毒理學(xué)：傳統(tǒng)意義是研究外源化學(xué)物對(duì)生物體損害作用的學(xué)科?，F(xiàn)代毒理學(xué)研究

所有外源因素(化學(xué)，物理，生物因素)對(duì)生物系統(tǒng)的損害作用、生物學(xué)機(jī)制、

安全性評(píng)價(jià)與危險(xiǎn)分析的科學(xué)。

毒理學(xué)主要分為三個(gè)研究領(lǐng)域：

描述毒理學(xué)：工作者直接關(guān)注的是毒性鑒定，以期為安全性評(píng)價(jià)和危險(xiǎn)度管理提

供信息。

機(jī)制毒理學(xué)：研究重點(diǎn)是外源因素對(duì)生物系統(tǒng)產(chǎn)生損害作用的細(xì)胞、生化和分子

機(jī)制。

管理毒理學(xué)：主要職責(zé)和任務(wù)是根據(jù)描述和機(jī)制毒理學(xué)的研究資料進(jìn)行科學(xué)決策,

協(xié)助政府部門制定相關(guān)法規(guī)條例和管理措施并付渚行動(dòng)，以確?；瘜W(xué)物、藥品、

食品等進(jìn)入市場(chǎng)足夠安全，以達(dá)到保護(hù)人體健康的目的。

另外還有法醫(yī)毒理學(xué)、臨床毒理學(xué)和環(huán)境毒理學(xué)。

1775年英國(guó)著名職業(yè)醫(yī)學(xué)與毒理學(xué)家、矯形外科丟生pott描述了煙囪清潔工接

觸煤煙與其患陰囊癌之間的因果關(guān)系，這是多環(huán)芳香煌致癌作用的首例報(bào)道。

毒理學(xué)展望：

一、從高度綜合到高度分化：

1、在不斷深入研究毒物損傷機(jī)體個(gè)各臟器、系統(tǒng)的過程中，靶器官毒理學(xué)已經(jīng)

成為毒理學(xué)的主要組成部分，如肺毒理學(xué)、血液毒理學(xué)、免疫系統(tǒng)毒理學(xué)

2、隨著現(xiàn)代生命科學(xué)高新技術(shù)和測(cè)試手段的快速發(fā)展，以機(jī)制研究為基礎(chǔ)的毒

理學(xué)己經(jīng)形成許多重要的交叉學(xué)科，；例如分子毒理學(xué)、細(xì)胞毒理學(xué)，遺傳毒

理學(xué)。

3、根據(jù)研究對(duì)象和學(xué)科領(lǐng)域的不同，毒理學(xué)又逐一步分化為：藥理毒理學(xué)、食

品毒理學(xué)、臨床毒理學(xué)

4、按照毒物的不同性質(zhì)，毒理學(xué)的分支學(xué)科主要?jiǎng)澐譃椋恨r(nóng)藥毒理學(xué)、金屬毒

理學(xué)、有機(jī)溶劑毒理學(xué)。

二、從整體動(dòng)物試驗(yàn)到替代試驗(yàn)：兔Draize試驗(yàn)、LD50毒性試驗(yàn)和致癌試驗(yàn)。

普代法乂稱3R法，即優(yōu)化試驗(yàn)方法和技術(shù)，減少受試動(dòng)物的數(shù)量和痛苦，取代

整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的方法

三、從閾劑量到基準(zhǔn)劑量

四、從構(gòu)效關(guān)系到定量構(gòu)效關(guān)系

五、從傳統(tǒng)毒理學(xué)到系統(tǒng)毒理學(xué)

六、從危險(xiǎn)度評(píng)定到危險(xiǎn)度管理

毒性(toxicity)是指化學(xué)物引起有害作用的固有能力，是毒物一種內(nèi)在的，不

變的性質(zhì)，取決于物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)。

毒效應(yīng)是化學(xué)物多計(jì)提健康引起的有害作用，改變環(huán)境可以影響毒效應(yīng)。

中毒(poisoning)是生物體收到毒物作用而引起功能性或者楷質(zhì)性改變后出現(xiàn)

的疾病狀態(tài)。

毒物(poison)是指在較低的劑量下可導(dǎo)致機(jī)體7員傷的物質(zhì)。

毒物分類：

1、工業(yè)毒物：包括生產(chǎn)中的原料、中間體、輔助劑、雜志。。。

2、環(huán)境污染物：包括生產(chǎn)中排放的廢氣、廢水和廢渣

3、食品中有毒成分：包括天然毒素或食品變質(zhì)后產(chǎn)生的毒素以及食品中不合格

的添加劑

4、農(nóng)用化學(xué)物：包括農(nóng)藥、化肥、生長(zhǎng)激素。。。。

5、嗜好品:煙卷、化妝品。。。

6、生物性毒物：微生物，動(dòng)植物產(chǎn)生的毒性物質(zhì)。。

7、醫(yī)用藥物：過量使用、致敏作用。。

8、軍用毒物：、

9、放射性核素

損害作用：是指影響機(jī)體行為的生物化學(xué)改變，功能紊亂或病理?yè)p害，或者降低

對(duì)外界環(huán)境應(yīng)激的反應(yīng)能力。

非損害作用：機(jī)體發(fā)生的生物學(xué)變化應(yīng)在機(jī)體適應(yīng)代償能力范圍之內(nèi)，機(jī)體對(duì)其

他外界不利因素影響的易感性也不應(yīng)增高。

毒作用分類：

1、速發(fā)性或遲發(fā)性作用

2、局部或全身作用

3、可逆或不可逆作用

4、超敏反應(yīng)

5、特異質(zhì)反應(yīng)

高危險(xiǎn)人群：年齡、性別、遺傳因素、營(yíng)養(yǎng)及膳食情況、疾病狀況、其他（暴露

污染物）

生物學(xué)標(biāo)志：是指外源化學(xué)物通過生物學(xué)屏障并進(jìn)入組織或體液后，對(duì)該外源化

學(xué)物或其生物學(xué)后果的測(cè)定指標(biāo)，可分為暴露標(biāo)志、效應(yīng)標(biāo)志和易感性標(biāo)志

暴露生物學(xué)標(biāo)志：是測(cè)定組織、體液或排泄物中吸收的外源化學(xué)物、其代謝或與

內(nèi)源性物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物，作為吸收劑量或靶劑量的指標(biāo)，提供關(guān)于暴露于外源化

學(xué)物的信息

效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志：指機(jī)體中可測(cè)出的生化、生理、行為或其他改變的指標(biāo)

易感生物學(xué)指標(biāo)：是關(guān)于個(gè)體對(duì)外源化學(xué)物的生物易感性的指標(biāo)

染毒期限分為：急性（24小時(shí)內(nèi)一次或多次染毒），亞急性（1天到1個(gè)月內(nèi)）,

亞慢性（1個(gè)月到3個(gè)月），慢性毒性試驗(yàn)（3個(gè)月以上）

劑量-反應(yīng)關(guān)系研究在毒理學(xué)中的重要意義：

1、有助于發(fā)現(xiàn)化學(xué)物的毒效應(yīng)性質(zhì)

2、所得到的有關(guān)參數(shù)可用于比較不同化學(xué)物的毒性

3、有助于確定機(jī)體易感性分布

4、是判斷某種化學(xué)物與機(jī)體出現(xiàn)某種損害作用存在因果關(guān)系的重要依據(jù)

5、是安全性評(píng)價(jià)和危險(xiǎn)性評(píng)價(jià)的重要內(nèi)容

毒理學(xué)的研究方法

1、體內(nèi)試驗(yàn)：可嚴(yán)格咨制接觸條件，測(cè)定多鐘類型的毒作用，哺乳動(dòng)物體為試

驗(yàn)是毒理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的研究方法，其結(jié)果原則上可以外推到人，但體內(nèi)試驗(yàn)影響

因素很多，難以進(jìn)行代謝和機(jī)制研究

2、體外試驗(yàn)：利用游離器官，培養(yǎng)的細(xì)胞或細(xì)胞器、生物模擬系統(tǒng)進(jìn)行毒理學(xué)

研究，多用于外源叱學(xué)物對(duì)機(jī)體急性毒性作用的初步篩檢、作用機(jī)制和代謝

轉(zhuǎn)化過程的深入觀察研究。體外試驗(yàn)系統(tǒng)缺乏整體毒性動(dòng)力學(xué)過程，并且難

以研究外源化學(xué)物的慢性毒性作用

3、人體觀察：通過中毒事故的處理或治療，可以直接獲得關(guān)于人體的毒理學(xué)資

料，在新藥的臨床I期試驗(yàn)，主要評(píng)價(jià)新藥的安全性

4、流行病學(xué)研究：接觸條件真實(shí)，觀察對(duì)象為人體，不僅可以研究己知環(huán)境因

素對(duì)人群健康的影響，而且還可以對(duì)已知疾病的環(huán)境病因進(jìn)行探索，但干擾

因素多，測(cè)定的毒效應(yīng)不夠深入，有關(guān)生物學(xué)標(biāo)志還有待于發(fā)展。

毒性參數(shù)：

1、致死劑量或濃度：絕對(duì)致死量或濃度、半數(shù)致死量或濃度、最小致死劑量或

濃度

2、觀察到有害作用的最低水平

3、未觀察到有害作用水平

4、觀察到作用水平

5、閾值

6、安全限值：利用不確定系數(shù)、利用藥動(dòng)學(xué)外推、利用數(shù)學(xué)模型

藥物的治療指數(shù)：TI4D50/ED50,TI越大安全性越高。

ADME：吸收(absorption),分布(distridution)代謝(metabolism)排泄

(excretion)

吸收，分布，排泄具有共性，都是外源化學(xué)物穿越生物膜的過程，且其本身的結(jié)

構(gòu)和性質(zhì)不發(fā)生變化，稱為生物轉(zhuǎn)運(yùn)。代謝是外源化學(xué)物轉(zhuǎn)化為新的衍生物的過

程，形成的產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與性質(zhì)均發(fā)生了改變，稱為生物轉(zhuǎn)化。

吸收：是外源化學(xué)物從機(jī)體的接觸部位透過生物膜屏障進(jìn)入血液的過程。途徑有

經(jīng)胃腸道吸收、經(jīng)呼吸道吸收、經(jīng)皮膚吸收、經(jīng)其他途徑吸收(皮下、靜脈、腹

月空)

首過消除：經(jīng)胃腸道吸收的外源化學(xué)物通過門靜脈系統(tǒng)首先到達(dá)肝臟，進(jìn)行生物

轉(zhuǎn)化后再進(jìn)入體循環(huán)的現(xiàn)象。

血、氣分配系數(shù):氣態(tài)物質(zhì)在血液中的濃度與在肺泡氣中的濃度之比，血?dú)夥峙?/p>

系數(shù)越大的物質(zhì)在血液中的溶解度越高，越容易吸收，達(dá)到平衡所需要的時(shí)'可越

長(zhǎng)。

分布：指外源化學(xué)物吸收后，隨血液或淋巴液分散到全身組織細(xì)胞的過程。

外源化學(xué)物在組織器官中的貯存，在機(jī)體應(yīng)激的情況下，貯存庫(kù)中的讀物可大量

釋放入血，引起明顯的毒作用：

＞血漿蛋白作為貯存庫(kù)：吸收入血的外源化學(xué)物可與血漿蛋白結(jié)合，但以與清

蛋白結(jié)合為主

＞肝臟、腎臟作為貯存庫(kù)：肝臟和腎臟對(duì)于外源化學(xué)物具有很強(qiáng)的結(jié)合能力，

使許多毒物的濃度高于其他組織器官，這可能與他們的代謝和排泄能力有關(guān)

