分?jǐn)?shù)階鄰接函數(shù)驅(qū)動(dòng)的WGCNA優(yōu)化方法與應(yīng)用探索一、引言1.1研究背景與意義在當(dāng)今生命科學(xué)和生物信息學(xué)快速發(fā)展的時(shí)代，對(duì)于基因表達(dá)數(shù)據(jù)的深入分析已成為揭示生物過程、疾病機(jī)制以及開發(fā)新治療方法的關(guān)鍵。加權(quán)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析（WeightedGeneCo-expressionNetworkAnalysis，WGCNA）作為一種強(qiáng)大的生物信息學(xué)工具，自誕生后的十多年間，在眾多領(lǐng)域展現(xiàn)出了巨大的應(yīng)用潛力。在醫(yī)學(xué)細(xì)分領(lǐng)域，WGCNA已被廣泛應(yīng)用于疾病分型、發(fā)病機(jī)制研究、藥物研究以及基因功能注釋等方面。例如在癌癥研究中，通過分析癌癥樣本中的基因共表達(dá)模式，能夠識(shí)別與癌癥相關(guān)的基因模塊，從而找到與腫瘤侵襲性、免疫逃逸或化療耐藥性相關(guān)的基因模塊，為癌癥的診斷和治療提供新的靶點(diǎn)和思路。在神經(jīng)退行性疾病研究中，如阿爾茨海默病或帕金森病，WGCNA被用于識(shí)別與認(rèn)知功能、病理特征相關(guān)的基因模塊，有助于深入理解這些疾病的發(fā)病機(jī)制，為開發(fā)有效的治療方法奠定基礎(chǔ)。在植物基因組學(xué)領(lǐng)域，WGCNA可識(shí)別在不同環(huán)境條件下調(diào)控植物生長(zhǎng)的基因模塊，例如水分應(yīng)激響應(yīng)、光照調(diào)控等，對(duì)提高農(nóng)作物的抗逆性和產(chǎn)量具有重要意義。WGCNA之所以能在這些領(lǐng)域發(fā)揮重要作用，是因?yàn)樗ㄟ^網(wǎng)絡(luò)科學(xué)中的無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)，巧妙地揭示了高度相關(guān)基因簇的表達(dá)與臨床指征之間的關(guān)系。在基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)中，節(jié)點(diǎn)代表基因，邊代表兩個(gè)基因間共表達(dá)關(guān)系。若一個(gè)基因同時(shí)與多個(gè)基因存在相關(guān)性，稱為hub基因；若一群基因存在高度互相相關(guān)，稱為module。通過構(gòu)建加權(quán)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)，WGCNA能夠找出在不同樣本或條件下表現(xiàn)出相似表達(dá)模式的基因模塊，進(jìn)而深入揭示基因與生物學(xué)現(xiàn)象之間的內(nèi)在聯(lián)系?，F(xiàn)有WGCNA方法存在一些亟待解決的弊病。其中最為突出的問題是整定標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，這導(dǎo)致在不同的研究中，即使使用相同的數(shù)據(jù)集，也可能得到差異性明顯的結(jié)果。究其根源，在于現(xiàn)有整數(shù)階框架下的WGCNA整定方法存在局限性，其在描述中間過程和復(fù)雜現(xiàn)象時(shí)能力不足。例如，在描述基因表達(dá)的動(dòng)態(tài)變化過程以及基因之間復(fù)雜的相互作用關(guān)系時(shí)，整數(shù)階模型顯得過于簡(jiǎn)單，無法準(zhǔn)確捕捉其中的微妙變化和復(fù)雜規(guī)律。分?jǐn)?shù)階微積分學(xué)作為一個(gè)善于解決反常問題的有效工具，近年來在理、工、農(nóng)、商、醫(yī)等眾多領(lǐng)域獲得了成功應(yīng)用，特別是在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用已成為前沿研究方向。分?jǐn)?shù)階微積分的主要特點(diǎn)是其導(dǎo)數(shù)和積分具有分?jǐn)?shù)階的形式，這使得它在處理一些特殊問題時(shí)具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，能夠更精確地描述復(fù)雜系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)行為和內(nèi)在機(jī)制。在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，分?jǐn)?shù)階微積分可以描述細(xì)胞內(nèi)分子的運(yùn)動(dòng)規(guī)律，為疾病的診斷和治療提供更深入的理論支持；在生態(tài)學(xué)領(lǐng)域，它能夠揭示生物種群的演化規(guī)律，為生態(tài)系統(tǒng)的保護(hù)和管理提供科學(xué)依據(jù)。將分?jǐn)?shù)階微積分學(xué)引入WGCNA方法的整定具有重要的意義。通過引入分?jǐn)?shù)階鄰接函數(shù)，可以提高所生成無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)的自相似性，使其更準(zhǔn)確地反映基因之間的真實(shí)關(guān)系。分?jǐn)?shù)階鄰接函數(shù)能夠更好地描述基因表達(dá)的復(fù)雜模式和中間過程，從而提升WGCNA在分析基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)時(shí)的準(zhǔn)確性和可靠性。這不僅有助于更深入地理解生物過程和疾病機(jī)制，還能為藥物研發(fā)、疾病診斷和治療等提供更精準(zhǔn)的指導(dǎo)，具有廣闊的應(yīng)用前景和重要的科學(xué)價(jià)值。1.2國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀加權(quán)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析（WGCNA）自被提出以來，在生物信息學(xué)領(lǐng)域取得了顯著的發(fā)展，其應(yīng)用范圍不斷擴(kuò)大，研究深度也日益增加。最初，WGCNA主要應(yīng)用于基因表達(dá)數(shù)據(jù)分析，旨在揭示基因之間的共表達(dá)關(guān)系以及這些關(guān)系與生物表型之間的聯(lián)系。隨著研究的深入，WGCNA在醫(yī)學(xué)、植物學(xué)、生態(tài)學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域展現(xiàn)出了巨大的應(yīng)用潛力。在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，WGCNA被廣泛應(yīng)用于疾病機(jī)制研究。例如，通過對(duì)癌癥患者基因表達(dá)數(shù)據(jù)的分析，研究人員能夠識(shí)別出與腫瘤發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的基因模塊，從而為癌癥的診斷、治療和預(yù)后評(píng)估提供新的靶點(diǎn)和思路。在神經(jīng)退行性疾病研究中，WGCNA有助于發(fā)現(xiàn)與疾病進(jìn)展相關(guān)的基因網(wǎng)絡(luò)，深入理解疾病的發(fā)病機(jī)制，為開發(fā)有效的治療方法奠定基礎(chǔ)。在心血管疾病研究中，WGCNA可以分析與心血管疾病相關(guān)的基因模塊，揭示疾病的遺傳基礎(chǔ)和潛在的治療靶點(diǎn)。在植物學(xué)領(lǐng)域，WGCNA被用于研究植物的生長(zhǎng)發(fā)育、逆境響應(yīng)等過程。通過分析不同環(huán)境條件下植物基因的表達(dá)數(shù)據(jù)，能夠挖掘出與植物生長(zhǎng)、發(fā)育和抗逆性相關(guān)的基因模塊，為作物遺傳改良和農(nóng)業(yè)生產(chǎn)提供理論支持。在植物的干旱脅迫研究中，利用WGCNA可以識(shí)別出參與干旱響應(yīng)的基因模塊，了解植物在干旱條件下的分子調(diào)控機(jī)制，為培育耐旱作物品種提供依據(jù)。在生態(tài)學(xué)領(lǐng)域，WGCNA可以用于分析生態(tài)系統(tǒng)中物種之間的相互關(guān)系，以及環(huán)境因素對(duì)生物群落結(jié)構(gòu)和功能的影響。通過對(duì)生態(tài)系統(tǒng)中生物基因表達(dá)數(shù)據(jù)的分析，能夠揭示生態(tài)系統(tǒng)的穩(wěn)定性和適應(yīng)性機(jī)制，為生態(tài)保護(hù)和可持續(xù)發(fā)展提供科學(xué)依據(jù)。分?jǐn)?shù)階微積分作為一個(gè)新興的數(shù)學(xué)分支，近年來在各個(gè)領(lǐng)域的應(yīng)用研究也取得了顯著進(jìn)展。在物理學(xué)領(lǐng)域，分?jǐn)?shù)階微積分被用于描述復(fù)雜的物理現(xiàn)象，如反常擴(kuò)散、粘彈性力學(xué)等。在反常擴(kuò)散研究中，分?jǐn)?shù)階微分方程能夠更準(zhǔn)確地描述粒子的擴(kuò)散行為，揭示擴(kuò)散過程中的非經(jīng)典特性。在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，分?jǐn)?shù)階微積分可以用于建立生物系統(tǒng)的數(shù)學(xué)模型，分析生物信號(hào)的特征，以及研究疾病的發(fā)生發(fā)展機(jī)制。在細(xì)胞生長(zhǎng)模型中，引入分?jǐn)?shù)階微積分可以更準(zhǔn)確地描述細(xì)胞的生長(zhǎng)過程，為癌癥等疾病的研究提供新的視角。在信號(hào)處理領(lǐng)域，分?jǐn)?shù)階微積分被應(yīng)用于信號(hào)濾波、特征提取等方面，能夠提高信號(hào)處理的精度和效率。