。研究發(fā)現(xiàn)，在TREM2突變的小鼠模型中，突觸間隙中的Aβ水平明顯升高，突觸后膜上的NMDA受體和AMPA受體的表達和功能受到抑制，從而影響了神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞，導致突觸傳遞效能降低。TREM2突變引發(fā)的小膠質(zhì)細胞炎癥反應失調(diào)也會對突觸功能產(chǎn)生負面影響。炎癥因子如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）等的大量釋放，會破壞突觸的結(jié)構(gòu)和功能。TNF-α可以通過激活下游的信號通路，導致突觸后膜上的受體內(nèi)吞增加，減少受體的數(shù)量，從而降低突觸傳遞效能。IL-1β則能抑制突觸可塑性相關(guān)蛋白的表達，如突觸素（Synapsin）、生長相關(guān)蛋白43（GAP-43）等，這些蛋白對于突觸的形成、維持和可塑性至關(guān)重要，其表達的減少會導致突觸功能受損，影響學習和記憶等神經(jīng)功能。在帕金森病模型中，TREM2突變導致小膠質(zhì)細胞炎癥反應過度激活，TNF-α和IL-1β水平升高，多巴胺能神經(jīng)元的突觸結(jié)構(gòu)和功能受到破壞，導致運動功能障礙。TREM2突變還可能影響小膠質(zhì)細胞分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子的能力，進而影響突觸的可塑性。正常情況下，小膠質(zhì)細胞分泌的BDNF等神經(jīng)營養(yǎng)因子可以促進突觸的可塑性，增強學習和記憶能力。但TREM2突變后，小膠質(zhì)細胞分泌BDNF的水平降低，導致突觸可塑性受損。在TREM2基因敲除小鼠中，海馬區(qū)的突觸可塑性明顯降低，小鼠在學習和記憶任務中的表現(xiàn)明顯差于野生型小鼠。這表明TREM2突變通過影響小膠質(zhì)細胞分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子，間接影響了突觸的可塑性，導致神經(jīng)功能障礙。5.3與其他致病因素的交互作用5.3.1與Aβ蛋白的相互作用TREM2突變與β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積之間存在著復雜的相互影響關(guān)系，這種關(guān)系在神經(jīng)退行性疾病尤其是阿爾茨海默病的發(fā)病過程中起著關(guān)鍵作用。TREM2突變會顯著影響小膠質(zhì)細胞對Aβ的清除能力。正常情況下，小膠質(zhì)細胞表面的TREM2能夠識別并結(jié)合Aβ，通過激活下游的Syk-PI3K等信號通路，促進小膠質(zhì)細胞對Aβ的吞噬清除。然而，當TREM2發(fā)生突變時，其與Aβ的結(jié)合能力下降，導致下游信號通路無法正常激活，小膠質(zhì)細胞對Aβ的吞噬功能受損。R47H突變會改變TREM2蛋白的結(jié)構(gòu)，使其與Aβ的親和力降低，小膠質(zhì)細胞對Aβ的吞噬效率顯著下降。在細胞實驗中，將表達野生型TREM2的小膠質(zhì)細胞和表達R47H突變型TREM2的小膠質(zhì)細胞分別與Aβ共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)野生型小膠質(zhì)細胞能夠有效攝取Aβ，而R47H突變型小膠質(zhì)細胞對Aβ的吞噬量明顯減少。在動物模型研究中，TREM2基因敲除小鼠或攜帶TREM2突變的轉(zhuǎn)基因小鼠，其腦內(nèi)Aβ的沉積明顯增加，Aβ斑塊的數(shù)量和面積都顯著高于野生型小鼠，這表明TREM2突變導致小膠質(zhì)細胞對Aβ的清除能力下降，使得Aβ在腦內(nèi)逐漸積累，為神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展奠定了病理基礎。Aβ的存在也會反過來影響TREM2的功能。Aβ可以通過多種途徑干擾TREM2的信號傳導，進一步加重神經(jīng)退行性疾病的進程。Aβ能夠誘導小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生氧化應激反應，導致活性氧（ROS）的大量產(chǎn)生。ROS會攻擊TREM2蛋白，使其結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，影響TREM2與配體的結(jié)合以及下游信號通路的激活。Aβ還可以激活小膠質(zhì)細胞內(nèi)的炎癥信號通路，如NF-κB信號通路，導致炎癥因子的大量釋放。這些炎癥因子會抑制TREM2的表達和功能，使小膠質(zhì)細胞對Aβ的清除能力進一步下降。在阿爾茨海默病患者的大腦中，Aβ斑塊周圍的小膠質(zhì)細胞中TREM2的表達明顯降低，且TREM2的功能受到抑制，這與Aβ的沉積和神經(jīng)炎癥的加劇密切相關(guān)。TREM2突變與Aβ沉積之間形成了一個惡性循環(huán)。TREM2突變導致小膠質(zhì)細胞對Aβ的清除能力下降，使得Aβ在腦內(nèi)積累；而Aβ的積累又會進一步影響TREM2的功能，導致小膠質(zhì)細胞功能障礙，炎癥反應加劇，神經(jīng)元損傷加重，從而加速神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展。因此，深入研究TREM2突變與Aβ蛋白的相互作用機制，對于理解神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機制和開發(fā)有效的治療策略具有重要意義。