＞脂肪組織作為貯存庫(kù)：環(huán)境中的許多毒物具有高脂溶性，易于分布和儲(chǔ)積在

脂肪組織中，如氯丹、DDT,多氯聯(lián)苯。。

＞骨骼作為貯存庫(kù)：骨骼是某些外源化學(xué)物的主要貯存庫(kù)，如鉛、鋸

特殊屏障：血腦屏障、胎盤屏障

排泄：經(jīng)腎臟排泄、經(jīng)糞便排泄、經(jīng)肺排泄、經(jīng)其他途徑排泄(腦脊液、乳汁、

汁液、唾液、毛發(fā)、指甲)

代謝解毒：外源化學(xué)物經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后成為低毒或者無(wú)毒的代謝物的過程

代謝活化：外源化學(xué)物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后毒性非但沒有減弱反而明顯增強(qiáng)，甚至發(fā)生

致突變、致癌和致畸的現(xiàn)象，如對(duì)硫磷在體內(nèi)代謝為毒性更大的對(duì)氧磷

生物轉(zhuǎn)化涉及兩大類反應(yīng)：I相反應(yīng)和II相反應(yīng)，I相包括氧化、還原、水解反

應(yīng)，II相包括結(jié)合反應(yīng)

氧化反應(yīng)：

1)細(xì)胞色素P450酶系：血紅蛋白類、黃素蛋白和磷脂

①脂肪族與芳香族羥化

②環(huán)氧化

③雜原子（S-、N-、I-）氧化和N-羥化

④雜原子（0-、S-、N-）脫烷基

⑤氧化基團(tuán)轉(zhuǎn)移

⑥脂裂解

⑦脫氫

還原反應(yīng)

2、偶氮還原和硝基還原

3,炭基還原

4、酉昆還原

5、脫鹵還原

水解反應(yīng)：

酯酶和酰胺酶

肽酶

環(huán)氧化物水解酶

H相反應(yīng)：主要在肝臟中進(jìn)行，其次為腎臟

葡萄糖醛酸結(jié)合

硫酸結(jié)合

谷胱甘肽結(jié)合

甲基化反應(yīng)

乙酰化作用

氨基酸結(jié)合

影響外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化的某些因素：

毒物代謝酶的遺傳多態(tài)性：指群體中出現(xiàn)了撅率大于設(shè)的多種等位基因形式

毒物代謝酶的誘導(dǎo)和阻遏:主要誘導(dǎo)劑包括巴比妥類（PB）、多環(huán)芳煌類（3-MC）、

醇/酮類（乙醇）、帶類（地塞米松）

毒物代謝酶的抑制和激活?：競(jìng)爭(zhēng)性抑制和非競(jìng)爭(zhēng)性抑制（與酶的活動(dòng)中心發(fā)

生可逆或不可逆性結(jié)合、破壞酶、減少酶的合成、變構(gòu)作用、缺乏輔因子）

毒物動(dòng)力學(xué)：經(jīng)典毒物動(dòng)力學(xué)

多房室模型由一個(gè)中央室和若干個(gè)周邊室相互連接而成，中央室由血液以及供血

豐富、血液通暢的組織臟器，如心肝腎肺等組成，而周邊室為供血量少、血流緩

慢或毒物不易進(jìn)入的組織臟器，如脂肪、皮膚、骨骼、靜止?fàn)顟B(tài)的肌肉等

基本參數(shù)：

①表觀分布容積：Vd的數(shù)值越大，表示毒物在體內(nèi)分布的范圍越廣，如果Vd

值過大，常提示毒物在體內(nèi)有大量蓄積

②消除速率常數(shù)：Ke越大，外源化學(xué)物從體內(nèi)消除的速度越快

③曲線下面積：外源化學(xué)物的AUC越大，從機(jī)體消除的速度越慢

④半減期：指外源化學(xué)物的血漿濃度下降到一半所需的時(shí)間

⑤清除率（CL）：指單位時(shí)間內(nèi)，機(jī)體所有途徑能夠消除的外源化學(xué)物占有的

血漿容積值

?生物利用度（F）：指外源化學(xué)物進(jìn)入機(jī)體時(shí)的吸收率

終毒物：是指生物靶分子（如受體、酶、DNA、微絲蛋白、脂質(zhì)）反應(yīng)或嚴(yán)重地

改變生物學(xué)（微）環(huán)境、啟動(dòng)結(jié)構(gòu)和（或）功能改變（其結(jié)果表現(xiàn)為毒性）的化

學(xué)物

毒物的ADME過程：

2）從接觸部位進(jìn)入血液循環(huán)

1、毒物的吸收

2、、毒物進(jìn)入體循環(huán)前的消除

二、從血液循環(huán)進(jìn)入靶部位

1、促進(jìn)毒物分布到靶部位的機(jī)制（毛細(xì)血管內(nèi)皮的多孔性、專一化的膜轉(zhuǎn)運(yùn)、

細(xì)胞期內(nèi)的蓄積、可逆性細(xì)胞內(nèi)結(jié)合）

2、妨礙毒物分布到靶部位的機(jī)制（血漿蛋白結(jié)合、專一化屏障、貯存部位的分

布、與細(xì)胞內(nèi)結(jié)合蛋白結(jié)合、從細(xì)胞內(nèi)排出）

3、排泄與重吸收

三、增毒與解毒：終毒物是指直接與內(nèi)源靶分子反應(yīng)或引起機(jī)體生物學(xué)微環(huán)境的

改變，導(dǎo)致機(jī)體結(jié)構(gòu)和功能紊亂并表現(xiàn)毒物毒性的物質(zhì)。主要有親電子劑、自由

基、親和物、氧化還原反應(yīng)物

解①毒作用：

②無(wú)功能基團(tuán)毒物的解毒

③親核物的解毒

④親電子劑的解毒

⑤自由基的解毒

⑥蛋臼質(zhì)毒素的解毒

解毒總程正敗（解毒功能耗竭、解毒酶失活、某些結(jié)合反應(yīng)可被逆轉(zhuǎn)、解毒

過程有時(shí)產(chǎn)生潛在有害副產(chǎn)物）

靶分子的反應(yīng)類型：非共價(jià)結(jié)合、共價(jià)結(jié)合、去氧反應(yīng)、電子轉(zhuǎn)移、酶促反應(yīng)

毒物對(duì)靶分子的影響

1、靶分子的功能失調(diào)

2、靶分子的結(jié)構(gòu)破壞

3、新抗原形成

毒作用影響因素：化學(xué)因素、機(jī)體因素、外源化學(xué)物與機(jī)體所處的環(huán)境條件、化

學(xué)物的聯(lián)合作用

化學(xué)因素：

取代基不同毒性不同,如CCL4>CHCL3>CH2CL2>CH3CL

異構(gòu)體和立體構(gòu)型的影響：帶兩個(gè)基團(tuán)的苯環(huán)化合物的毒性是對(duì)位〉鄰位〉間

位，分子對(duì)稱的〉不對(duì)稱的

同系物的碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu)的影響：從丙烷起隨著碳原子數(shù)的增多麻醉作用增

強(qiáng)，但超過9個(gè)碳原子后，由于其脂溶性隨著碳原子數(shù)的增多而增加，水溶

性下降，不利于經(jīng)水相轉(zhuǎn)運(yùn)，在機(jī)體內(nèi)易滯留于最先遇到的脂肪組織，不易

于到達(dá)靶組織，對(duì)人體產(chǎn)生麻醉作用的危險(xiǎn)反而減少

脂水分配系數(shù)：化學(xué)物的脂水分配系數(shù)大表明它是脂溶性高，是親脂性的，如

DDT.四乙基鉛。系數(shù)小表明它水溶性高，如砒霜

機(jī)體因素：

物種、品系及個(gè)體的遺傳學(xué)差異（解剖、生理的差異，代謝的差異，修復(fù)能

力的個(gè)體差異）

宿主其他因素對(duì)于毒性作用敏感性的影響（健康狀況、年齡、性別、營(yíng)養(yǎng)條

件）

環(huán)境因素：

1、氣象條件

2、季節(jié)或晝夜節(jié)律

3、動(dòng)物籠養(yǎng)形式

4、外源化學(xué)物的接觸特征和賦形劑（接觸途徑、接觸持續(xù)時(shí)間、接觸頻率、溶

劑或助溶劑）

化學(xué)物的聯(lián)合作用：

一、非交互作用

1、相加作用：他們對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的毒性效應(yīng)等于各個(gè)外源化學(xué)物單獨(dú)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生

效應(yīng)的算術(shù)總和

2、獨(dú)立作用：各個(gè)外源化學(xué)物相互不影響彼此的毒性效應(yīng)

二、交互作用

1、協(xié)同作用：外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的總毒性效應(yīng)大于各個(gè)外源化學(xué)物單獨(dú)對(duì)

機(jī)體的毒性效應(yīng)總和，即毒性增強(qiáng)

2、加強(qiáng)作用：一種化學(xué)物對(duì)器官或系統(tǒng)并無(wú)毒性，但與另一種化學(xué)物同時(shí)或先

后暴露時(shí)使其毒效應(yīng)增強(qiáng)，稱為加強(qiáng)作用

3、拮抗作用：外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的聯(lián)合毒性效應(yīng)低于各個(gè)外源化學(xué)物單獨(dú)毒

效應(yīng)的總和

急性毒性：是指機(jī)體（實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或人）一次或24小時(shí)內(nèi)接觸多次一定劑量外源

化學(xué)物后短期內(nèi)所產(chǎn)生的毒作用及死亡。

急性毒性實(shí)驗(yàn)的目的：

3）通過實(shí)驗(yàn)測(cè)定毒物的致死劑量以及其他急性毒性參數(shù)，以LD50為主要的參數(shù),

并根據(jù)LD50值進(jìn)行急性毒性分級(jí)

4）通過觀察動(dòng)物中毒表現(xiàn)，毒作用強(qiáng)度和死亡情況，初步評(píng)價(jià)毒物對(duì)機(jī)體的毒

效應(yīng)特征、靶器官、劑量-反應(yīng)關(guān)系和對(duì)人體產(chǎn)生損害的危險(xiǎn)性

5）為后續(xù)的重復(fù)劑量、亞慢性和慢性毒性實(shí)驗(yàn)研究以及其他毒理實(shí)驗(yàn)提供接觸

劑量設(shè)計(jì)依據(jù)，并為選擇觀察指標(biāo)提出建議

6）提供毒理學(xué)機(jī)制研究的初步線索

急性毒性實(shí)驗(yàn)方法的要點(diǎn)

經(jīng)典的急性毒性實(shí)驗(yàn)：首選大鼠

急性毒性替代實(shí)驗(yàn)：

固定劑量法:高毒（LD50<25mg/kg）有毒（25—200）有害（200—2000）不分級(jí)

（>2000）o急性毒性分級(jí)法：應(yīng)用鋸齒類，首選大鼠，從25、200、2000MG/KG

體重3個(gè)固定劑量中選擇一個(gè)劑量開始進(jìn)行試驗(yàn)，根據(jù)結(jié)果判斷：不需要進(jìn)一步

試驗(yàn)進(jìn)行分級(jí)；下一個(gè)階段以相同劑量的另一種性別試驗(yàn)；下一個(gè)階段以較高或

較低劑量水平進(jìn)行；

上一下移動(dòng)法或階梯法

毒性作用觀察：主要包括中毒體征及發(fā)生過程、體重和病理形態(tài)學(xué)變化、死亡情

況和時(shí)間分布等，特別要注意有無(wú)震顫、驚厥、腹瀉、嗜睡、昏迷等現(xiàn)象

局部刺激試驗(yàn)：眼刺激（Draize試驗(yàn)）、皮膚刺激

不適宜做皮膚刺激試驗(yàn)的情況

第五節(jié)根據(jù)結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系及理化特征推測(cè)可能有腐蝕性的物質(zhì)（如PH<=2