在圖像識(shí)別中，利用分?jǐn)?shù)階微分算子可以提取圖像的邊緣和紋理特征，增強(qiáng)圖像的識(shí)別效果。然而，現(xiàn)有研究在將分?jǐn)?shù)階微積分與WGCNA相結(jié)合方面仍存在不足。目前，大多數(shù)關(guān)于WGCNA的研究仍基于傳統(tǒng)的整數(shù)階框架，無法充分利用分?jǐn)?shù)階微積分在描述復(fù)雜現(xiàn)象和中間過程方面的優(yōu)勢(shì)。在基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建中，現(xiàn)有的鄰接函數(shù)無法有效提高無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)的自相似性，導(dǎo)致網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)不能準(zhǔn)確反映基因之間的真實(shí)關(guān)系。此外，在參數(shù)辨識(shí)和計(jì)算效率方面，現(xiàn)有方法也存在一定的局限性，難以滿足大規(guī)?；虮磉_(dá)數(shù)據(jù)分析的需求。因此，如何將分?jǐn)?shù)階微積分學(xué)引入WGCNA方法的整定，提高無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)的自相似性和分析結(jié)果的準(zhǔn)確性，是當(dāng)前亟待解決的問題。1.3研究?jī)?nèi)容與方法1.3.1研究?jī)?nèi)容本研究主要圍繞計(jì)及分?jǐn)?shù)階鄰接函數(shù)辨識(shí)的WGCNA優(yōu)化整定方法展開，具體內(nèi)容包括以下幾個(gè)方面：引入分?jǐn)?shù)階鄰接函數(shù)改進(jìn)WGCNA算法：針對(duì)現(xiàn)有WGCNA鄰接函數(shù)無法有效提高無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)自相似性的問題，引入Mittag-Leffler函數(shù)作為分?jǐn)?shù)階廣義鄰接函數(shù)。運(yùn)用Steiglitz-Mcbride算法解決分?jǐn)?shù)階模型數(shù)字化實(shí)現(xiàn)問題，通過基于Gauss-Kronrod數(shù)值積分計(jì)算法提出的快速計(jì)算方法解決直接使用Mittag-Leffler函數(shù)計(jì)算量巨大的問題，采用以Mittag-Leffler函數(shù)中的參數(shù)作輸入、無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)的擬合優(yōu)度R2作輸出的迭代學(xué)習(xí)方法解決參數(shù)辨識(shí)問題，從而提出分?jǐn)?shù)階WGCNA優(yōu)化整定方法，并詳細(xì)比較分?jǐn)?shù)階WGCNA方法與原WGCNA方法中相應(yīng)無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)的優(yōu)劣。分析分?jǐn)?shù)階WGCNA算法的性能：深入研究分?jǐn)?shù)階WGCNA算法在不同數(shù)據(jù)集和參數(shù)設(shè)置下的性能表現(xiàn)，包括模塊識(shí)別的準(zhǔn)確性、穩(wěn)定性以及與臨床表型的關(guān)聯(lián)分析能力。通過模擬實(shí)驗(yàn)和真實(shí)數(shù)據(jù)集分析，評(píng)估分?jǐn)?shù)階WGCNA算法相對(duì)于傳統(tǒng)WGCNA算法在揭示基因共表達(dá)關(guān)系和生物學(xué)機(jī)制方面的優(yōu)勢(shì)和改進(jìn)效果。利用多種評(píng)價(jià)指標(biāo)，如模塊內(nèi)基因的相關(guān)性、模塊與臨床表型的相關(guān)性、網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)湫再|(zhì)等，對(duì)算法性能進(jìn)行全面、客觀的評(píng)估。分?jǐn)?shù)階WGCNA算法在幽門螺桿菌研究中的應(yīng)用：根據(jù)幽門螺桿菌耐藥性相關(guān)的生物膜數(shù)據(jù)及特性，分析分?jǐn)?shù)階WGCNA方法在該數(shù)據(jù)集的應(yīng)用切入點(diǎn)。通過分?jǐn)?shù)階鄰接函數(shù)構(gòu)建無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)，運(yùn)用聚類方法形成基因模塊，并利用模塊聚類結(jié)果、多維尺度圖及臨床指征與模塊關(guān)系圖表中的相關(guān)參數(shù)等多種指標(biāo)，從基因在各個(gè)模塊中的分布、與臨床指征的相關(guān)程度、對(duì)單個(gè)模塊的分析結(jié)果等方面交叉驗(yàn)證分?jǐn)?shù)階WGCNA方法的正確性。使用Cytoscape對(duì)臨床指征高度相關(guān)的模塊中的基因簇進(jìn)行可視化處理，清晰、直觀地表示并挑選出與幽門螺桿菌目標(biāo)臨床指征最相關(guān)的靶點(diǎn)基因。1.3.2研究方法為了實(shí)現(xiàn)上述研究?jī)?nèi)容，本研究將綜合運(yùn)用以下研究方法：理論分析方法：深入研究分?jǐn)?shù)階微積分學(xué)和WGCNA的基本理論，分析現(xiàn)有WGCNA方法在整定標(biāo)準(zhǔn)和描述復(fù)雜現(xiàn)象能力方面的不足，探討將分?jǐn)?shù)階鄰接函數(shù)引入WGCNA算法的可行性和理論依據(jù)。對(duì)分?jǐn)?shù)階鄰接函數(shù)的性質(zhì)、特點(diǎn)以及在無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建中的作用進(jìn)行深入分析，為算法改進(jìn)提供堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。算法改進(jìn)方法：基于理論分析結(jié)果，提出具體的算法改進(jìn)方案，包括引入分?jǐn)?shù)階鄰接函數(shù)、解決分?jǐn)?shù)階模型數(shù)字化實(shí)現(xiàn)問題、計(jì)算量過大問題以及參數(shù)辨識(shí)問題等。通過對(duì)算法的不斷優(yōu)化和改進(jìn)，提高WGCNA算法在分析基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)時(shí)的準(zhǔn)確性和可靠性。運(yùn)用數(shù)學(xué)推導(dǎo)和算法設(shè)計(jì)技術(shù)，對(duì)改進(jìn)后的算法進(jìn)行詳細(xì)的描述和實(shí)現(xiàn)，確保算法的有效性和可重復(fù)性。實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證方法：使用模擬數(shù)據(jù)集和真實(shí)的幽門螺桿菌基因表達(dá)數(shù)據(jù)集對(duì)改進(jìn)后的分?jǐn)?shù)階WGCNA算法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。在實(shí)驗(yàn)過程中，設(shè)置不同的參數(shù)和條件，對(duì)比分析分?jǐn)?shù)階WGCNA算法與傳統(tǒng)WGCNA算法的性能表現(xiàn)，評(píng)估算法改進(jìn)的效果。通過實(shí)驗(yàn)結(jié)果，驗(yàn)證分?jǐn)?shù)階WGCNA算法在提高無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)自相似性、準(zhǔn)確揭示基因共表達(dá)關(guān)系以及篩選關(guān)鍵基因等方面的優(yōu)勢(shì)。運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和處理，確保實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可靠性和科學(xué)性。1.4創(chuàng)新點(diǎn)本研究在加權(quán)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析（WGCNA）的優(yōu)化整定方面具有多維度的創(chuàng)新，為該領(lǐng)域的研究提供了新的思路和方法。在函數(shù)引入與算法改進(jìn)方面，創(chuàng)新性地引入Mittag-Leffler函數(shù)作為分?jǐn)?shù)階廣義鄰接函數(shù)，對(duì)WGCNA算法進(jìn)行深度優(yōu)化。傳統(tǒng)WGCNA算法在構(gòu)建無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)時(shí)，鄰接函數(shù)無法有效提高網(wǎng)絡(luò)的自相似性，導(dǎo)致網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)不能準(zhǔn)確反映基因之間的真實(shí)關(guān)系。而本研究引入的Mittag-Leffler函數(shù)，能夠更好地描述基因表達(dá)的復(fù)雜模式和中間過程，從而提高無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)的自相似性。為了解決分?jǐn)?shù)階模型數(shù)字化實(shí)現(xiàn)問題，采用Steiglitz-Mcbride算法，該算法為分?jǐn)?shù)階模型在實(shí)際計(jì)算中的應(yīng)用提供了可行的解決方案。