5.3.2與tau蛋白的相互作用TREM2突變與tau蛋白異常磷酸化和聚集之間存在著密切的關(guān)聯(lián)，并且兩者的共同作用會對神經(jīng)退行性疾病的進程產(chǎn)生顯著的加速作用。TREM2突變會影響小膠質(zhì)細胞對tau蛋白的清除能力。正常情況下，小膠質(zhì)細胞可以通過TREM2介導的吞噬作用清除腦內(nèi)異常的tau蛋白，維持神經(jīng)元的正常功能。當TREM2發(fā)生突變時，小膠質(zhì)細胞的吞噬功能受損，對tau蛋白的清除能力下降。在細胞實驗中，將TREM2突變的小膠質(zhì)細胞與tau蛋白共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)其對tau蛋白的攝取和降解能力明顯低于野生型小膠質(zhì)細胞。這是因為TREM2突變導致下游信號通路異常，影響了小膠質(zhì)細胞內(nèi)與吞噬相關(guān)的蛋白和分子的功能，使得小膠質(zhì)細胞難以有效識別和清除tau蛋白。tau蛋白的異常磷酸化和聚集會進一步加重小膠質(zhì)細胞的功能障礙。在神經(jīng)退行性疾病中，tau蛋白會發(fā)生異常磷酸化，形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)。這些異常的tau蛋白會激活小膠質(zhì)細胞，引發(fā)炎癥反應。炎癥因子的釋放會導致小膠質(zhì)細胞的過度激活，使其功能失調(diào)，進一步降低對tau蛋白的清除能力。炎癥反應還會損傷神經(jīng)元，促進神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展。在阿爾茨海默病患者的大腦中，tau蛋白的神經(jīng)原纖維纏結(jié)與小膠質(zhì)細胞的炎癥反應密切相關(guān)，且TREM2突變會加劇這種關(guān)聯(lián)，導致病情惡化。TREM2突變與tau蛋白異常磷酸化和聚集共同作用，加速了神經(jīng)退行性疾病的進程。TREM2突變導致小膠質(zhì)細胞對tau蛋白的清除能力下降，使得tau蛋白在腦內(nèi)積累，形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)。這些纏結(jié)會進一步激活小膠質(zhì)細胞，引發(fā)炎癥反應，損傷神經(jīng)元。炎癥反應又會抑制TREM2的功能，形成惡性循環(huán)，加速神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展。在帕金森病中，雖然tau蛋白的異常聚集不是主要的病理特征，但TREM2突變與tau蛋白的相互作用也可能通過影響小膠質(zhì)細胞的功能，參與疾病的發(fā)生發(fā)展。研究表明，在帕金森病模型中，TREM2突變會導致小膠質(zhì)細胞對tau蛋白的清除能力下降，tau蛋白的積累會加重小膠質(zhì)細胞的炎癥反應，進而影響多巴胺能神經(jīng)元的功能，導致運動障礙等癥狀的加重。5.3.3與其他遺傳因素的協(xié)同作用TREM2突變與載脂蛋白E（APOE）等其他遺傳因素在神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生中存在協(xié)同效應，這種基因-基因相互作用對疾病的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生了重要影響。APOE是一種主要在肝臟和大腦中合成的載脂蛋白，在脂質(zhì)代謝和轉(zhuǎn)運中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。APOE基因存在三種常見的等位基因：ε2、ε3和ε4，其中ε4等位基因是阿爾茨海默病的重要遺傳風險因素。攜帶APOEε4等位基因的個體患阿爾茨海默病的風險顯著增加，且發(fā)病年齡更早，病情進展更快。研究表明，TREM2突變與APOEε4在阿爾茨海默病的發(fā)生中具有協(xié)同作用。在攜帶APOEε4等位基因的個體中，TREM2突變會進一步增加患阿爾茨海默病的風險。一項對大量阿爾茨海默病患者和健康對照者的研究發(fā)現(xiàn)，同時攜帶TREM2突變和APOEε4等位基因的個體，其患阿爾茨海默病的風險比僅攜帶APOEε4等位基因的個體高出數(shù)倍。TREM2突變與APOEε4協(xié)同作用影響神經(jīng)退行性疾病發(fā)生的機制可能涉及多個方面。從Aβ代謝角度來看，APOEε4會影響Aβ的清除和聚集。正常情況下，APOE可以與Aβ結(jié)合，促進Aβ的轉(zhuǎn)運和清除。而APOEε4與Aβ的結(jié)合能力較弱，導致Aβ在腦內(nèi)的清除減少，容易聚集形成老年斑。TREM2突變會導致小膠質(zhì)細胞對Aβ的吞噬清除能力下降，與APOEε4的作用相互疊加，進一步加重Aβ的沉積。在細胞實驗中，將表達APOEε4和TREM2突變的細胞與Aβ共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)Aβ的積累明顯增加，且小膠質(zhì)細胞對Aβ的吞噬效率顯著降低。從炎癥反應角度來看，APOEε4會促進小膠質(zhì)細胞的炎癥反應。APOEε4可以激活小膠質(zhì)細胞內(nèi)的炎癥信號通路，導致炎癥因子的釋放增加。TREM2突變同樣會導致小膠質(zhì)細胞炎癥反應失調(diào)，兩者共同作用，使得神經(jīng)炎癥反應加劇。在動物模型研究中，同時攜帶APOEε4和TREM2突變的小鼠，其腦內(nèi)炎癥因子的表達水平明顯高于僅攜帶APOEε4或TREM2突變的小鼠，神經(jīng)元損傷更為嚴重。除了APOE，TREM2突變還可能與其他遺