或>11.5）

第六節(jié)在急性經(jīng)皮試驗(yàn)顯示很強(qiáng)系統(tǒng)毒性的物質(zhì)

第七節(jié)在急性經(jīng)皮毒性試驗(yàn)中染毒劑量達(dá)2000mg/kg仍未產(chǎn)生皮膚刺激體征

的物質(zhì)

蓄積作用：是發(fā)生慢性毒作用的前提，外源化學(xué)物連續(xù)地、反復(fù)地進(jìn)入機(jī)體，而

且吸收速度超過代謝轉(zhuǎn)化排出的速度或總量時(shí).，化學(xué)物質(zhì)就有可能在體內(nèi)逐漸增

加并貯存的現(xiàn)象。

當(dāng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物反復(fù)多次接觸化學(xué)毒物后可以用分析方法在體內(nèi)測(cè)出物質(zhì)的原型或

其代謝產(chǎn)物時(shí)稱為物質(zhì)蓄積。如果在體積內(nèi)不能測(cè)出其原型或代謝產(chǎn)物，卻出現(xiàn)

了慢性毒性作用稱為損傷蓄積

實(shí)驗(yàn)期限主要取決于臨床擬用藥的期限，一?般為臨床用藥的2-3倍。如臨床用藥

為3天，長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)時(shí)間定為14天；臨床用藥為10天，長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)期限為一個(gè)

月；未限制的臨床用藥，才進(jìn)行6個(gè)月的亞慢性毒性實(shí)驗(yàn)

重復(fù)染毒毒性實(shí)驗(yàn)、亞慢性毒性作用和慢性毒性作用的目的：

1、觀察長(zhǎng)期接觸受試物的毒效應(yīng)譜、毒作用特點(diǎn)和毒作用靶器官，了解其毒性

機(jī)制

2、觀察長(zhǎng)期接觸受試物毒性作用的可逆性

3、研究重復(fù)受試物毒性作用的劑量-反應(yīng)關(guān)系

4、確定不同動(dòng)物對(duì)受試物的毒效應(yīng)的差異，為將研究結(jié)果外推到人提供依據(jù)

觀察指標(biāo)

一般觀察：進(jìn)食量、體重、外觀體征和行為活動(dòng)、糞便性狀。。

實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)項(xiàng)目：血液學(xué)指標(biāo)、血液生化學(xué)指標(biāo)

系統(tǒng)尸解和病理學(xué)組織學(xué)檢查

可逆性觀察

指標(biāo)觀察時(shí)間

特異性指標(biāo)及其他

突變

1、基因突變：指基因中DNA序列的變化?；蛲蛔兿拗圃谝惶囟ǖ牟课灰卜Q為

點(diǎn)突變，分為堿基置換和移碼突變

2、染色體畸變：指染色體的結(jié)構(gòu)改變--缺失、重復(fù)、倒位、易位。

3、非整倍體和多倍體（基因組突變）

突變的后果

DNA損傷，修復(fù)障礙：

體細(xì)胞突變：

良性腫瘤：動(dòng)脈硬化

惡性轉(zhuǎn)化：癌變、未知疾病

細(xì)胞衰老：老化、未知疾病

已分化的胚胎細(xì)胞受損：流產(chǎn)與死胎、癌變

未分化的胚胎細(xì)胞受損：功能或結(jié)構(gòu)畸形、流產(chǎn)與死胎

1）生殖細(xì)胞突變

顯性致死：流產(chǎn)與死胎、胚胎綜合征、功能或結(jié)閡畸形

隱性致死：生育功能障礙

存活突變：生育功能障礙、遺傳性疾病、基因負(fù)荷

常用的致突變實(shí)驗(yàn)

細(xì)菌回復(fù)突變實(shí)驗(yàn)（Anes試驗(yàn)）

微核試驗(yàn)（MNT）

染色體畸變分析

姐妹染色單體交換試驗(yàn)

果蠅伴性隱性致死試驗(yàn)

顯性致死試驗(yàn)

程序外DNA合成試驗(yàn)

單細(xì)胞凝膠電泳試驗(yàn)

致突變?cè)囼?yàn)中的一些問題

1、陰性和陽(yáng)性對(duì)照的設(shè)立

2、體外試驗(yàn)的活化系統(tǒng)

3,致突變?cè)囼?yàn)與致癌試驗(yàn)的關(guān)系

4、試驗(yàn)結(jié)果在毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)中的作用

致癌的過程：引發(fā)(initiation)促長(zhǎng)(promotion)發(fā)展(progression)

最經(jīng)典的促癌劑是佛波酯

化學(xué)致癌機(jī)制：

體細(xì)胞突變學(xué)說(shuō)

癌基因?qū)W說(shuō)

親電子劑學(xué)說(shuō)

癌變多階段學(xué)說(shuō)

表觀遺傳機(jī)制學(xué)說(shuō)

化學(xué)致癌物的分類

一、根據(jù)對(duì)人類和動(dòng)物致癌作用分類

2、組1：對(duì)人類是致癌物,對(duì)人類致癌性證據(jù)充分

3、組2:2A對(duì)人類很可能是致癌物，但證據(jù)有限，對(duì)試驗(yàn)動(dòng)物證據(jù)充分；2B對(duì)人類

可能是致癌物，但證據(jù)有限，對(duì)試驗(yàn)動(dòng)物證據(jù)也不充分或多人類致癌性證據(jù)不足,

對(duì)試驗(yàn)動(dòng)物證據(jù)充分

4、組3：現(xiàn)有的證據(jù)不能對(duì)人類致癌性進(jìn)行分類

5、組4：人類可能非致癌物

按化學(xué)致癌作用模式分類

1、遺傳毒性致癌物：直接致癌物、間接致癌物、無(wú)機(jī)致癌物、

2、表觀遺傳毒性致癌物：促長(zhǎng)劑、內(nèi)分泌調(diào)控劑、免疫抑制劑、細(xì)胞毒劑、過

氧化物酶體增殖劑、固態(tài)物質(zhì)

a學(xué)致癌物篩查片勺基本方法

①定量構(gòu)效關(guān)系分析

②遺傳毒性實(shí)驗(yàn)

③細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)

④哺乳動(dòng)物致癌試驗(yàn)：長(zhǎng)期致癌試驗(yàn)(終身試驗(yàn))短期致癌試驗(yàn)(有限動(dòng)物試

驗(yàn))

⑤促癌劑的檢測(cè)

⑥轉(zhuǎn)基因或基因敲除動(dòng)物在致癌物篩查中的應(yīng)月

⑦人群腫瘤流行病學(xué)研究

發(fā)育毒理學(xué)研究出生前暴露于環(huán)境有害因子導(dǎo)致的異常發(fā)育結(jié)局以及有關(guān)的作

用機(jī)制、發(fā)病原理、影響因素和毒物動(dòng)力學(xué)等

畸形(malformation)指發(fā)育生物體解剖學(xué)上形態(tài)結(jié)構(gòu)的缺陷

能引起畸形的環(huán)境因子叫致畸物或致畸原，致畸物引起畸形的過程個(gè)特性叫做致

畸作用和致畸性

變異：是由遺傳和遺傳外因素控制的外觀變化，或由于分化改變而引起的差異

發(fā)育毒性：指出生前后接觸有害因素，子代個(gè)體發(fā)育為成體之前誘發(fā)的任何有害

影響，主要表現(xiàn)為：

a.發(fā)育生物體死亡

b.生長(zhǎng)改變：生長(zhǎng)遲緩

c.結(jié)構(gòu)異常：畸形

d.功能缺陷：免疫、智力方面的異常

e.出生缺陷：畸形和功能缺陷

f.不良妊娠結(jié)局：死胎、死產(chǎn)

發(fā)育毒性作用的影響因素：敏感期、遺傳類型、劑量、母體毒性。。

發(fā)育各階段

一、著床前期

二、器官形成期：最容易引起畸形，也叫致畸敏感期

三、胎兒期

四、圍生期和出生后的發(fā)育期

母體毒性：是指化學(xué)物對(duì)妊娠母體的有害效應(yīng)，表現(xiàn)為增重減慢、功能異常、臨

床癥狀甚至死亡

母體毒性與發(fā)育毒性的關(guān)系：

①具有發(fā)育毒性，但無(wú)母體毒性，表示發(fā)育毒性有特定的機(jī)制，與母體毒性無(wú)

關(guān)。如沙利度胺，這類化學(xué)物最容易被忽視也最危險(xiǎn)

②出現(xiàn)發(fā)育毒性也出現(xiàn)母體毒性，如乙醇和可卡因

③具有母體毒性，但不具有致畸作用

④在一定劑量下，既無(wú)母體毒性也不表現(xiàn)發(fā)育毒性

父源性暴露可以引起的子代發(fā)育異常包括流產(chǎn)、死胎、低出生體重、畸形、功能

障礙，甚至可能與兒童期腫瘤有關(guān)

致畸（發(fā)育毒性）作用機(jī)制

C、基因突變與染色體畸變

d、干擾基因表達(dá)

e、細(xì)胞損傷與死亡

f、干擾細(xì)胞-細(xì)胞交互作用

g、通過胎盤毒性引起發(fā)育毒性

h、感染母體穩(wěn)態(tài)

動(dòng)物發(fā)育毒性試驗(yàn)

為了進(jìn)行生殖發(fā)育毒性實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方便，將連續(xù)、完整的生殖發(fā)育過程細(xì)分為以下

6個(gè)階段

（4）從交配前到受孕：檢查成年雄性和雌性生殖功能、配子的發(fā)育與成熟、

交配行為、受精

（5）從受孕到著床：檢查成年雌性生殖功能、胚胎著床前發(fā)育、著床

（6）從著床到硬腭閉合：檢查成年雌性生殖功能，胎體發(fā)育、主要器官形成

（7）從硬腭閉合到妊娠結(jié)束：檢查成年雌性生殖功能，胎體的發(fā)育與生長(zhǎng)、

器官的發(fā)育與生長(zhǎng)

（8）從出生到斷乳:檢查成年雌性的生殖功能,新生仔對(duì)宮外環(huán)境的適應(yīng)性、

斷乳前的發(fā)育與生長(zhǎng)

（9）從斷乳到性成熟：檢查斷乳后的發(fā)育與生長(zhǎng)、對(duì)獨(dú)立生活的適應(yīng)、達(dá)到

完全的性功能

三段生殖毒性實(shí)驗(yàn)主要是根據(jù)以上發(fā)育階段的區(qū)分來(lái)設(shè)計(jì)的，每一階段大致相當(dāng)

于兩個(gè)階段

I段：生育力和早期胚胎發(fā)育毒性實(shí)驗(yàn)（一般生殖毒性實(shí)驗(yàn)）

H段：胚體-胎體毒性實(shí)驗(yàn)（致畸實(shí)驗(yàn)）

in段：出生前后發(fā)育實(shí)驗(yàn)（圍生期毒性實(shí)驗(yàn)）

毒理基因組學(xué)是研究生物體的整個(gè)基因如何對(duì)環(huán)境有害因素發(fā)生反應(yīng)的一門新

興學(xué)科，研究涉及的有害環(huán)境包括化學(xué)因素（化學(xué)物.混合化學(xué)物）、物理因素

（電離與非電離輻射、噪聲、異常氣溫）和生物因素（細(xì)菌、病毒等）

毒理基因組學(xué)的基本任務(wù)是利用人類基因組的資料，幫助篩選和鑒別潛在的環(huán)境

毒物，并在基因組水平上闡明毒作用發(fā)生的機(jī)制。

毒理基因組學(xué)的研究目標(biāo)包括近期目標(biāo)和遠(yuǎn)期目標(biāo)