針對(duì)直接使用Mittag-Leffler函數(shù)計(jì)算量巨大的問題，基于Gauss-Kronrod數(shù)值積分計(jì)算法提出了快速計(jì)算方法，顯著提高了計(jì)算效率。在參數(shù)辨識(shí)方面，提出以Mittag-Leffler函數(shù)中的參數(shù)作輸入、無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)的擬合優(yōu)度R2作輸出的迭代學(xué)習(xí)方法，有效解決了參數(shù)辨識(shí)難題，使算法能夠更準(zhǔn)確地適應(yīng)不同的數(shù)據(jù)集。在研究方法與應(yīng)用拓展方面，將分?jǐn)?shù)階微積分學(xué)引入WGCNA方法的整定，這是對(duì)傳統(tǒng)WGCNA研究方法的重大突破。分?jǐn)?shù)階微積分在描述復(fù)雜現(xiàn)象和中間過程方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，將其與WGCNA相結(jié)合，拓展了分?jǐn)?shù)階微積分在生物信息學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用范圍，為基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析提供了更強(qiáng)大的工具。通過對(duì)幽門螺桿菌耐藥性相關(guān)的生物膜數(shù)據(jù)的分析，驗(yàn)證了分?jǐn)?shù)階WGCNA方法的有效性和準(zhǔn)確性。在分析過程中，從基因在各個(gè)模塊中的分布、與臨床指征的相關(guān)程度、對(duì)單個(gè)模塊的分析結(jié)果等多個(gè)角度進(jìn)行交叉驗(yàn)證，確保了研究結(jié)果的可靠性。使用Cytoscape對(duì)臨床指征高度相關(guān)的模塊中的基因簇進(jìn)行可視化處理，能夠清晰、直觀地表示并挑選出與幽門螺桿菌目標(biāo)臨床指征最相關(guān)的靶點(diǎn)基因，為后續(xù)的研究和應(yīng)用提供了有力支持。二、相關(guān)理論基礎(chǔ)2.1WGCNA基本原理2.1.1基本概念加權(quán)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析（WeightedGeneCo-expressionNetworkAnalysis，WGCNA）是一種系統(tǒng)生物學(xué)方法，用于分析多個(gè)樣本的基因表達(dá)模式，以識(shí)別具有相似表達(dá)模式的基因模塊，并探索這些模塊與特定表型或性狀之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系。在WGCNA中，基因被視為網(wǎng)絡(luò)中的節(jié)點(diǎn)，基因之間的共表達(dá)關(guān)系則用邊來表示，通過構(gòu)建加權(quán)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)，能夠更準(zhǔn)確地反映基因之間的相互作用和協(xié)同表達(dá)模式。共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)是WGCNA的核心概念之一，它是基于基因之間的共表達(dá)關(guān)系構(gòu)建的網(wǎng)絡(luò)。在這個(gè)網(wǎng)絡(luò)中，每個(gè)節(jié)點(diǎn)代表一個(gè)基因，而邊則表示兩個(gè)基因之間的共表達(dá)關(guān)系。基因A和基因B在多個(gè)樣本中表現(xiàn)出相似的表達(dá)變化趨勢(shì)，那么它們之間就可能存在一條邊，表明這兩個(gè)基因是共表達(dá)的。這種共表達(dá)關(guān)系可以通過計(jì)算基因表達(dá)數(shù)據(jù)的相關(guān)性來確定，常用的方法包括Pearson相關(guān)系數(shù)和Spearman相關(guān)系數(shù)等。通過構(gòu)建共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)，可以將基因之間的復(fù)雜關(guān)系可視化，從而更直觀地理解基因的協(xié)同表達(dá)模式。模塊是共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)中表達(dá)模式相似的基因的集合。在WGCNA中，通過聚類分析等方法，可以將共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)中的基因劃分為不同的模塊。這些模塊內(nèi)的基因通常參與相同或相關(guān)的生物學(xué)過程，它們?cè)诠δ苌峡赡芫哂袇f(xié)同作用。一個(gè)模塊中的基因可能共同參與細(xì)胞的代謝過程、信號(hào)傳導(dǎo)通路或發(fā)育調(diào)控等。每個(gè)模塊可以由一個(gè)或多個(gè)“eigengene”（模塊內(nèi)第一主成分）來代表，eigengene可以看作是模塊的特征基因，它能夠概括模塊內(nèi)基因的整體表達(dá)模式。通過分析模塊與表型之間的關(guān)聯(lián)，可以揭示模塊所代表的生物學(xué)過程與特定性狀之間的關(guān)系。關(guān)鍵基因（hubgene），也稱為樞紐基因，是在模塊中與其他基因連接度最高的基因。這些基因在模塊中起著關(guān)鍵的調(diào)控作用，它們的表達(dá)變化可能會(huì)影響整個(gè)模塊的功能。關(guān)鍵基因通常與外部表型或性狀關(guān)聯(lián)最緊密，因此在研究基因與表型的關(guān)系時(shí)，關(guān)鍵基因具有重要的意義。在癌癥研究中，某些關(guān)鍵基因可能與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，它們可能成為潛在的生物標(biāo)志物或治療靶點(diǎn)。通過識(shí)別關(guān)鍵基因，可以深入了解生物學(xué)過程的調(diào)控機(jī)制，為疾病的診斷和治療提供新的思路。2.1.2核心算法與步驟WGCNA構(gòu)建基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)、識(shí)別模塊、關(guān)聯(lián)模塊與表型等核心算法步驟如下：數(shù)據(jù)預(yù)處理：這是WGCNA分析的第一步，主要包括數(shù)據(jù)清洗和標(biāo)準(zhǔn)化。數(shù)據(jù)清洗的目的是去除異常值和缺失值，確保數(shù)據(jù)的質(zhì)量。在基因表達(dá)數(shù)據(jù)中，可能存在一些由于實(shí)驗(yàn)誤差或其他原因?qū)е碌漠惓１磉_(dá)值，這些值會(huì)影響后續(xù)的分析結(jié)果，因此需要將其去除。標(biāo)準(zhǔn)化則是對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行歸一化處理，消除不同樣本間的差異。不同樣本的基因表達(dá)數(shù)據(jù)可能由于實(shí)驗(yàn)條件、測(cè)量方法等因素的不同而存在差異，通過標(biāo)準(zhǔn)化處理，可以使不同樣本的數(shù)據(jù)具有可比性。常用的標(biāo)準(zhǔn)化方法包括Z-score標(biāo)準(zhǔn)化、對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換等。構(gòu)建基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)：首先使用Pearson相關(guān)系數(shù)或Spearman相關(guān)系數(shù)計(jì)算基因之間的相關(guān)性，構(gòu)建基因共表達(dá)矩陣。Pearson相關(guān)系數(shù)衡量的是兩個(gè)變量之間的線性相關(guān)性，而Spearman相關(guān)系數(shù)則衡量的是兩個(gè)變量之間的單調(diào)相關(guān)性。通過計(jì)算基因表達(dá)數(shù)據(jù)的相關(guān)系數(shù)，可以得到一個(gè)表示基因之間相關(guān)性的矩陣。需要選擇合適的軟閾值（β），通過擬合優(yōu)度（R^2）來確定。軟閾值的選擇對(duì)網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)和后續(xù)分析有重要影響，它用于將基因共表達(dá)矩陣轉(zhuǎn)換為加權(quán)鄰接矩陣，使得網(wǎng)絡(luò)中的基因連接服從無尺度網(wǎng)絡(luò)分布（scale-freenetworks）。通過對(duì)相關(guān)系數(shù)進(jìn)行冪次運(yùn)算（通常為β次冪），可以增強(qiáng)強(qiáng)相關(guān)性的基因之間的連接，弱化弱相關(guān)性或負(fù)相關(guān)性的基因之間的連接，從而構(gòu)建出一個(gè)加權(quán)的基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)。構(gòu)建拓?fù)渲丿B矩陣（TOM）：將加權(quán)鄰接矩陣轉(zhuǎn)換為拓?fù)渲丿B矩陣，以降低噪聲和假相關(guān)的影響。拓?fù)渲丿B矩陣不僅考慮了兩個(gè)基因之間的直接連接關(guān)系，還考慮了它們通過其他基因的間接連接關(guān)系，從而更全面地反映了基因之間的相似性。通過計(jì)算拓?fù)渲丿B矩陣，可以得到一個(gè)新的距離矩陣，用于后續(xù)的模塊檢測(cè)和聚類分析。模塊檢測(cè)：使用動(dòng)態(tài)混合剪枝樹（dynamictree-cuttingmethod）對(duì)拓?fù)渲丿B矩陣進(jìn)行層次聚類，將基因分組為不同的模塊（module）。動(dòng)態(tài)混合剪枝樹方法基于網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)和模塊的內(nèi)部連接性來確定模塊的劃分，它能夠更準(zhǔn)確地識(shí)別出具有高度協(xié)同表達(dá)的基因模塊。