1、近期目標(biāo)是確定某種有害因素的反應(yīng)基因用于毒理學(xué)和相關(guān)疾病的研究

2、遠(yuǎn)期目標(biāo)是建立全基因組與蛋白質(zhì)組毒理反應(yīng)知識(shí)庫(kù)，并在此基礎(chǔ)上開辟以

芯片技術(shù)和生物信息技術(shù)為特征的數(shù)字毒理學(xué)

毒理基因組學(xué)研究的技術(shù)平臺(tái)

一、基因組學(xué)與轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)平臺(tái)

差異顯示反轉(zhuǎn)錄PCR技術(shù)

基因表達(dá)序列分析

微陣列分析

RNA干涉技術(shù)

單核甘酸多態(tài)性檢測(cè)

二、蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)平臺(tái)

雙向凝膠電泳

生物質(zhì)譜技術(shù)

三、代謝組學(xué)技術(shù)平臺(tái)

磁共振

色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)

四、生物信息學(xué)

①生物學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)

②、生物信息學(xué)分析方法

③應(yīng)用軟件

管理毒理學(xué)是現(xiàn)代毒理學(xué)的重要組成部分，管理毒理學(xué)包括收集、處理和評(píng)價(jià)流

行病學(xué)和試驗(yàn)毒理學(xué)數(shù)據(jù)，以及基于毒理學(xué)針對(duì)化學(xué)物有害效應(yīng)保護(hù)健康和環(huán)境

的決策。

毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)的基本內(nèi)容

毒理學(xué)試驗(yàn)前的準(zhǔn)備工作：在進(jìn)行毒性鑒定之前盡可能地收集受試樣品的相關(guān)資

料，包括化學(xué)組成、理化性質(zhì)。。

不同階段的毒理學(xué)試驗(yàn)項(xiàng)目

第一階段試驗(yàn)：包括急性毒性實(shí)驗(yàn)和局部毒性實(shí)驗(yàn)。主要測(cè)定LD50、LC50

第二階段試驗(yàn)：包括重復(fù)劑量毒性實(shí)驗(yàn)、遺傳毒性實(shí)驗(yàn)與發(fā)育毒性實(shí)驗(yàn)

第三階段實(shí)驗(yàn)：包括亞慢性毒性實(shí)驗(yàn)、生殖毒性實(shí)驗(yàn)和毒動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)

第四階段實(shí)驗(yàn)：為慢性毒性實(shí)驗(yàn)和致癌試驗(yàn)

1）人群暴露資料

安全性評(píng)價(jià)需注意的問題

1、毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)是管理毒理學(xué)的一部分，在對(duì)受試物進(jìn)行毒理學(xué)安全性評(píng)

價(jià)時(shí)一定要遵循有關(guān)機(jī)構(gòu)的規(guī)范和指南

2、安全性評(píng)價(jià)贏進(jìn)行質(zhì)量控制，全面貫徹執(zhí)行GLP,這是實(shí)現(xiàn)國(guó)內(nèi)外實(shí)驗(yàn)室之

間數(shù)據(jù)通用的基礎(chǔ)

3、在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施時(shí)注意貫徹3R原則，即替弋、減少和優(yōu)化

4、毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)主要是對(duì)受試物的毒效應(yīng)的篩選，在必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行靶

器官毒理學(xué)研究，進(jìn)一步研究毒作用模式和機(jī)制研究

5、毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)的結(jié)果可得到受試物毒作用的NOAEL和LOAEL,以NOAEL

作為閾值的近似值

毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)和健康危險(xiǎn)度評(píng)定是管理毒理學(xué)的基礎(chǔ)

危險(xiǎn)性分析

1、危害識(shí)別

2、危害表征

3、暴露評(píng)定：是指評(píng)價(jià)機(jī)體、系統(tǒng)或人群對(duì)一種因子的評(píng)價(jià)

暴露評(píng)價(jià)的基本要素：

暴露評(píng)定有一些共同的要素：在關(guān)注的時(shí)期內(nèi)暴露于特定濃度的人群、暴露劑量、

重要來(lái)源、路徑和行為對(duì)暴露和劑量的貢獻(xiàn)。綜合的暴露評(píng)估的內(nèi)容可能包括：

（1）暴露：路徑，途經(jīng)和頻率關(guān)注的期間、分布

（2）劑量

（3）原因

（4）變異

（5）不確定性

4、危險(xiǎn)度表征

5、危險(xiǎn)性管理

6、危險(xiǎn)性交流

血液毒理學(xué)

第三節(jié)外源化學(xué)物對(duì)血液的損害作用

①造血作用

②血液毒性

①紅細(xì)胞毒理學(xué)

2、對(duì)紅細(xì)胞生成的影響：鐵粒幼細(xì)胞性貧血、巨幼細(xì)胞性貧血、再生障礙性貧

血、純紅細(xì)胞再生障礙性貧血、繼發(fā)性貧血

3、對(duì)血紅蛋白呼吸功能的影響

4、對(duì)紅細(xì)胞存活期的影響

白細(xì)胞毒理學(xué)

對(duì)粒細(xì)胞生成的影響

對(duì)粒細(xì)胞功能的影響

中毒性白血病

免疫毒理學(xué)

免疫抑制

超敏反應(yīng)

自身免疫

生殖毒理學(xué)是生殖醫(yī)學(xué)與毒理學(xué)結(jié)合而形成的一門重要交叉學(xué)科，主要研究對(duì)生

殖系統(tǒng)產(chǎn)生損害作用的原因、機(jī)制和后果。這些損害作用包括生殖器官、相關(guān)的

內(nèi)分泌系統(tǒng)和妊娠結(jié)局的改變，表現(xiàn)為對(duì)性成熟、配子發(fā)生及其轉(zhuǎn)運(yùn)、性周期、

性行為、受精、著床、胚胎形成與發(fā)育、妊娠、分娩和哺乳等的不良影響或依賴

于生殖系統(tǒng)完整性的其他功能的改變

雄性生殖能力檢測(cè)與評(píng)價(jià)

1、雄性生殖毒性檢測(cè)方法：特異性觀察終點(diǎn)主要包括：睪丸、附睪、精囊、前

列腺和垂體等器官的重量，答題檢查和組織病理學(xué)觀測(cè)，精子數(shù)量和質(zhì)量評(píng)價(jià)，

交配時(shí)雄性動(dòng)物爬上、插入，射精等行為，LH、FSH、T等激素水平，睪丸下降，

包皮分離，精子生成量等

2、精液分析與精子評(píng)價(jià)：重要參數(shù)包括精子計(jì)數(shù)、形態(tài)學(xué)及其活率

3、雄激素及其受體

4、睪丸功能研究

雌性生殖功能檢測(cè)與評(píng)價(jià)

雌性生殖毒性檢測(cè)方法

一代和多代生殖毒性實(shí)驗(yàn)：一代即親代（FO、P）子一代（F1）子二代（F2）

雌激素及其受體：血清雌激素水平或?qū)Π衅鞴俚拇萍に匦?yīng)是評(píng)價(jià)卵泡正常功能

的指標(biāo)。E2的生物合成及其通過卵泡代謝產(chǎn)物為雌酮和雌二醇，是評(píng)價(jià)生殖過

程的另一指標(biāo)。

卵泡功能研究

生殖危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)方案

I段：生育率和雌雄生殖功能研究，主要評(píng)價(jià)受試物對(duì)配子的發(fā)育與成熟、交配

行為、受精、著床期的有害影響，即對(duì)A期（交配前至妊娠期）和B期（妊娠至

著床期）生殖功能的評(píng)價(jià)

II段：發(fā)育毒理學(xué)和畸胎學(xué)研究（胚胎-胎兒毒性實(shí)驗(yàn)或致畸實(shí)驗(yàn)），主要評(píng)價(jià)

受試物對(duì)胚胎發(fā)育與主要器官形成、胎兒和器官生長(zhǎng)發(fā)育的有害影響，即對(duì)C

期（著床至硬腭閉合期）和D期（硬腭閉合至懷孕末期）生殖功能的評(píng)價(jià)

III段：圍產(chǎn)期和出生后毒性實(shí)驗(yàn)，主要評(píng)價(jià)受試物對(duì)胚胎與胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育、

斷奶前后子代的生長(zhǎng)發(fā)育直至成熟的有害影響，及對(duì)CDEF期的生殖功能的評(píng)價(jià)

神經(jīng)毒理學(xué)是神經(jīng)系統(tǒng)毒理學(xué)的簡(jiǎn)稱，是研究外源化學(xué)物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)各部分所引

起的結(jié)構(gòu)和功能損害作用的一門學(xué)科

神經(jīng)系統(tǒng)損傷可分為結(jié)構(gòu)改變、功能改變和行為改變

一、結(jié)構(gòu)改變

1、缺氧性損傷

2、毒物特異性損害：中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷（鉛中毒可引起智力低下和中毒性腦?。?；

周圍神經(jīng)系統(tǒng)損傷（有機(jī)磷，丙烯酰胺）

二、功能改變

三、行為改變

神經(jīng)毒性作用機(jī)制

1、神經(jīng)遞質(zhì)與神經(jīng)毒性

2、通道與神經(jīng)毒性（Na+通道、Ca+通道）

3、受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與神經(jīng)毒性

4、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)毒性

5、細(xì)胞骨架與神經(jīng)毒性

神經(jīng)和行為毒理學(xué)研究方法與評(píng)價(jià)

一、動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)疾病模型：帕金森動(dòng)物模型和遲發(fā)性神經(jīng)病模型

二、學(xué)習(xí)和記憶功能測(cè)試

1、人體試驗(yàn)（數(shù)字廣度試驗(yàn)、指向記憶、聯(lián)想學(xué)習(xí)、數(shù)字譯碼試驗(yàn)、視覺保留

試驗(yàn)、圖像自由回憶、無(wú)意義圖形再認(rèn)、人像特點(diǎn)聯(lián)系回憶）

2、動(dòng)物試驗(yàn)（小鼠Y型迷宮試驗(yàn)、小鼠跳臺(tái)試驗(yàn)、小鼠避暗試驗(yàn)、小鼠穿梭箱

試驗(yàn)、小鼠水迷宮試驗(yàn)）

3,感覺運(yùn)動(dòng)功能測(cè)試

呼吸系統(tǒng)毒物

1、氣體和蒸汽

2、氣溶膠

3、纖維

4、細(xì)微或超微粒子以及納米粒子

呼吸系統(tǒng)對(duì)外源化學(xué)物的毒性反應(yīng)

一、急性損傷

1、呼吸道損傷

2、肺水腫

3、壞死

二、變態(tài)反應(yīng)

三、慢性損傷

1、肺纖維化

2、肺氣腫

3、哮喘

4、肺腫瘤

四、肺損傷的適應(yīng)

1、細(xì)胞的增值與修復(fù)

2、代謝防御

肝臟毒理學(xué)是利用毒理學(xué)的基本原理和方法，研究外源化學(xué)物對(duì)肝臟的損害作用

及其機(jī)制的學(xué)科。短期暴露化學(xué)性肝毒物可引起肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)蓄積、肝細(xì)胞壞死、

肝功能障礙等，而長(zhǎng)期暴露化學(xué)性肝毒物可引起肝硬化與瘤樣改變

肝對(duì)外源化學(xué)物的毒性反應(yīng)

1、肝細(xì)胞死亡、

2、脂肪變性

3、膽汁淤積

4、葉竇狀隙損害

5、肝纖維化與肝硬化

6、肝癌變

腎臟清除率（C）是腎臟在單位時(shí)間內(nèi)（每分鐘）將多少（毫升）血漿中的某物

質(zhì)清除出去

C=UV/P

中毒性腎損傷的部位

1、腎小球損傷

2、腎近曲小管損傷

3、遠(yuǎn)曲小管及集合管?員傷

腎臟疾病分類

1、免疫介導(dǎo)腎小球疾病

2、直接腎小球損傷

3、急性腎小管損傷

4、急性間質(zhì)性損傷

5、慢性間質(zhì)性損傷

腎臟的毒性作用機(jī)制

1、細(xì)胞死亡

2、活性代謝中間產(chǎn)物

3、細(xì)胞容積和離子內(nèi)穩(wěn)態(tài)

4、細(xì)胞骨架和細(xì)胞極性

5、鈣的內(nèi)穩(wěn)態(tài)

腎損傷的監(jiān)測(cè)與評(píng)價(jià)

一、整體試驗(yàn)

1、腎臟濃縮-稀釋試驗(yàn)

2、尿成分的改變（尿蛋白、尿糖、尿酶）

3、腎小球率過濾測(cè)定

集中常見的腎性毒物

1、汞：水俁病

2、鎘：痛痛病

3、氯仿：

4、四氟乙烯

5、浪化苯

心血管疾病

1、心肌損害

2、心絞痛

3、慢性缺血性心理衰竭

心血管毒物：懸浮顆粒、吸煙產(chǎn)生的尼古丁及其他有害物質(zhì)、多環(huán)芳燒、電離輻

射、丙烯醛、一氧化碳、氮氧化物、金屬、伸、農(nóng)藥、臭氧。。。

心血管毒性的功能學(xué)檢測(cè)：

1、心血管功能檢測(cè)：心電圖、心電向量圖、超聲心動(dòng)圖。。。

2、心臟血管細(xì)胞功能檢測(cè)：酶活性改變、細(xì)胞膜功能結(jié)構(gòu)的改變。。。

皮膚毒作用

一、接觸性皮炎

1、刺激性皮炎

2、化學(xué)燒傷

3、變態(tài)反應(yīng)性皮炎

二、光毒理學(xué)

1、電磁輻射的不良反應(yīng)

2、光敏作用

三、座瘡

四、色素異常

五、肉芽腫

六、尊麻疹

七、中毒性表皮溶解壞死

八、皮膚腫瘤（輻射、多環(huán)芳煌、碑）

皮膚毒理學(xué)研究方法和評(píng)價(jià)

1、皮膚粘膜刺激試驗(yàn)

2、皮膚致敏試驗(yàn)

3、光毒性和光敏試驗(yàn)

第一章.結(jié)論

1、毒理學(xué)主要分為三個(gè)研究領(lǐng)域：描述毒理學(xué)，機(jī)制毒理學(xué)和管理毒理學(xué)。01001

2、如何理解毒理學(xué)的科學(xué)性與藝術(shù)性？01003

毒理學(xué)既是一門學(xué)科，又是一門藝術(shù)。其科學(xué)性體現(xiàn)在觀察和收集資料方面，而

藝術(shù)性則體現(xiàn)在利用這些資料預(yù)測(cè)人群和動(dòng)物種群的暴露結(jié)局方面。大多數(shù)情況

下，這兩方面都是相互聯(lián)系的，因?yàn)榍罢咚^察到的事實(shí)和收集到的數(shù)據(jù)被用于

外推并形成假設(shè)，以便對(duì)尚不了解或了解甚少的外源化學(xué)物的損害作用進(jìn)行解釋。

3、毒理學(xué)科學(xué)的未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)：01008

①?gòu)母叨染C合（集化學(xué)、生命科學(xué)和基礎(chǔ)學(xué)科知識(shí)為一體）到高度分化（形成多

個(gè)交叉分支學(xué)科）；②從體內(nèi)試驗(yàn)到體外實(shí)驗(yàn)；③從構(gòu)效關(guān)系到定量構(gòu)效美系；

④從定性毒理學(xué)到定量毒理學(xué)；⑤從微觀（細(xì)胞、生化、分子）、宏觀（環(huán)境）

到人體（群體、個(gè)體）；⑥從觀察現(xiàn)象、探明機(jī)制到科學(xué)規(guī)范管理

4、替代法又稱“3R”法，即優(yōu)化試驗(yàn)方法和技術(shù)，減少受試動(dòng)物的數(shù)量和痛苦，

取代整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的方法。

5、描述毒理學(xué)、機(jī)制毒理學(xué)、管理毒理學(xué)研究?jī)?nèi)容及其相互關(guān)系：01001

①描述毒理學(xué)工作者直接關(guān)注的毒性鑒定，以期為安全性評(píng)價(jià)和危險(xiǎn)度管理提供

信息；描述毒理學(xué)研究還可為化學(xué)物的毒作用機(jī)制提供重要線索，通過形成假設(shè)

為發(fā)展機(jī)制毒理學(xué)作出貢獻(xiàn)，這些研究成果也是管理毒理學(xué)工作者進(jìn)行危險(xiǎn)度評(píng)

定的關(guān)鍵內(nèi)容；②機(jī)制毒理學(xué)工作者的研究重點(diǎn)是外源因素對(duì)生物系統(tǒng)產(chǎn)生損害

作用的細(xì)胞、生化和分子機(jī)制；③管理毒理學(xué)工作者的主要職責(zé)和任務(wù)是根據(jù)描

述和機(jī)制毒理學(xué)的研究資料進(jìn)行科學(xué)決策，協(xié)助政府部門制定相關(guān)法規(guī)條例和管

理措施并付諸實(shí)施，以確保化學(xué)物、藥品、食品等進(jìn)入市場(chǎng)足夠安全。

第二章.毒理學(xué)基本概念

1、選擇性毒性有哪些不同的水平，簡(jiǎn)述其原因和意義？02018

選擇性毒性可發(fā)生在物種之間、個(gè)體內(nèi)（易感器官為靶器官）和群體內(nèi)（易感人

群為高危人群三個(gè)水平。

原因：①物種和細(xì)胞學(xué)差異；②不同生物或組織器官對(duì)化學(xué)物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化過程的

差異；③不同組織器官對(duì)化學(xué)物質(zhì)親和力的差異；④不同組織器官對(duì)化學(xué)物質(zhì)所

致?lián)p害的修復(fù)能力的差異。

2、生物學(xué)標(biāo)志可以分為：①暴露生物學(xué)標(biāo)志；②效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志；③易感生物

學(xué)標(biāo)志。02019

3、毒理學(xué)一般將動(dòng)物試驗(yàn)按染毒期限分成4個(gè)范疇：①急性；②亞急性；③亞

慢性；④慢性毒性試驗(yàn)02021

4、簡(jiǎn)述毒效應(yīng)譜和毒作用的類型02017

毒效應(yīng)譜：①機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物的負(fù)荷增加；②意義不明的生理和生化改變；③

亞臨床改變；④臨床中毒；⑤甚至死亡。

毒作用的類型：①速發(fā)性或遲發(fā)性作用；②局部或全身作用；③可逆或不可逆作

用；④超敏反應(yīng)

5、簡(jiǎn)述毒理學(xué)主要研究方法及其優(yōu)缺點(diǎn)：02027-表2-3

6、為什么要研究劑量-反應(yīng)關(guān)系，簡(jiǎn)述其前提和意義02022

前提：①所研究的反應(yīng)是由化學(xué)物接觸引起的；②反應(yīng)的強(qiáng)度與劑量有關(guān)；③要

有定量測(cè)定毒性的方法和準(zhǔn)確表示毒性大小的手段

意義：①有助于發(fā)現(xiàn)化學(xué)物的毒效應(yīng)性質(zhì)；②所得到的有關(guān)參數(shù)可用于比較不同

化學(xué)物的毒性；③有助于確定機(jī)體易感性分布；④是判斷某種化學(xué)物與機(jī)體出現(xiàn)

某種損害作用存在因果關(guān)系的重要依據(jù)；⑤是安全性評(píng)價(jià)和危險(xiǎn)性評(píng)價(jià)的重要內(nèi)

容。

7、簡(jiǎn)述主要的毒性參數(shù)和比較劑量-反應(yīng)關(guān)系的指標(biāo)02028

毒性參數(shù)：①致死劑量或濃度：絕對(duì)致死劑量或濃度、半數(shù)致死劑量或濃度、最

小致死劑量或濃度、最大非致死劑量或濃度；②觀察到有害作用的最低水平；③

未觀察到有害作用水平；④觀察到作用的最低水平；⑤未觀察到作用水平；⑥閥

值；⑦安全限值

比較劑量■反應(yīng)關(guān)系的指標(biāo)：①急性毒作用帶；②慢性毒作用帶

8、一般認(rèn)為哪些毒性作用有閥值，哪些毒性作用無(wú)閥值？（）2029

目前，一般認(rèn)為，外源化學(xué)物的一般毒性（器官毒性）和致崎作用的劑量■反應(yīng)

關(guān)系是有閥值的（非零閥值），而遺傳毒性致癌物和致突變物的劑量-反應(yīng)關(guān)系是

否存在閥值尚沒有定論，通常認(rèn)為是無(wú)閥值（零閥值）。

9、劑量-反應(yīng)關(guān)系曲線主要有哪幾種類型及意義如何？02025

①豎直直線，人體或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物對(duì)外源化學(xué)物易感性完全相同；②S形曲線，人體

或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物對(duì)外源化學(xué)物的易感性成正態(tài)分布；③非對(duì)稱S形，個(gè)體對(duì)外源化學(xué)

物的易感性成偏態(tài)分布。

第三章.外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化

1、生物轉(zhuǎn)運(yùn)方式：03039

主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：指外源化學(xué)物在載體的參與下，逆濃度梯度通過生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。

被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：

①簡(jiǎn)單擴(kuò)散：化學(xué)物質(zhì)順濃度梯度從膜的一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)到另一側(cè)的過程，又稱脂溶擴(kuò)

散，是絕大多數(shù)外源化學(xué)物通過生物膜的方式，不消耗能量不需要載體不受飽和

限速和競(jìng)爭(zhēng)性一直的影響。

②易化擴(kuò)散：不易同于脂質(zhì)的化學(xué)物依靠載體有高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)移動(dòng)的

過程，不需要消耗能量

③濾過：是外源化學(xué)物通過生物膜上親水性孔道的過程。借助流體靜壓和滲透壓

梯度，大量的水可以經(jīng)膜孔流過，溶解于水的分子直徑小于膜孔的物質(zhì)隨之被轉(zhuǎn)

運(yùn)。

膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：指細(xì)胞與外界環(huán)境之間進(jìn)行的某些顆粒物大分子物質(zhì)的交換過程以轉(zhuǎn)

運(yùn)時(shí)生物膜的形態(tài)發(fā)生變化為特征：胞吐，胞吞：吞噬吞飲。

2、外源化學(xué)物的能夠給生物膜方式分為：03039

被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和特殊轉(zhuǎn)運(yùn)。被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)包括簡(jiǎn)單擴(kuò)散和濾過。特殊轉(zhuǎn)運(yùn)包括主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、

易化擴(kuò)散和膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)；膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)包括胞吐作用和胞吐作用

3、毒物經(jīng)口和經(jīng)注射在體內(nèi)代謝的特點(diǎn)？

①不同的進(jìn)入機(jī)體的方式在吸收時(shí)的影響和吸收速度的不同；②兩者在體內(nèi)分布

的差異性毒物成峰時(shí)間的差異；③代謝前者在代謝的同時(shí)還有吸收，后者一次

進(jìn)入，代謝的時(shí)候無(wú)吸收，兩者降低的曲線有不同；④排泄基本一致。

4、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型？03049

I相反應(yīng)的類型：①氧化反應(yīng)：②還原反應(yīng)：硝基和偶氮還原鍛基還原、醒還原

脫鹵還原；③水解反應(yīng)：酯酶酰胺酶環(huán)氧化物水化酶

n相反應(yīng)即結(jié)合作用，是外源性化學(xué)物原有的或經(jīng)I相反應(yīng)后引入或暴露出來(lái)的

羥基，氨基，筑基和環(huán)氧基等集團(tuán)與內(nèi)源性輔因子之間發(fā)生的生物合成反應(yīng)。①

葡萄糖醛酸結(jié)合；②硫酸結(jié)合；③谷胱甘肽集合④甲基化反應(yīng)⑤乙酰化作用⑥氨

基酸結(jié)合是體內(nèi)最主要的結(jié)合反應(yīng)類型。

5.細(xì)胞色素P450酶系?03049

因細(xì)胞色素P450含有的血紅素鐵在還原態(tài)時(shí)與CO集合形成的復(fù)合體在光譜

450nm處有最大的吸收峰而得名，又稱為混合功能氧化酶或單加氧化酶。

6、細(xì)胞色素P450酶系催化反應(yīng)的機(jī)制？03051

①處于氧化態(tài)的細(xì)胞色素P450與底物結(jié)合形成復(fù)合物

②血紅素中的Fe3+接受NADPH細(xì)胞色素P450還原能從NADPH轉(zhuǎn)運(yùn)來(lái)的一個(gè)