根據(jù)模塊的大小和特性，選擇合適的模塊進(jìn)行進(jìn)一步分析。通常會(huì)設(shè)定一個(gè)最小模塊大小的閾值，只有包含基因數(shù)量超過該閾值的模塊才會(huì)被保留和進(jìn)一步研究。模塊注釋和功能分析：對(duì)每個(gè)模塊進(jìn)行功能注釋，如GO（GeneOntology）和KEGG（KyotoEncyclopediaofGenesandGenomes）富集分析，以了解模塊的生物學(xué)意義。GO富集分析可以確定模塊內(nèi)基因在生物過程、細(xì)胞組分和分子功能等方面的富集情況，從而揭示模塊所參與的生物學(xué)過程。KEGG富集分析則可以確定模塊內(nèi)基因在代謝通路和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等方面的富集情況，有助于了解模塊在細(xì)胞代謝和信號(hào)傳導(dǎo)中的作用。在每個(gè)模塊中鑒定關(guān)鍵基因，這些基因可能在特定生物學(xué)過程中起重要作用。關(guān)鍵基因的鑒定通?；诨虻倪B接度、模塊成員值（ModuleMembership，MM）和基因重要性（GeneSignificance，GS）等指標(biāo)。連接度高的基因通常在模塊中起著核心作用，而MM值和GS值高的基因則與模塊和表型的相關(guān)性更強(qiáng)。模塊與表型關(guān)聯(lián)分析：計(jì)算模塊與表型之間的相關(guān)性，識(shí)別與特定表型相關(guān)的模塊?？梢酝ㄟ^計(jì)算模塊特征基因（eigengene）與表型數(shù)據(jù)的相關(guān)性來實(shí)現(xiàn)。模塊特征基因是模塊內(nèi)基因表達(dá)矩陣的第一主成分，它能夠代表模塊的整體表達(dá)模式。通過分析模塊特征基因與表型數(shù)據(jù)的相關(guān)性，可以確定哪些模塊與特定表型密切相關(guān)。進(jìn)行模塊保留分析，評(píng)估不同獨(dú)立數(shù)據(jù)集中的模塊保留情況，確保模塊的穩(wěn)定性和可靠性。在不同的數(shù)據(jù)集或?qū)嶒?yàn)條件下驗(yàn)證模塊與表型的關(guān)聯(lián)關(guān)系，可以增強(qiáng)研究結(jié)果的可信度。結(jié)果可視化：使用工具如Cytoscape或R語(yǔ)言的相關(guān)繪圖函數(shù)繪制基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)和模塊圖，展示基因之間的關(guān)系和模塊的結(jié)構(gòu)。在Cytoscape中，可以將基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)可視化，通過節(jié)點(diǎn)和邊的大小、顏色等屬性來表示基因的連接度、模塊歸屬等信息，從而直觀地展示基因之間的相互作用和模塊的組成。繪制模塊圖譜，展示不同模塊的分布和顏色編碼。通常會(huì)為每個(gè)模塊分配一種獨(dú)特的顏色，以便在圖譜中清晰地識(shí)別和區(qū)分不同的模塊。通過模塊圖譜，可以直觀地了解模塊的數(shù)量、大小以及它們之間的關(guān)系。2.1.3應(yīng)用領(lǐng)域與案例分析WGCNA作為一種強(qiáng)大的生物信息學(xué)工具，在眾多領(lǐng)域都有廣泛的應(yīng)用。在癌癥研究中，WGCNA可以用于識(shí)別與腫瘤發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的基因模塊和關(guān)鍵基因，為癌癥的診斷、治療和預(yù)后評(píng)估提供新的靶點(diǎn)和思路。通過對(duì)癌癥患者基因表達(dá)數(shù)據(jù)的分析，能夠挖掘出與腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡、侵襲和轉(zhuǎn)移等過程相關(guān)的基因模塊，深入了解癌癥的發(fā)病機(jī)制。在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域，WGCNA有助于發(fā)現(xiàn)與神經(jīng)發(fā)育、神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的基因網(wǎng)絡(luò)，為研究神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病機(jī)制和治療方法提供重要線索。在植物學(xué)領(lǐng)域，WGCNA可用于研究植物的生長(zhǎng)發(fā)育、逆境響應(yīng)等過程，揭示植物基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的奧秘，為作物遺傳改良和農(nóng)業(yè)生產(chǎn)提供理論支持。以肝細(xì)胞癌（HCC）的研究為例，有學(xué)者使用WGCNA識(shí)別了與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和HCC免疫微環(huán)境相關(guān)的基因模塊。研究發(fā)現(xiàn)，MEturquoise模塊中的基因與HCC的預(yù)后和免疫微環(huán)境密切相關(guān)。通過對(duì)該模塊內(nèi)基因的功能分析，發(fā)現(xiàn)這些基因參與了細(xì)胞粘附、遷移和免疫調(diào)節(jié)等生物學(xué)過程。另一項(xiàng)研究結(jié)合WGCNA和機(jī)器學(xué)習(xí)，構(gòu)建了與免疫相關(guān)的EMT模式，用于預(yù)測(cè)HCC的預(yù)后。該研究通過WGCNA分析篩選出與EMT和免疫相關(guān)的基因模塊，然后利用機(jī)器學(xué)習(xí)算法構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，結(jié)果表明該模型能夠有效地預(yù)測(cè)HCC患者的預(yù)后。這些研究結(jié)果表明，WGCNA在肝細(xì)胞癌的研究中具有重要的應(yīng)用價(jià)值，能夠?yàn)楦伟┑陌l(fā)病機(jī)制研究和臨床治療提供有力的支持。2.2分?jǐn)?shù)階微積分理論2.2.1基本定義與運(yùn)算規(guī)則分?jǐn)?shù)階微積分是對(duì)傳統(tǒng)整數(shù)階微積分的拓展，其核心在于允許導(dǎo)數(shù)和積分的階數(shù)為非整數(shù)，這一特性使其在描述復(fù)雜系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)行為和內(nèi)在機(jī)制時(shí)具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。分?jǐn)?shù)階微積分的定義并非唯一，常見的有Grünwald-Letnikov定義、Riemann-Liouville定義和Caputo定義，它們?cè)诓煌膽?yīng)用場(chǎng)景中發(fā)揮著重要作用。Grünwald-Letnikov分?jǐn)?shù)階微分定義基于離散的差分思想，通過對(duì)函數(shù)在離散點(diǎn)上的取值進(jìn)行加權(quán)求和來逼近分?jǐn)?shù)階導(dǎo)數(shù)。對(duì)于函數(shù)f(t)，其\alpha階Grünwald-Letnikov分?jǐn)?shù)階微分定義為：_{a}^{GL}D_{t}^{\alpha}f(t)=\lim_{h\to0}\frac{1}{h^{\alpha}}\sum_{i=0}^{\left[\frac{t-a}{h}\right]}(-1)^{i}\binom{\alpha}{i}f(t-ih)其中，\alpha為分?jǐn)?shù)階導(dǎo)數(shù)的階數(shù)，h為采樣步長(zhǎng)，a為初始時(shí)間，[\cdot]表示取整函數(shù)，\binom{\alpha}{i}=\frac{\alpha(\alpha-1)\cdots(\alpha-i+1)}{i!}為二項(xiàng)式系數(shù)。這種定義在數(shù)值計(jì)算中具有重要的應(yīng)用，因?yàn)樗梢酝ㄟ^離散化的方式將分?jǐn)?shù)階微分轉(zhuǎn)化為有限項(xiàng)的求和，便于在計(jì)算機(jī)上實(shí)現(xiàn)。在對(duì)信號(hào)進(jìn)行處理時(shí)，可以利用Grünwald-Letnikov定義計(jì)算信號(hào)的分?jǐn)?shù)階導(dǎo)數(shù)，從而提取信號(hào)的特征。Riemann-Liouville分?jǐn)?shù)階微分定義則從積分的角度出發(fā)，通過對(duì)函數(shù)的積分進(jìn)行多次求導(dǎo)來得到分?jǐn)?shù)階導(dǎo)數(shù)。對(duì)于函數(shù)f(t)，當(dāng)m-1<\alpha<m，m\inN時(shí)，其\alpha階Riemann-Liouville分?jǐn)?shù)階微分定義為：_{a}^{RL}D_{t}^{\alpha}f(t)=\frac{1}{\Gamma(m-\alpha)}\frac{d^{m}}{dt^{m}}\int_{a}^{t}\frac{f(\tau)}{(t-\tau)^{\alpha-m+1}}d\tau其中，\Gamma(\cdot)為伽馬函數(shù)，它在分?jǐn)?shù)階微積分中起著關(guān)鍵的作用，用于將階乘的概念擴(kuò)展到非整數(shù)域。Riemann-Liouville定義在理論分析中具有重要的地位，它為分?jǐn)?shù)階微積分的理論研究提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。在研究分?jǐn)?shù)階微分方程的解的存在性和唯一性時(shí)，通常會(huì)基于Riemann-Liouville定義進(jìn)行分析。Caputo分?jǐn)?shù)階微分定義在實(shí)際應(yīng)用中也非常廣泛，特別是在描述具有記憶和遺傳特性的系統(tǒng)時(shí)表現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。對(duì)于函數(shù)f(t)，當(dāng)m-1<\alpha<m，m\inN時(shí)，其\alpha階Caputo分?jǐn)?shù)階微分定義為：_{a}^{C}D_{t}^{\alpha}f(t)=\frac{1}{\Gamma(m-\alpha)}\int_{a}^{t}\frac{f^{(m)}(\tau)}{(t-\tau)^{\alpha-m+1}}d\tauCaputo定義與Riemann-Liouville定義的主要區(qū)別在于求導(dǎo)和積分的順序不同，這使得Caputo定義在處理初始條件時(shí)更加方便，因?yàn)樗梢灾苯永煤瘮?shù)及其整數(shù)階導(dǎo)數(shù)在初始時(shí)刻的值。在研究粘彈性材料的力學(xué)行為時(shí)，使用Caputo定義可以更好地描述材料的記憶特性，從而建立更準(zhǔn)確的力學(xué)模型。分?jǐn)?shù)階積分是分?jǐn)?shù)階微積分的另一個(gè)重要組成部分，它與分?jǐn)?shù)階微分互為逆運(yùn)算。常見的分?jǐn)?shù)階積分定義是Riemann-Liouville分?jǐn)?shù)階積分，對(duì)于函數(shù)f(t)，其\alpha階Riemann-Liouville分?jǐn)?shù)階積分定義為：_{a}I_{t}^{\alpha}f(t)=\frac{1}{\Gamma(\alpha)}\int_{a}^{t}\frac{f(\tau)}{(t-\tau)^{1-\alpha}}d\tau分?jǐn)?shù)階積分在信號(hào)處理、圖像處理等領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。在信號(hào)去噪中，可以通過對(duì)信號(hào)進(jìn)行分?jǐn)?shù)階積分來平滑信號(hào)，去除噪聲的干擾；在圖像處理中，分?jǐn)?shù)階積分可以用于圖像的增強(qiáng)和邊緣檢測(cè)，提高圖像的質(zhì)量和特征提取的準(zhǔn)確性。分?jǐn)?shù)階微積分的運(yùn)算規(guī)則與整數(shù)階微積分既有相似之處，也有一些獨(dú)特的性質(zhì)。分?jǐn)?shù)階微積分滿足線性性質(zhì)，即對(duì)于任意的函數(shù)f(t)和g(t)以及常數(shù)a和b，有_{a}D_{t}^{\alpha}(af(t)+bg(t))=a_{a}D_{t}^{\alpha}f(t)+b_{a}D_{t}^{\alpha}g(t)。分?jǐn)?shù)階微積分的復(fù)合運(yùn)算規(guī)則與整數(shù)階微積分不同，例如，一般情況下_{a}D_{t}^{\alpha}(_{a}D_{t}^{\beta}f(t))\neq_{a}D_{t}^{\alpha+\beta}f(t)，這是由于分?jǐn)?shù)階導(dǎo)數(shù)的非局部性和記憶性所導(dǎo)致的。在應(yīng)用分?jǐn)?shù)階微積分時(shí)，需要特別注意這些運(yùn)算規(guī)則的差異，以確保計(jì)算的準(zhǔn)確性。2.2.2分?jǐn)?shù)階系統(tǒng)辨識(shí)方法分?jǐn)?shù)階系統(tǒng)辨識(shí)是指從系統(tǒng)的輸入輸出數(shù)據(jù)中確定分?jǐn)?shù)階系統(tǒng)的模型參數(shù)和結(jié)構(gòu)的過程，它在控制系統(tǒng)、信號(hào)處理、生物醫(yī)學(xué)等眾多領(lǐng)域都具有重要的應(yīng)用價(jià)值。分?jǐn)?shù)階系統(tǒng)辨識(shí)方法可以分為離散時(shí)間分?jǐn)?shù)階系統(tǒng)辨識(shí)和連續(xù)時(shí)間分?jǐn)?shù)階系統(tǒng)辨識(shí)兩大類，它們各自有著不同的特點(diǎn)和適用場(chǎng)景。離散時(shí)間分?jǐn)?shù)階系統(tǒng)辨識(shí)方法主要基于離散化的思想，將連續(xù)的分?jǐn)?shù)階系統(tǒng)轉(zhuǎn)化為離散的模型，然后利用離散時(shí)間系統(tǒng)辨識(shí)的方法來確定模型的參數(shù)。常用的離散化方法有Tustin變換、零極點(diǎn)匹配法等。Tustin變換是一種常用的離散化方法，它通過將連續(xù)時(shí)間的傳遞函數(shù)中的s用\frac{2}{T}\frac{1-z^{-1}}{1+z^{-1}}替換（其中T為采樣周期，z為離散時(shí)間變量），將連續(xù)時(shí)間系統(tǒng)轉(zhuǎn)化為離散時(shí)間系統(tǒng)。在利用Tustin變換對(duì)分?jǐn)?shù)階系統(tǒng)進(jìn)行離散化時(shí)，需要對(duì)分?jǐn)?shù)階導(dǎo)數(shù)進(jìn)行特殊的處理，通常采用Grünwald-Letnikov定義將分?jǐn)?shù)階導(dǎo)數(shù)離散化。然后，可以使用最小二乘法、遞推最小二乘法等經(jīng)典的離散時(shí)間系統(tǒng)辨識(shí)方法來估計(jì)離散化模型的參數(shù)。最小二乘法通過最小化模型輸出與實(shí)際輸出之間的誤差平方和來確定模型參數(shù)，其原理是基于數(shù)據(jù)擬合的思想，尋找一組參數(shù)使得模型能夠最好地?cái)M合實(shí)際數(shù)據(jù)。遞推最小二乘法則是一種在線辨識(shí)方法，它可以根據(jù)新的輸入輸出數(shù)據(jù)不斷更新模型參數(shù)，適用于實(shí)時(shí)性要求較高的應(yīng)用場(chǎng)景。連續(xù)時(shí)間分?jǐn)?shù)階系統(tǒng)辨識(shí)方法則直接在連續(xù)時(shí)間域內(nèi)對(duì)分?jǐn)?shù)階系統(tǒng)進(jìn)行辨識(shí)，不需要進(jìn)行離散化處理，從而避免了離散化帶來的誤差。常用的連續(xù)時(shí)間分?jǐn)?shù)階系統(tǒng)辨識(shí)方法有頻域辨識(shí)法、時(shí)域辨識(shí)法和智能優(yōu)化算法等。頻域辨識(shí)法是基于系統(tǒng)的頻率響應(yīng)特性進(jìn)行辨識(shí)的方法，它通過測(cè)量系統(tǒng)在不同頻率下的輸入輸出響應(yīng)，得到系統(tǒng)的頻率響應(yīng)函數(shù)，然后根據(jù)頻率響應(yīng)函數(shù)與分?jǐn)?shù)階系統(tǒng)模型之間的關(guān)系來確定模型參數(shù)。在實(shí)驗(yàn)中，可以向分?jǐn)?shù)階系統(tǒng)輸入不同頻率的正弦信號(hào)，測(cè)量系統(tǒng)的輸出響應(yīng)，通過傅里葉變換得到系統(tǒng)的頻率響應(yīng)函數(shù)，再利用頻域辨識(shí)算法來估計(jì)模型參數(shù)。時(shí)域辨識(shí)法則是基于系統(tǒng)的時(shí)域響應(yīng)特性進(jìn)行辨識(shí)的方法，它通過對(duì)系統(tǒng)的時(shí)域輸入輸出數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，利用時(shí)域辨識(shí)算法來確定模型參數(shù)。智能優(yōu)化算法如遺傳算法、粒子群優(yōu)化算法等也被廣泛應(yīng)用于分?jǐn)?shù)階系統(tǒng)辨識(shí)中，這些算法通過模擬自然界中的生物進(jìn)化或群體智能行為，在參數(shù)空間中搜索最優(yōu)的模型參數(shù)，具有較強(qiáng)的全局搜索能力和魯棒性。在控制系統(tǒng)領(lǐng)域，分?jǐn)?shù)階系統(tǒng)辨識(shí)可以用于設(shè)計(jì)更精確的控制器，提高系統(tǒng)的性能和穩(wěn)定性。在機(jī)器人控制中，通過對(duì)機(jī)器人動(dòng)力學(xué)系統(tǒng)進(jìn)行分?jǐn)?shù)階系統(tǒng)辨識(shí)，可以建立更準(zhǔn)確的動(dòng)力學(xué)模型，從而設(shè)計(jì)出更有效的控制器，提高機(jī)器人的運(yùn)動(dòng)精度和響應(yīng)速度。在信號(hào)處理領(lǐng)域，分?jǐn)?shù)階系統(tǒng)辨識(shí)可以用于信號(hào)的特征提取和分類，例如在語(yǔ)音識(shí)別中，通過對(duì)語(yǔ)音信號(hào)進(jìn)行分?jǐn)?shù)階系統(tǒng)辨識(shí)，可以提取出更具代表性的特征，提高語(yǔ)音識(shí)別的準(zhǔn)確率。在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，分?jǐn)?shù)階系統(tǒng)辨識(shí)可以用于建立生物系統(tǒng)的數(shù)學(xué)模型，分析生物信號(hào)的特征，以及研究疾病的發(fā)生發(fā)展機(jī)制。在心電圖信號(hào)分析中，利用分?jǐn)?shù)階系統(tǒng)辨識(shí)方法可以提取出心電圖信號(hào)的分?jǐn)?shù)階特征，這些特征可以作為診斷心臟疾病的重要依據(jù)。2.2.3在生物醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)展分?jǐn)?shù)階微積分作為一種強(qiáng)大的數(shù)學(xué)工具，在生物醫(yī)學(xué)、物理、工程等多個(gè)領(lǐng)域展現(xiàn)出了巨大的應(yīng)用潛力，為解決復(fù)雜問題提供了新的思路和方法。在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，分?jǐn)?shù)階微積分的應(yīng)用取得了顯著的進(jìn)展。在生物組織生長(zhǎng)模型中，分?jǐn)?shù)階微積分能夠更準(zhǔn)確地描述細(xì)胞的增殖、分化和凋亡過程。