電子，還原為Fe2+

③1個(gè)氧分子與還原型細(xì)胞色素P450結(jié)合，加上底物形成三元復(fù)合物

④該復(fù)合物接受第二個(gè)電子和一個(gè)H+成為Fe2+OOH復(fù)合物

⑤第二個(gè)H+的加入使該復(fù)合物裂解為水和(FeO)3+復(fù)合物

⑥(FeO)3+復(fù)合物將氧原子轉(zhuǎn)移到底物，形成氧化的ROH產(chǎn)物

⑦釋放ROH產(chǎn)物，細(xì)胞色素P450從還原太恢復(fù)為氧化態(tài)，又可與底物結(jié)合，

開始第一輪的循環(huán)。

7、機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物的處置包括四個(gè)過程：吸收、分布、代謝、排泄。()3037

8、生物膜:03038

組成：脂質(zhì)糖蛋白質(zhì)；

結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：磷脂雙分子層鑲嵌蛋白膜孔

結(jié)構(gòu)：液態(tài)鑲嵌模型

功能：隔離功能生化反應(yīng)和生命活動(dòng)的場(chǎng)所內(nèi)外環(huán)境物質(zhì)交換屏障

9、簡(jiǎn)單擴(kuò)散條件:03039

①膜兩側(cè)存在濃度梯度；②化學(xué)物具有脂溶性；③化學(xué)物呈非解離狀態(tài)。

10、細(xì)胞色素P450酣系主要組成：①血紅蛋白類；②黃素蛋白；③磷脂03050

11、容易發(fā)生還原反應(yīng)的物質(zhì)：某些金屬(無(wú)價(jià)礎(chǔ))醛酮二硫化物N-氧化物亞

颯烯燒鹵代垃和含有消極、偶氮基和皴基的外源化合物。03054

12、吸收部位：胃腸道呼吸道皮膚其他途徑

胃腸道吸收的主要部位是小腸，其次是胃。多數(shù)外源化學(xué)物在胃腸道的吸收是通

過簡(jiǎn)單擴(kuò)散。外源化學(xué)物自身Pka和胃腸道的Ph值起決定作用。胃液pH=2小

腸pH=6

經(jīng)呼吸道吸收的主要器官是肺，氣體和蒸氣在呼吸道吸收與作用的部位主要取決

于脂溶性和濃度。

經(jīng)皮膚吸收的過程可分為二個(gè)階段：穿透階段、吸收階段。不同部位皮膚對(duì)毒物

的通透性不同：陰囊〉腹部〉額部〉手指〉足底03041

12、影響分布的主要因素：組織或器官的血流量'外源化學(xué)物和親和力.03043

13、外源化學(xué)物的蓄積部位可能就是其靶器官，也可能是他們單純的存積部位

03043

14、毒物在組織中的貯存：①血漿蛋白質(zhì)；②肝肚和腎朋二③脂肪組織；④骨骼

組織。（）3044

15、組織外源化學(xué)物進(jìn)入的屏障：血腦屏障、胎盤屏障。03045

16、排泄最重要的途徑是經(jīng)腎臟隨尿排泄，其次是隨糞便排泄，經(jīng)肺排出的主要

是氣態(tài)物質(zhì)。03045

17、經(jīng)腎臟排泄機(jī)制：腎小球?yàn)V過腎小管重吸收腎小管分泌03046

18、肝臟是含有代謝外源化學(xué)物的內(nèi)酶最多的器官，生物轉(zhuǎn)化酶主要位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)

（微粒體）和胞漿。03049

19、外源化學(xué)物對(duì)代謝酶的抑制作用可分為競(jìng)爭(zhēng)性抑制、非競(jìng)爭(zhēng)性抑制。03060

20,葡糖醛酸結(jié)合：是n相反應(yīng)中最普遍進(jìn)行的一種，由UDP-葡糖酹酸基轉(zhuǎn)移

酶（UDPGT）催化對(duì)毒物的代謝具有重要的作用。葡糖醛酸結(jié)合中葡萄糖醛酸

供體是來(lái)自胞液的尿甘二磷酸葡萄糖醛酸。外源性底物包括羥基、竣基、胺基和

疏基毒物。03056

21、簡(jiǎn)述生物轉(zhuǎn)化第二相反應(yīng)的類型03056

n相反應(yīng)的類型：結(jié)合前：供體

葡糖醛酸結(jié)合UDP-葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶尿昔二磷酸葡萄糖醛酸

硫酸結(jié)合磺酸轉(zhuǎn)移酶3'一磷酰硫酸

乙?；饔靡阴；D(zhuǎn)移酶乙酰輔助酶A

甲基化作用甲基轉(zhuǎn)移酶S腺噂吟蛋氨酸

谷胱甘肽（GSH）結(jié)合谷胱甘肽一S一轉(zhuǎn)移酶

氨基酸結(jié)合?；D(zhuǎn)移酶

22、氧化反應(yīng)的主要酣系是什么？03049

①細(xì)胞色素P450酶系；②黃素加單氧酶；③微粒體外酶系：醇脫氫酶、乙醛脫

氫酶、銅水解酶、單胺氧化酶和二胺氧化酶、過氧化物酶

23、為什么說(shuō)呼吸道是氣態(tài)和氣溶膠環(huán)境污染物進(jìn)入體內(nèi)的主要途徑？03041

肺是呼吸道吸收的主要的吸收器官，由于肺泡數(shù)量眾多、表面積大、肺泡氣與血

液之間距離短、肺內(nèi)血液灌注量大等解剖生理特點(diǎn)，以氣態(tài)和氣溶膠形式存在的

外源化學(xué)物經(jīng)肺吸收十分迅速，僅次于靜脈注射。

第四章.毒作用機(jī)制

1、自由基最容易攻擊的細(xì)胞器是什么？為什么？

線粒體因?yàn)榫€粒體是人的呼吸器官，而自由基的產(chǎn)生與呼吸有很大關(guān)系，特別

是在呼吸爆發(fā)的時(shí)候。

2、終毒物可以分為以下四類：親電子劑、自由基、親核物、氧化還原性反應(yīng)物。

04078

第五章.毒作用影響因素

1、化學(xué)物的聯(lián)合作用包括：05116

①非交互作用：相加作用、獨(dú)立作用；

②交互作用：協(xié)同作用、加強(qiáng)作用、拮抗作用。

2、化學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)毒性影響因素：05106

取代基的影響異構(gòu)體和立體構(gòu)型同系物的碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu)的影響分子飽和度

與營(yíng)養(yǎng)物和內(nèi)源性物質(zhì)的相似性

3、毒作用（毒效應(yīng)）影響因素:05105

化學(xué)物因素機(jī)體因素外源化學(xué)物與集體所處的環(huán)境條件化學(xué)物的聯(lián)合作用

4、影響毒性的因素:05115

一、接觸途徑：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物接觸外來(lái)化合物的途徑不同，其首先到達(dá)的器官將有差

別，中毒效應(yīng)也不盡相同。在相同化合物劑量下，接觸途徑不同，其吸收速度、

吸收率也不盡相同。一般認(rèn)為，接觸化合物吸收速度和毒性大小的順序是：算脈

注射＞腹腔注射肌肉注射3經(jīng)口〉經(jīng)皮。二、接觸持續(xù)時(shí)間。三、接觸頻率。四、

溶劑或助溶劑

第六章.外源化學(xué)物的一般毒性作用

1、急性毒性實(shí)驗(yàn)的目的？06121

a、通過實(shí)驗(yàn)測(cè)定毒物的致死劑量以及其他急性毒性參數(shù)，以LD50為最主要參

數(shù)；

b,通過觀察動(dòng)物中毒表現(xiàn)，毒作用強(qiáng)度和死亡情況，初步評(píng)價(jià)毒物對(duì)機(jī)體的毒

作用效應(yīng)特征、靶器官、劑量-反應(yīng)關(guān)系和對(duì)人體產(chǎn)生所害的危險(xiǎn)性；

c、為后續(xù)的重復(fù)劑量、亞慢性和慢性毒性實(shí)驗(yàn)研究以及其他毒理實(shí)驗(yàn)提供接觸

劑量設(shè)計(jì)依據(jù)

d、提供毒理學(xué)機(jī)制研究的初步線索。

2、最常用的染毒途徑為經(jīng)口、經(jīng)呼吸道、經(jīng)皮及注射途徑。06121

3、同一批試驗(yàn)動(dòng)物體重變異范圍不應(yīng)超過該批動(dòng)物評(píng)價(jià)體重的20%。06121

第七章.外源化學(xué)物致突變作用

1、外源化合物的致突變的類型？07139

主要有二種，包括：

①基因突變，指基因中DNA序列的改變，又叫點(diǎn)突變，可分為堿基置換和移碼

突變兩種類型

②染色體畸變，指染色體結(jié)構(gòu)的改變，它是指遺傳物質(zhì)大的改變，染色體結(jié)構(gòu)異

常的主要類型有，缺失、重復(fù)、倒位、易位。

③染色體數(shù)目的變化，或稱基因組突變，如非整倍體和多倍體，非整倍體指增加

或減少一條或幾條染色體；多倍數(shù)體指以染色體組為單位的增加。

2、.微核試驗(yàn)的原理和其檢測(cè)的終點(diǎn)是什么？07151

原理：是染色體或染色單體的無(wú)著絲點(diǎn)斷片或紡錐絲受損傷而丟失整個(gè)染色體,

在細(xì)胞分裂后期遺留在胞質(zhì)中，單獨(dú)形成的次核，因其比主核小，故稱微核。

檢測(cè)的終點(diǎn)：（1）染色體或染色單體的損傷（2）紡錘絲的損傷。

3、常用的致突變?cè)囼?yàn)?07150

a細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)（Ames試驗(yàn)）；

b微核試驗(yàn)：c染色體畸變分析；

d姐妹染色單體交換試驗(yàn)SCE；

c果蠅伴性隱性致死試驗(yàn)；

f顯性致死試驗(yàn)；

g程序外DNA合成試驗(yàn)；

h單細(xì)胞凝膠電泳試驗(yàn)。

4、舉例說(shuō)明致突變?cè)囼?yàn)所反應(yīng)的遺傳學(xué)終點(diǎn)？07149

a.DNA完整性的改變b.DNA重排或交換c.DNA堿基序列改變d.染色體完整性

改變e.染色體分離改變。

5、生殖細(xì)胞突變的后果可分為致死性突變和非致死性突變，有又可分為顯性與

隱性。07145

6、化學(xué)致突變作用的模式：損傷-修復(fù)-突變，只有修復(fù)功能飽和或能力不足時(shí)