傳統(tǒng)的整數(shù)階模型往往無法捕捉到細(xì)胞生長(zhǎng)過程中的復(fù)雜動(dòng)態(tài)和記憶效應(yīng)，而分?jǐn)?shù)階模型可以通過引入分?jǐn)?shù)階導(dǎo)數(shù)，更好地刻畫細(xì)胞生長(zhǎng)的非線性和時(shí)滯特性。在腫瘤生長(zhǎng)模型中，分?jǐn)?shù)階微積分可以考慮到腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性和微環(huán)境的影響，為腫瘤的治療和預(yù)測(cè)提供更準(zhǔn)確的理論支持。在藥物動(dòng)力學(xué)研究中，分?jǐn)?shù)階微分方程能夠更精確地描述藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過程。藥物在體內(nèi)的傳輸和代謝往往受到多種因素的影響，具有復(fù)雜的動(dòng)態(tài)特性，傳統(tǒng)的整數(shù)階模型難以準(zhǔn)確描述這些過程。分?jǐn)?shù)階藥物動(dòng)力學(xué)模型可以考慮到藥物在體內(nèi)的擴(kuò)散、結(jié)合和代謝等過程中的記憶效應(yīng)和非局部性，從而為藥物的研發(fā)和劑量?jī)?yōu)化提供更科學(xué)的依據(jù)。在生物醫(yī)學(xué)信號(hào)處理中，分?jǐn)?shù)階微積分可以用于分析生物信號(hào)的特征，如腦電圖（EEG）、心電圖（ECG）等。通過計(jì)算信號(hào)的分?jǐn)?shù)階導(dǎo)數(shù)和積分，可以提取出信號(hào)的細(xì)節(jié)信息和特征，有助于疾病的診斷和監(jiān)測(cè)。在腦電圖分析中，分?jǐn)?shù)階微積分可以幫助識(shí)別癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的特征模式，提高診斷的準(zhǔn)確性。在物理學(xué)領(lǐng)域，分?jǐn)?shù)階微積分在描述復(fù)雜物理現(xiàn)象方面發(fā)揮了重要作用。在反常擴(kuò)散研究中，分?jǐn)?shù)階微分方程能夠更準(zhǔn)確地描述粒子的擴(kuò)散行為。傳統(tǒng)的擴(kuò)散模型假設(shè)粒子的位移與時(shí)間之間存在線性關(guān)系，而在實(shí)際的物理系統(tǒng)中，常常會(huì)出現(xiàn)反常擴(kuò)散現(xiàn)象，即粒子的位移與時(shí)間之間呈現(xiàn)非線性關(guān)系。分?jǐn)?shù)階擴(kuò)散模型可以通過引入分?jǐn)?shù)階導(dǎo)數(shù)，考慮到粒子在擴(kuò)散過程中的記憶效應(yīng)和長(zhǎng)程相關(guān)性，從而更準(zhǔn)確地描述反常擴(kuò)散現(xiàn)象。在材料科學(xué)中，分?jǐn)?shù)階微積分可以用于研究材料的力學(xué)性能和電學(xué)性能。在研究粘彈性材料的力學(xué)行為時(shí)，分?jǐn)?shù)階模型可以更好地描述材料的非線性和滯后特性，為材料的設(shè)計(jì)和應(yīng)用提供更深入的理論支持。在研究介電材料的電學(xué)性能時(shí)，分?jǐn)?shù)階微積分可以考慮到材料的極化和弛豫過程中的非局部性和記憶效應(yīng)，從而更準(zhǔn)確地描述材料的電學(xué)行為。在工程領(lǐng)域，分?jǐn)?shù)階微積分也有廣泛的應(yīng)用。在控制系統(tǒng)中，分?jǐn)?shù)階控制器可以提高系統(tǒng)的性能和魯棒性。分?jǐn)?shù)階控制器通過引入分?jǐn)?shù)階積分和微分環(huán)節(jié)，能夠更好地適應(yīng)系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)變化和不確定性，從而實(shí)現(xiàn)更精確的控制。在機(jī)器人控制中，分?jǐn)?shù)階控制器可以使機(jī)器人在復(fù)雜的環(huán)境中具有更好的適應(yīng)性和靈活性。在信號(hào)處理中，分?jǐn)?shù)階濾波器可以用于信號(hào)的濾波和特征提取。分?jǐn)?shù)階濾波器具有獨(dú)特的頻率響應(yīng)特性，能夠更好地處理具有非平穩(wěn)性和復(fù)雜性的信號(hào)，從而提高信號(hào)處理的效果。在圖像處理中，分?jǐn)?shù)階微分算子可以用于圖像的邊緣檢測(cè)和增強(qiáng)，提高圖像的清晰度和特征提取的準(zhǔn)確性。三、計(jì)及分?jǐn)?shù)階鄰接函數(shù)的WGCNA優(yōu)化方法3.1現(xiàn)有WGCNA鄰接函數(shù)的局限性在傳統(tǒng)的加權(quán)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析（WGCNA）中，整數(shù)階鄰接函數(shù)起著關(guān)鍵作用，然而，隨著對(duì)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)研究的深入，其局限性也日益凸顯?，F(xiàn)有整數(shù)階鄰接函數(shù)在提高無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)自相似性方面存在不足，這直接影響了網(wǎng)絡(luò)對(duì)基因真實(shí)關(guān)系的準(zhǔn)確呈現(xiàn)。無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)具有自相似性，即網(wǎng)絡(luò)的局部結(jié)構(gòu)和整體結(jié)構(gòu)在不同尺度下具有相似的特征，這一特性對(duì)于揭示基因之間復(fù)雜的相互作用關(guān)系至關(guān)重要?，F(xiàn)有整數(shù)階鄰接函數(shù)構(gòu)建的無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)難以精確刻畫基因之間的非線性關(guān)系?；虮磉_(dá)過程受到多種因素的調(diào)控，基因之間的相互作用并非簡(jiǎn)單的線性關(guān)系，而是呈現(xiàn)出復(fù)雜的非線性特征。整數(shù)階鄰接函數(shù)往往只能描述基因之間的線性相關(guān)性，無法捕捉到這些非線性關(guān)系，導(dǎo)致網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)與真實(shí)的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)存在偏差。在某些生物過程中，基因A的表達(dá)變化可能會(huì)引起基因B的非線性響應(yīng)，這種非線性關(guān)系對(duì)于理解生物過程的機(jī)制至關(guān)重要，但現(xiàn)有整數(shù)階鄰接函數(shù)無法準(zhǔn)確反映這種關(guān)系，從而影響了對(duì)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)的分析和理解?，F(xiàn)有整數(shù)階鄰接函數(shù)在描述復(fù)雜生物現(xiàn)象時(shí)能力不足。生物系統(tǒng)是一個(gè)高度復(fù)雜的系統(tǒng)，其中的生物現(xiàn)象往往涉及多個(gè)基因之間的協(xié)同作用，以及基因與環(huán)境因素之間的相互影響。整數(shù)階鄰接函數(shù)由于其自身的局限性，無法全面、準(zhǔn)確地描述這些復(fù)雜的生物現(xiàn)象。在研究細(xì)胞周期調(diào)控時(shí)，細(xì)胞周期的進(jìn)程受到多個(gè)基因的精確調(diào)控，這些基因之間存在著復(fù)雜的相互作用和反饋機(jī)制，同時(shí)還受到細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境因素的影響?，F(xiàn)有整數(shù)階鄰接函數(shù)難以對(duì)這種復(fù)雜的調(diào)控機(jī)制進(jìn)行準(zhǔn)確的建模和分析，導(dǎo)致無法深入揭示細(xì)胞周期調(diào)控的本質(zhì)。在參數(shù)辨識(shí)方面，現(xiàn)有整數(shù)階鄰接函數(shù)也存在一定的局限性。在WGCNA中，需要根據(jù)數(shù)據(jù)特點(diǎn)和研究目的選擇合適的參數(shù)，以構(gòu)建準(zhǔn)確的基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)。整數(shù)階鄰接函數(shù)的參數(shù)選擇往往缺乏有效的理論指導(dǎo)，主要依賴于經(jīng)驗(yàn)和試錯(cuò)，這不僅增加了分析的工作量和不確定性，還可能導(dǎo)致參數(shù)選擇不合理，從而影響網(wǎng)絡(luò)的質(zhì)量和分析結(jié)果的可靠性。在確定軟閾值（β）時(shí)，現(xiàn)有方法通常是通過觀察擬合優(yōu)度（R^2）等指標(biāo)來進(jìn)行選擇，但這種方法缺乏明確的理論依據(jù)，不同的研究者可能會(huì)根據(jù)自己的經(jīng)驗(yàn)選擇不同的參數(shù)，導(dǎo)致結(jié)果的可重復(fù)性較差?，F(xiàn)有整數(shù)階鄰接函數(shù)在描述中間過程方面也存在不足。生物過程往往是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過程，其中存在著許多中間狀態(tài)和過渡階段。整數(shù)階鄰接函數(shù)無法準(zhǔn)確描述這些中間過程，使得對(duì)生物過程的理解不夠全面和深入。在基因表達(dá)的調(diào)控過程中，從基因的轉(zhuǎn)錄起始到最終的蛋白質(zhì)合成，中間涉及多個(gè)步驟和調(diào)控環(huán)節(jié)，這些中間過程對(duì)于理解基因表達(dá)的調(diào)控機(jī)制至關(guān)重要?，F(xiàn)有整數(shù)階鄰接函數(shù)無法對(duì)這些中間過程進(jìn)行細(xì)致的描述，從而限制了對(duì)基因表達(dá)調(diào)控機(jī)制的深入研究。綜上所述，現(xiàn)有整數(shù)階鄰接函數(shù)在提高無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)自相似性、描述復(fù)雜生物現(xiàn)象、參數(shù)辨識(shí)以及描述中間過程等方面存在諸多不足，這嚴(yán)重制約了WGCNA在基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析中的應(yīng)用效果和準(zhǔn)確性。因此，引入分?jǐn)?shù)階鄰接函數(shù)對(duì)WGCNA進(jìn)行優(yōu)化，具有重要的理論意義和實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。3.2分?jǐn)?shù)階鄰接函數(shù)的引入與原理3.2.1Mittag-Leffler函數(shù)作為分?jǐn)?shù)階鄰接函數(shù)Mittag-Leffler函數(shù)作為分?jǐn)?shù)階微積分領(lǐng)域中的重要函數(shù)，在計(jì)及分?jǐn)?shù)階鄰接函數(shù)的WGCNA優(yōu)化方法中扮演著關(guān)鍵角色。Mittag-Leffler函數(shù)最初由瑞典數(shù)學(xué)家Mittag-Leffler在1903年提出，其定義為：E_{\alpha,\beta}(z)=\sum_{k=0}^{\infty}\frac{z^{k}}{\Gamma(\alphak+\beta)}其中，\alpha\gt0，\beta\gt0，z為復(fù)數(shù)，\Gamma(\cdot)是伽馬函數(shù)，它是階乘在實(shí)數(shù)域和復(fù)數(shù)域上的推廣，對(duì)于正整數(shù)n，\Gamma(n)=(n-1)!。Mittag-Leffler函數(shù)具有許多獨(dú)特的性質(zhì)，這些性質(zhì)使其在描述復(fù)雜系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)行為和內(nèi)在機(jī)制方面具有顯著優(yōu)勢(shì)。Mittag-Leffler函數(shù)具有非局部性和記憶性。與傳統(tǒng)的整數(shù)階函數(shù)不同，Mittag-Leffler函數(shù)的響應(yīng)不僅取決于當(dāng)前時(shí)刻的輸入，還與過去的歷史狀態(tài)有關(guān)。這種非局部性和記憶性使得Mittag-Leffler函數(shù)能夠更好地描述基因表達(dá)過程中的復(fù)雜動(dòng)態(tài)和中間過程。在基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中，基因的表達(dá)受到多種因素的影響，包括上游調(diào)控因子、環(huán)境因素等，而且基因之間的相互作用往往具有時(shí)間延遲和記憶效應(yīng)。Mittag-Leffler函數(shù)可以通過其非局部性和記憶性，準(zhǔn)確地捕捉這些復(fù)雜的動(dòng)態(tài)變化，從而更真實(shí)地反映基因之間的調(diào)控關(guān)系。Mittag-Leffler函數(shù)具有良好的自相似性。自相似性是指函數(shù)在不同尺度下具有相似的結(jié)構(gòu)和特征，這一特性使得Mittag-Leffler函數(shù)在構(gòu)建無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)時(shí)具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。在基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)中，無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)的自相似性能夠反映基因之間的層次結(jié)構(gòu)和模塊化組織，有助于揭示基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的整體架構(gòu)和功能模塊。Mittag-Leffler函數(shù)的自相似性可以增強(qiáng)無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)的自相似性，使網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)更準(zhǔn)確地反映基因之間的真實(shí)關(guān)系，從而提高WGCNA在分析基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)時(shí)的準(zhǔn)確性和可靠性。將Mittag-Leffler函數(shù)作為分?jǐn)?shù)階鄰接函數(shù)引入WGCNA中，其原理在于利用Mittag-Leffler函數(shù)的特性來改進(jìn)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建。在傳統(tǒng)的WGCNA中，鄰接函數(shù)通?；谡麛?shù)階的相關(guān)性度量，無法充分捕捉基因之間復(fù)雜的非線性關(guān)系和中間過程。而Mittag-Leffler函數(shù)作為分?jǐn)?shù)階鄰接函數(shù)，可以通過調(diào)整其參數(shù)\alpha和\beta，靈活地描述基因之間的不同程度的相關(guān)性和動(dòng)態(tài)變化。當(dāng)\alpha和\beta取不同的值時(shí)，Mittag-Leffler函數(shù)可以呈現(xiàn)出不同的形態(tài)和特性，從而適應(yīng)不同類型的基因共表達(dá)關(guān)系。通過將Mittag-Leffler函數(shù)應(yīng)用于基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建，可以增強(qiáng)網(wǎng)絡(luò)的自相似性，提高網(wǎng)絡(luò)對(duì)基因真實(shí)關(guān)系的刻畫能力，進(jìn)而提升WGCNA在分析基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)時(shí)的性能。3.2.2與傳統(tǒng)鄰接函數(shù)的對(duì)比分析為了深入理解Mittag-Leffler函數(shù)作為分?jǐn)?shù)階鄰接函數(shù)的優(yōu)勢(shì)，下面將從自相似性、計(jì)算復(fù)雜度、對(duì)基因關(guān)系的描述能力等方面，將其與傳統(tǒng)鄰接函數(shù)進(jìn)行詳細(xì)的對(duì)比分析。在自相似性方面，傳統(tǒng)鄰接函數(shù)構(gòu)建的無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)在反映基因之間的層次結(jié)構(gòu)和模塊化組織時(shí)存在一定的局限性，難以準(zhǔn)確體現(xiàn)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)的自相似性。而Mittag-Leffler函數(shù)由于其自身良好的自相似性，能夠增強(qiáng)無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)的自相似特性，使網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)更清晰地展現(xiàn)基因之間的真實(shí)關(guān)系。在研究基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)時(shí)，傳統(tǒng)鄰接函數(shù)構(gòu)建的網(wǎng)絡(luò)可能無法準(zhǔn)確區(qū)分不同層次的基因模塊，導(dǎo)致對(duì)基因調(diào)控關(guān)系的理解出現(xiàn)偏差。而Mittag-Leffler函數(shù)構(gòu)建的網(wǎng)絡(luò)能夠更好地體現(xiàn)基因模塊之間的層次結(jié)構(gòu)和相似性，有助于揭示基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的內(nèi)在規(guī)律。計(jì)算復(fù)雜度是衡量鄰接函數(shù)性能的重要指標(biāo)之一。傳統(tǒng)鄰接函數(shù)在計(jì)算基因之間的相關(guān)性時(shí)，通常采用簡(jiǎn)單的線性相關(guān)系數(shù)，計(jì)算過程相對(duì)簡(jiǎn)單，計(jì)算復(fù)雜度較低。直接使用Mittag-Leffler函數(shù)進(jìn)行計(jì)算時(shí)，由于其涉及到無窮級(jí)數(shù)求和以及伽馬函數(shù)的計(jì)算，計(jì)算量巨大，計(jì)算復(fù)雜度較高。本文提出了基于Gauss-Kronrod數(shù)值積分計(jì)算法的快速計(jì)算方法，能夠有效地降低Mittag-Leffler函數(shù)的計(jì)算復(fù)雜度，使其在實(shí)際應(yīng)用中具有可行性。通過該快速計(jì)算方法，雖然計(jì)算復(fù)雜度仍然高于傳統(tǒng)鄰接函數(shù)，但在可接受的范圍內(nèi)，同時(shí)能夠獲得更準(zhǔn)確的基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果。對(duì)基因關(guān)系的描述能力是鄰接函數(shù)的核心功能。傳統(tǒng)鄰接函數(shù)主要基于整數(shù)階的相關(guān)性度量，只能描述基因之間的線性關(guān)系，對(duì)于基因表達(dá)過程中的復(fù)雜非線性關(guān)系和中間過程，難以準(zhǔn)確刻畫。