采會(huì)引起突變。

7、外源化學(xué)物致突變的機(jī)制:07141

一、引起突變的DNA變化：1、堿基損傷：堿基錯(cuò)位、平面大分子嵌入DNA捱、

堿基類似物取代、堿基的化學(xué)結(jié)構(gòu)改變或破壞；2、DNA鏈?zhǔn)軗p：二聚體的形成、

DNA加合物形成、DNA一蛋白質(zhì)交聯(lián)物；二、引起突變的細(xì)胞分裂過程的改變：

與微管蛋白二聚體結(jié)合、與微管上的硫基結(jié)合、己組裝好的微管的破壞、中心粒

移動(dòng)受阻、其他作用；三、其他的改變：DNA復(fù)制的高保真性、修復(fù)。

8、Ames試驗(yàn)我國(guó)普遍采用1983年由Maron和Ames推薦組合菌株，即TA97、

TA98、TA100和TA102。07151

9、致突變實(shí)驗(yàn)僅可檢出遺傳毒性致癌物，有可能出現(xiàn)假陽(yáng)性和假陰性。（）7156

10.,致突變?cè)囼?yàn)的質(zhì)量控制措施：1、設(shè)立陽(yáng)性而照和陰性對(duì)照2、盲法觀察3、

資料的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析4、試驗(yàn)結(jié)果的重現(xiàn)性。07156

11、細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)（Ames試驗(yàn)）:07150

細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)時(shí)利用突變體的測(cè)試菌株，觀察受試物能否糾正或補(bǔ)償突變體

所攜帶的突變改變，判斷其致突變性常用的菌株有鼠傷寒沙門氏菌和大腸桿菌。

鼠傷寒沙門菌突變是以（Ames試驗(yàn)）是檢測(cè)基因突變的方法。Ames試驗(yàn)是采

用鼠傷寒沙門菌組氨酸缺陷型突變株作為知識(shí)微生物，檢測(cè)收拾屋的致突變性的

試驗(yàn)。原理：是人工誘病的突變株在組氨酸操縱子中有一個(gè)突變，突變的菌株必

須依賴外源性組氨酸才能生長(zhǎng)，而在無(wú)組氨酸的選擇性培養(yǎng)基上不能存活，致突

變物可使其基因發(fā)生回復(fù)突變，使它在缺乏組氨酸的培養(yǎng)基上也能生長(zhǎng)。計(jì)數(shù)誘

發(fā)的回復(fù)菌落數(shù)即可判斷化學(xué)毒物的致突變性。

12、遺傳毒理學(xué)成套項(xiàng)目中試驗(yàn)入選的原則：07150

1、一組可靠的試驗(yàn)系統(tǒng)應(yīng)包括每一類型的遺傳學(xué)終點(diǎn)。選擇的遺傳毒性試驗(yàn)應(yīng)

包括5種類型的遺傳學(xué)終點(diǎn)。（遺傳毒性主要有基因突變、染色體畸變、染色體

分離異常及原發(fā)性DNA損傷。可選擇細(xì)胞回復(fù)突變事宜按、微核實(shí)驗(yàn)、細(xì)菌

DNA修復(fù)試驗(yàn)和SCE等四種致突變實(shí)驗(yàn)，即可滿足要求）；2、一般認(rèn)為配套試

驗(yàn)應(yīng)包括多種進(jìn)化程度不同的物種，如原核細(xì)胞、低等和高等真核細(xì)胞，這樣觀

察化學(xué)毒物在不同系統(tǒng)發(fā)育的多種生物體的致突變性，更具說(shuō)服力（統(tǒng)稱的使用

材料有病毒、細(xì)菌、真菌、培養(yǎng)的不如細(xì)胞、植物、昆蟲及不如動(dòng)物等）；3、體

內(nèi)試驗(yàn)與體外試驗(yàn)配合，體內(nèi)試驗(yàn)接近實(shí)際情況，但由于毒性動(dòng)力學(xué)或其他原因，

有時(shí)會(huì)漏檢致突變物。且在時(shí)間、經(jīng)費(fèi)、人力及物力均比體外試驗(yàn)花費(fèi)大。而體

外試驗(yàn)簡(jiǎn)便易行，通常檢出率大大由于體內(nèi)試驗(yàn)。它的明顯不足在于生物轉(zhuǎn)化及

解毒等方面與體內(nèi)不同，故在配套試驗(yàn)中，依據(jù)試驗(yàn)?zāi)康?，選擇體內(nèi)和體外試驗(yàn)，

取長(zhǎng)補(bǔ)短，綜合考慮；4、應(yīng)包括生殖細(xì)胞和體細(xì)胞。一般認(rèn)為生殖細(xì)胞突變性

要比體細(xì)胞致突變型的敏感性差。通常，對(duì)于一種受試物應(yīng)當(dāng)先用原核細(xì)胞或體

細(xì)胞的體外試驗(yàn)按遺傳學(xué)終點(diǎn)合理配套進(jìn)行試驗(yàn)，并對(duì)有陽(yáng)性結(jié)果的遺傳學(xué)終點(diǎn)

驗(yàn)證其在體內(nèi)的真實(shí)性，再行選用生殖細(xì)胞致突變?cè)囼?yàn)進(jìn)行遺傳危害的評(píng)價(jià)。

13、陰性結(jié)果判定條件：1、最高劑量應(yīng)包括受試物溶解度許可或灌胃量許可的

最大劑量。2、各劑量組的組間差距不應(yīng)該過大，以防漏檢僅在狹窄范圍內(nèi)才有

突變能力的某些化學(xué)毒物。（）7156

14、陽(yáng)性結(jié)果判定：07156

1、應(yīng)具有劑量-反應(yīng)關(guān)系，即隨劑量增加，致突變作用增加。2、在一組或多組

的觀察值與隱性對(duì)照比較有顯著性差異。。。。陽(yáng)性結(jié)論，即表明受試物具有致突

變性，而不同致突變?cè)囼?yàn)的遺傳學(xué)終點(diǎn)不同，其所表示的含義不一。如基因突變

具有導(dǎo)致遺傳性疾病的突變，DNA修復(fù)的實(shí)際后果尚不明確。

15、陰性和陽(yáng)性對(duì)照的設(shè)立:07155

1、陰性對(duì)照，它是空白對(duì)照，即不加任何處理，或者是溶劑對(duì)照。陰性對(duì)照除

了無(wú)處理因素外，與實(shí)驗(yàn)組完全相同，其目的是獲得實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。2、陽(yáng)性

對(duì)照是用某種已知能產(chǎn)生陽(yáng)性反應(yīng)物質(zhì)作為對(duì)照。其目的是通過對(duì)陽(yáng)性物質(zhì)的試

驗(yàn)證明上演方法的可靠；驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)者在本實(shí)驗(yàn)條件下，完成技術(shù)和鑒定致突變物

的能力；證實(shí)經(jīng)一段時(shí)間后，本實(shí)驗(yàn)重復(fù)性。所以，當(dāng)陽(yáng)性對(duì)照結(jié)果未呈陽(yáng)性，

其實(shí)驗(yàn)組的試驗(yàn)數(shù)據(jù)兀靠性大大降低。

第八章.外源化學(xué)物致癌作用

1、IARC對(duì)化學(xué)致癌物的分類？08169

a,組1,對(duì)人類是致癌物.對(duì)人類致癌性證據(jù)充分者屬于木組。

b、組2又分兩組：組2A,對(duì)人類很可能是致癌物，指對(duì)人類致癌性證據(jù)有限,

對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)充分;組2B,對(duì)人類是可能致癌物，指對(duì)人類致癌性證據(jù)

有限，對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)并不充分。

c、組3,現(xiàn)有的證據(jù)不能對(duì)人類致癌性進(jìn)行分類。

D、組4,人類可能非致癌物

2、化學(xué)致癌的過程大致分為三個(gè)階段：引發(fā)階段、促長(zhǎng)階段、進(jìn)展階段。0816（）

3、化學(xué)致癌物根據(jù)作用機(jī)制不同，可以分為：遺傳毒性致癌物、非遺傳毒性致

癌物。08172

4、對(duì)于致癌物檢測(cè)方法有二大類：短期試驗(yàn)、哺乳動(dòng)物致癌試驗(yàn)、流行病學(xué)調(diào)

查08173

5、簡(jiǎn)述致癌實(shí)驗(yàn)的短期實(shí)驗(yàn)分類：致突變?cè)囼?yàn)、細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)、哺乳動(dòng)物短期

致癌試驗(yàn)。08174

第九章.發(fā)育毒性與致畸作用

1、發(fā)育毒性概念及表現(xiàn)？09184

a、指出生前后接觸有害因素，子代個(gè)體發(fā)育為成體之前誘發(fā)的任何有害影響。

b、表現(xiàn)：發(fā)育生物體死亡，生長(zhǎng)改變，結(jié)構(gòu)異常，功能缺陷。

2、簡(jiǎn)述致畸（發(fā)育毒性）作用的機(jī)制：09192

1、干擾基因表達(dá)；2、基因突變與染色體畸變；3、損傷細(xì)胞和分子水平的翻譯；

4、細(xì)胞凋亡；5、干擾細(xì)胞-細(xì)胞交互作用；6、通過胎盤毒性引起發(fā)育毒性；7、

干擾母體穩(wěn)態(tài)8、內(nèi)分泌干擾作用。

3、胎兒期外源化學(xué)物的不良作用主要表現(xiàn)全身生長(zhǎng)遲緩、特異的功能障礙、經(jīng)

胎盤致癌和偶見死胎。09186

4、簡(jiǎn)述發(fā)育毒性作用的特點(diǎn)：09185

一、著床前期：分化前期，從受精時(shí)算起，到完成著床之前的一段時(shí)間。著床前

丟失通常是，未分化細(xì)胞受化學(xué)毒物損傷而致胚泡死亡；二、器官形成期：孕體

著床后知道硬腭閉合的一段時(shí)間致畸敏感期或致畸作用危險(xiǎn)期：1、結(jié)構(gòu)畸形2、

胎胎死亡：吸收胎、流產(chǎn)；三、胎兒期：器官形成結(jié)束后，直到分娩的一段時(shí)間。

以組織分化，生長(zhǎng)和生理學(xué)的成熟為基本特色。接觸發(fā)育毒物很可能對(duì)生長(zhǎng)和功

能成熟產(chǎn)生效應(yīng)：全身生長(zhǎng)遲緩、特異的功能障礙、經(jīng)胎盤致癌、死胎。

5、簡(jiǎn)述母體毒性與胚胎毒性的關(guān)系：（）9189

1、具有胚胎毒性，但無(wú)母體毒性：致畸作用有特定的機(jī)制，與母體毒性無(wú)關(guān)，

如反應(yīng)停；最容易被忽視也最危險(xiǎn)。2、同時(shí)出現(xiàn)胚胎毒性與母體毒性：具有母

體毒性時(shí)才觀察到發(fā)育毒性；效應(yīng)可能是間接的：往往不具有特定的致畸機(jī)制；

可能是母體生理學(xué)的紊亂的繼發(fā)效應(yīng)。3、具有母體毒性，但不具有致畸作用：

在物質(zhì)在妊娠期很同意引起警覺，避而遠(yuǎn)之。4、在一定劑量下，既無(wú)母體毒性，

也不表現(xiàn)胚胎毒性。

第十一章.管理毒理學(xué)

1、在進(jìn)行危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)時(shí)，將動(dòng)物結(jié)果應(yīng)用于人時(shí)存在哪些不確定因素？11235

在危害認(rèn)定與劑量一反應(yīng)關(guān)系評(píng)價(jià)階段，存在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物資料向人外推、高劑量向

低劑量外推、較短染毒時(shí)間向長(zhǎng)期持續(xù)接觸外推、毒代動(dòng)力學(xué)和毒效動(dòng)力學(xué)資料

不足等不確定因素。在接觸評(píng)定階段，由于人體可經(jīng)由多個(gè)途徑接觸化學(xué)毒物，

在一生中的不同階段接觸化學(xué)毒物數(shù)量與種類也不相同，會(huì)給接觸總量的估測(cè)帶

來(lái)很大的不確定性。如果樣木抽取的大小和代表性不合適，也會(huì)產(chǎn)生不確定性。

2、毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)的基本內(nèi)容？11231

a、毒理學(xué)試驗(yàn)前的準(zhǔn)冬工作：在進(jìn)行毒性鑒定之前，必須盡可能的收集受試樣

品的相關(guān)資料，包括化學(xué)組成、理化性質(zhì)及生產(chǎn)工藝方面的資料。

b、不同階段的毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目：第一階段試驗(yàn)：包括急性毒性試驗(yàn)和局部毒性

試驗(yàn)。第二階段試驗(yàn)：包括重復(fù)劑量毒性試驗(yàn)、遺傳毒性試驗(yàn)與發(fā)育毒性試驗(yàn)。

第三階段試驗(yàn)：包括亞慢性毒性試驗(yàn)、生殖毒性試驗(yàn)和毒動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)。第四階段

試驗(yàn)：為慢性毒性試驗(yàn)和致癌試驗(yàn)。c、人群暴露資料：將毒理學(xué)試驗(yàn)的結(jié)果外

推到人具有不確定性，而人體暴露試驗(yàn)可直接反映受試物對(duì)人體造成的損害作用,

具有決定性意義。

3、危險(xiǎn)度評(píng)定由四個(gè)因素組成：危害識(shí)別、危害表征、暴露評(píng)定、危險(xiǎn)度表征。

11233

4、危險(xiǎn)性分析包括三部分：危險(xiǎn)度評(píng)定、危險(xiǎn)性管理、危險(xiǎn)性交流。11233

5、毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)程序的選用原則：1、根據(jù)化學(xué)物的種類和用途來(lái)選擇相應(yīng)

的程序；2、采用分階段進(jìn)行的原則，優(yōu)先安排試驗(yàn)周期短、費(fèi)用低、預(yù)測(cè)價(jià)值

高的試驗(yàn)；3、在最短的時(shí)間內(nèi)，用最經(jīng)濟(jì)的辦法，取得最可靠的結(jié)果。

8.經(jīng)呼吸道靜式染毒主要優(yōu)點(diǎn)是D

A.設(shè)備簡(jiǎn)單

B.操作方便

C.消耗受試物少

D.以上都是

9.動(dòng)式染毒主要優(yōu)點(diǎn)是D

A.裝置備有新鮮空氣補(bǔ)充

B.受試化合物保持濃度不變

C.保證染毒柜內(nèi)和二氧化碳分壓恒定

D.以上都是

毒理學(xué)家：1、參與有關(guān)法律、法規(guī)的制定。提高技術(shù)支持和技術(shù)咨詢。2、在現(xiàn)

有化學(xué)物質(zhì)中，提出基于健康和環(huán)境原因需優(yōu)先管理的化學(xué)品。3、對(duì)化學(xué)品分

類、分級(jí)、標(biāo)簽管理提供技術(shù)咨詢和技術(shù)支持。4、在對(duì)優(yōu)先化學(xué)品的衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)

和環(huán)境標(biāo)準(zhǔn)制訂中，通過進(jìn)行動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)、體外實(shí)驗(yàn)、人體研究和流行病學(xué)調(diào)

查等研究，闡明其對(duì)人體健康的影響，確定劑量一反應(yīng)關(guān)系，在制訂安全限制中

起關(guān)鍵性作用。5、對(duì)新化學(xué)物質(zhì)和新產(chǎn)品根據(jù)有關(guān)法規(guī)、規(guī)范進(jìn)行毒理學(xué)安全

性評(píng)價(jià)，并參與其專業(yè)技術(shù)評(píng)審。6、對(duì)重要的環(huán)境污染物和化學(xué)品進(jìn)行健康危

險(xiǎn)度評(píng)定。7、參與化學(xué)事故的應(yīng)急救援

ADME過程吸收(Absorption)、分布(Distribution)、代謝(Metabolism)>

排泄(Excretion

致突變：外來(lái)因素，特別是化學(xué)物引起細(xì)胞核中的遺傳物質(zhì)發(fā)生改變的能力，而

且次種改變可隨細(xì)胞分裂過程而傳遞。

毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)：是利用規(guī)定的毒理學(xué)程序和方法評(píng)價(jià)化學(xué)物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生有害

效應(yīng)（損傷、疾病或死亡），并外推和評(píng)價(jià)在規(guī)定條件下化學(xué)物暴露對(duì)人體和人

群的健康是否安全。

士由基：是在其外食軌道中含有一個(gè)或多個(gè)不成對(duì)電子的分子或分子片段。化學(xué)

物通過接受一個(gè)電子、丟失一個(gè)電子或共價(jià)鍵均裂而形成自由基。

三段生殖毒性試驗(yàn)主要是根據(jù)以上發(fā)育階段的區(qū)分來(lái)設(shè)計(jì)的，每一段試驗(yàn)大致相

當(dāng)于上述兩個(gè)階段。三段生殖毒性試驗(yàn)分別為：

1段：生育能力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)（一般生殖毒性試驗(yàn)）

2段：胚體一胎體毒性試驗(yàn)（致畸試驗(yàn)）

3段：出生前后發(fā)育毒性試驗(yàn)（圍生期毒性試驗(yàn)）

3R原則：替代、減少和優(yōu)化

致畸：致畸物引起畸形（發(fā)育物體解剖學(xué)上形態(tài)結(jié)構(gòu)的缺陷）。

脂/水分配系數(shù)：當(dāng)一種物質(zhì)在脂相和水相之間的分配達(dá)到平衡時(shí)，其在脂相和

水相中溶解度的比值。

機(jī)體負(fù)荷：是指在體內(nèi)化學(xué)物和（或）其代謝物的量及分布。02016

33、適應(yīng)：是機(jī)體對(duì)一種通常能引起有害作用的化學(xué)物顯示不易感性或易感性降

低。02017

34、受體：是能與配體或激活劑高度選擇性結(jié)合，并隨之發(fā)生特異性效應(yīng)的生物

大分子或生物大分子復(fù)合物。02023

毒理學(xué)（Toxicology）：研究外源性化學(xué)物質(zhì)對(duì)生物機(jī)體的損害作用的學(xué)科（傳統(tǒng)

定義）。

現(xiàn)代毒理學(xué)（modernToxicology）：研究所有外源因素（如化學(xué)、物理和生物因

素）對(duì)生物系統(tǒng)（livingsystems）的損害作用、生物學(xué)機(jī)制（biologic

mechanisms）、安全性評(píng)價(jià)（saftyevaluation）與危險(xiǎn)性分析（riskanalysis）

的科學(xué)。

衛(wèi)生毒理學(xué)（healthtoxicology）是利用毒理學(xué)的基本原理和方法，從預(yù)防醫(yī)

學(xué)角度研究人類環(huán)境中可能接觸的有害因素對(duì)生物機(jī)體的損害作用及其機(jī)理的

科學(xué),亦可稱“預(yù)防毒理學(xué)”。

（二）研究?jī)?nèi)容

毒理學(xué)兩個(gè)基本功能：檢測(cè)理化因素產(chǎn)生的有害作用的性質(zhì)（危害性鑒定功能）

評(píng)價(jià)在特殊暴露條件下出現(xiàn)毒性的可能性（危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)功

能）

毒理學(xué)三大研究領(lǐng)域：#

1描述毒理學(xué)（descriptivetoxicology）：毒性鑒定研究化學(xué)物的毒性表現(xiàn),

對(duì)外源化學(xué)物的毒性做到“知其然”。

效應(yīng)：是指外源化學(xué)物對(duì)生物體作用所引起的生物學(xué)改變，這類生物效應(yīng)的強(qiáng)度

是連續(xù)增加或減少的變量，用計(jì)量數(shù)據(jù)表示其強(qiáng)度，稱量效應(yīng)。（平均數(shù)）

反應(yīng)：是某些效應(yīng)只能以有或無(wú)、正常或吧正常、陰性或陽(yáng)性表示，稱為質(zhì)效應(yīng)，

統(tǒng)計(jì)中的計(jì)數(shù)資料。（百分比）

劑量-反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系：是指外源化學(xué)物作用于生物體時(shí)的劑量與引起生物作

用的發(fā)生率或計(jì)量強(qiáng)度之間的相互關(guān)系。

在一定低劑量范圍內(nèi)，其化學(xué)物作用的方向完全與高劑量相反，出現(xiàn)毒物興奮

效應(yīng)現(xiàn)象呈現(xiàn)J型形狀。

5、機(jī)制毒理學(xué)（mechanistictoxicology）：機(jī)制研究,研究外源因素對(duì)生物系統(tǒng)

產(chǎn)生損害作用的細(xì)胞、生化和分子機(jī)制。對(duì)外源化學(xué)物的毒性做到“知其所以然”。

外源化學(xué)物進(jìn)入機(jī)體產(chǎn)生有害效應(yīng)，3個(gè)階段：

1）接觸相：是指化學(xué)物的組成、理化性質(zhì)、接觸濃度或劑量，以及進(jìn)入體內(nèi)的

途徑。

2）毒物動(dòng)力學(xué)相：是化學(xué)物進(jìn)入物進(jìn)入體內(nèi)的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、分布、蓄積、生物

轉(zhuǎn)化和排出過程；

3）毒效動(dòng)力學(xué)相：是指化學(xué)物的活性形式到達(dá)靶組織，作用于受體，與其他分

子結(jié)合并產(chǎn)生毒效應(yīng)。

3、管理毒理學(xué)（regulatcrytoxicology）：將毒理學(xué)的原理、技術(shù)和研究結(jié)果應(yīng)

用于化學(xué)物管理，根據(jù)描述和機(jī)制毒理學(xué)研究資料進(jìn)行科學(xué)決策，協(xié)助政府部

門制訂相關(guān)法規(guī)條例和管理措施并付諸實(shí)施，以確?；瘜W(xué)物、藥品、食品、化

妝品、健康相關(guān)產(chǎn)品等進(jìn)入市場(chǎng)后足夠安全，達(dá)到保護(hù)人民群眾身心健康的目的.

核心基礎(chǔ)：危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)?；诿枋?、機(jī)制毒理學(xué)資料進(jìn)行。

二致作用：是指化學(xué)物對(duì)生物體遺傳物質(zhì)的誘發(fā)突變、致癌作用、致畸作用等遠(yuǎn)

期效應(yīng)。

管理毒理學(xué)研究?jī)?nèi)容：安全性評(píng)價(jià)、危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)、危險(xiǎn)性管理、危險(xiǎn)性角落里

1）安全性評(píng)價(jià)：是通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)好（或）人群觀察，闡明某一化學(xué)物的毒性及

其潛在危害。

危害：是指化學(xué)物引起有害作用的可能性（不涉及劑量大小、反應(yīng)的多少或效應(yīng)

的嚴(yán)重程度）

安全性：是指在一定接觸條件下化學(xué)物不引起或只引起可被接受的輕微損害。

2）危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)：是安全性評(píng)價(jià)的進(jìn)一步發(fā)展，是一種定量評(píng)定，是毒理學(xué)的科

學(xué)性與毒理學(xué)的藝術(shù)性的結(jié)合與發(fā)展，看預(yù)測(cè)化學(xué)物在接觸人群中引起有害健康

效應(yīng)（危險(xiǎn)）的發(fā)生率。

危險(xiǎn)度：是指在特定條件下接觸某種水平的化學(xué)物而產(chǎn)生健康損害的與其頻率，

（統(tǒng)計(jì)概念），可用絕對(duì)危險(xiǎn)度或相對(duì)危險(xiǎn)度表示。

危險(xiǎn)度評(píng)定包括：危害鑒定、劑量-反應(yīng)關(guān)系評(píng)定、