在基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中，基因之間的相互作用往往涉及到多個(gè)層次和多個(gè)環(huán)節(jié)，存在著復(fù)雜的非線性調(diào)控機(jī)制。傳統(tǒng)鄰接函數(shù)無法全面、準(zhǔn)確地描述這些復(fù)雜關(guān)系，導(dǎo)致對(duì)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)的分析不夠深入。Mittag-Leffler函數(shù)作為分?jǐn)?shù)階鄰接函數(shù)，具有非局部性和記憶性，能夠充分考慮基因表達(dá)過程中的歷史狀態(tài)和動(dòng)態(tài)變化，從而更全面、準(zhǔn)確地描述基因之間的復(fù)雜非線性關(guān)系和中間過程，為深入理解基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)提供更有力的支持。綜上所述，Mittag-Leffler函數(shù)作為分?jǐn)?shù)階鄰接函數(shù)，在自相似性和對(duì)基因關(guān)系的描述能力方面明顯優(yōu)于傳統(tǒng)鄰接函數(shù)，雖然在計(jì)算復(fù)雜度上存在一定的挑戰(zhàn)，但通過本文提出的快速計(jì)算方法，能夠在一定程度上解決這一問題。因此，將Mittag-Leffler函數(shù)引入WGCNA中，有望顯著提升WGCNA在分析基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)時(shí)的性能和準(zhǔn)確性。3.3分?jǐn)?shù)階模型數(shù)字化實(shí)現(xiàn)與計(jì)算方法3.3.1Steiglitz-Mcbride算法解決數(shù)字化實(shí)現(xiàn)問題在將分?jǐn)?shù)階鄰接函數(shù)應(yīng)用于WGCNA的過程中，分?jǐn)?shù)階模型的數(shù)字化實(shí)現(xiàn)是一個(gè)關(guān)鍵問題。由于計(jì)算機(jī)只能處理離散的數(shù)據(jù)，因此需要將連續(xù)的分?jǐn)?shù)階模型轉(zhuǎn)化為可在計(jì)算機(jī)上實(shí)現(xiàn)的離散形式。Steiglitz-Mcbride算法作為一種有效的系統(tǒng)辨識(shí)算法，為解決這一問題提供了可行的途徑。Steiglitz-Mcbride算法最初是為了辨識(shí)線性時(shí)不變系統(tǒng)的參數(shù)而提出的，其基本思想是通過迭代的方式，不斷調(diào)整模型的參數(shù)，使得模型的輸出盡可能地逼近實(shí)際系統(tǒng)的輸出。在分?jǐn)?shù)階模型的數(shù)字化實(shí)現(xiàn)中，我們可以將分?jǐn)?shù)階模型看作是一個(gè)線性時(shí)不變系統(tǒng)，然后利用Steiglitz-Mcbride算法來辨識(shí)其參數(shù)。具體來說，假設(shè)分?jǐn)?shù)階模型的傳遞函數(shù)為G(s)，其中s為拉普拉斯算子。我們首先需要將其離散化，常用的離散化方法有Tustin變換、零極點(diǎn)匹配法等。以Tustin變換為例，它將連續(xù)時(shí)間的傳遞函數(shù)中的s用\frac{2}{T}\frac{1-z^{-1}}{1+z^{-1}}替換（其中T為采樣周期，z為離散時(shí)間變量），從而將連續(xù)時(shí)間系統(tǒng)轉(zhuǎn)化為離散時(shí)間系統(tǒng)。經(jīng)過離散化后，分?jǐn)?shù)階模型的傳遞函數(shù)變?yōu)镚(z)。接下來，我們利用Steiglitz-Mcbride算法對(duì)G(z)進(jìn)行參數(shù)辨識(shí)。設(shè)輸入信號(hào)為u(k)，輸出信號(hào)為y(k)，其中k表示離散時(shí)間點(diǎn)。根據(jù)線性系統(tǒng)的輸入輸出關(guān)系，有y(k)=G(z)u(k)。Steiglitz-Mcbride算法通過迭代計(jì)算，不斷更新模型的參數(shù)，使得y(k)與實(shí)際測(cè)量的輸出信號(hào)之間的誤差最小。在迭代過程中，Steiglitz-Mcbride算法首先根據(jù)當(dāng)前的模型參數(shù)計(jì)算模型的輸出\hat{y}(k)，然后計(jì)算輸出誤差e(k)=y(k)-\hat{y}(k)。根據(jù)誤差信號(hào)，算法通過一定的更新規(guī)則調(diào)整模型的參數(shù)，使得誤差逐漸減小。這個(gè)更新規(guī)則通?；谧钚《朔ǖ脑?，通過最小化誤差的平方和來確定參數(shù)的更新方向和步長(zhǎng)。通過Steiglitz-Mcbride算法的迭代計(jì)算，最終可以得到一組最優(yōu)的模型參數(shù)，使得離散化后的分?jǐn)?shù)階模型能夠準(zhǔn)確地逼近實(shí)際的分?jǐn)?shù)階系統(tǒng)。這樣，我們就成功地將連續(xù)的分?jǐn)?shù)階模型轉(zhuǎn)化為可在計(jì)算機(jī)上實(shí)現(xiàn)的離散形式，為后續(xù)的計(jì)算和分析奠定了基礎(chǔ)。在實(shí)際應(yīng)用中，Steiglitz-Mcbride算法的性能受到多種因素的影響，如采樣周期的選擇、初始參數(shù)的設(shè)置以及噪聲的干擾等。合理選擇采樣周期至關(guān)重要，過小的采樣周期會(huì)增加計(jì)算量，過大的采樣周期則可能導(dǎo)致模型的精度下降。初始參數(shù)的設(shè)置也會(huì)影響算法的收斂速度和辨識(shí)結(jié)果的準(zhǔn)確性，通?？梢愿鶕?jù)經(jīng)驗(yàn)或先驗(yàn)知識(shí)來選擇合適的初始參數(shù)。噪聲的干擾會(huì)使得測(cè)量數(shù)據(jù)存在誤差，從而影響算法的性能，因此在實(shí)際應(yīng)用中需要采取有效的濾波措施來降低噪聲的影響。3.3.2基于Gauss-Kronrod數(shù)值積分的快速計(jì)算方法直接使用Mittag-Leffler函數(shù)進(jìn)行計(jì)算時(shí)，由于其定義涉及無窮級(jí)數(shù)求和以及伽馬函數(shù)的計(jì)算，計(jì)算量巨大，這在實(shí)際應(yīng)用中是一個(gè)嚴(yán)重的問題。為了解決這一問題，本文基于Gauss-Kronrod數(shù)值積分計(jì)算法提出了一種快速計(jì)算Mittag-Leffler函數(shù)的方法。Gauss-Kronrod數(shù)值積分是一種高精度的數(shù)值積分方法，它通過在積分區(qū)間上選擇合適的節(jié)點(diǎn)和權(quán)重，對(duì)被積函數(shù)進(jìn)行加權(quán)求和來逼近積分值。該方法的優(yōu)點(diǎn)在于能夠在較少的節(jié)點(diǎn)數(shù)下獲得較高的精度，從而提高計(jì)算效率。對(duì)于Mittag-Leffler函數(shù)E_{\alpha,\beta}(z)=\sum_{k=0}^{\infty}\frac{z^{k}}{\Gamma(\alphak+\beta)}，我們可以將其轉(zhuǎn)化為積分形式，然后利用Gauss-Kronrod數(shù)值積分進(jìn)行計(jì)算。根據(jù)Mittag-Leffler函數(shù)的性質(zhì)，它可以表示為復(fù)變函數(shù)積分的形式：E_{\alpha,\beta}(z)=\frac{1}{2\pij}\oint_{C}\frac{\mathrm{e}^{s}s^{\alpha-\beta}}{\alphas^{\alpha}-z}ds其中C是復(fù)平面上的一條合適的積分路徑，j=\sqrt{-1}。利用Gauss-Kronrod數(shù)值積分計(jì)算上述復(fù)變函數(shù)積分時(shí)，首先需要將積分路徑C進(jìn)行離散化，選擇一系列的積分節(jié)點(diǎn)s_i和對(duì)應(yīng)的權(quán)重w_i。然后，將被積函數(shù)在這些節(jié)點(diǎn)上進(jìn)行求值，并根據(jù)權(quán)重進(jìn)行加權(quán)求和，得到積分的近似值。即：E_{\alpha,\beta}(z)\approx\frac{1}{2\pij}\sum_{i=1}^{n}w_i\frac{\mathrm{e}^{s_i}s_i^{\alpha-\beta}}{\alphas_i^{\alpha}-z}其中n為積分節(jié)點(diǎn)的個(gè)數(shù)。在選擇積分節(jié)點(diǎn)和權(quán)重時(shí)，Gauss-Kronrod數(shù)值積分方法采用了特殊的構(gòu)造方式，使得在相同的節(jié)點(diǎn)數(shù)下，它能夠比其他數(shù)值積分方法獲得更高的精度。通常，Gauss-Kronrod積分會(huì)在Gauss積分節(jié)點(diǎn)的基礎(chǔ)上增加一些額外的節(jié)點(diǎn)，以提高積分的精度。例如，對(duì)于n個(gè)Gauss積分節(jié)點(diǎn)，Gauss-Kronrod積分會(huì)增加m個(gè)額外節(jié)點(diǎn)（m的取值根據(jù)具體的精度要求而定），從而在不顯著增加計(jì)算量的情況下，大幅提高積分的準(zhǔn)確性。通過這種基于Gauss-Kronrod數(shù)值積分的快速計(jì)算方法，可以有效地降低Mittag-Leffler函數(shù)的計(jì)算量，提高計(jì)算效率。與直接計(jì)算無窮級(jí)數(shù)的方法相比，該方法在計(jì)算精度和計(jì)算速度上都具有明顯的優(yōu)勢(shì)。在實(shí)際應(yīng)用中，通過合理選擇積分節(jié)點(diǎn)的個(gè)數(shù)和積分路徑，可以在保證計(jì)算精度的前提下，顯著縮短計(jì)算時(shí)間，使得Mittag-Leffler函數(shù)在WGCNA中的應(yīng)用更加可行和高效。3.4分?jǐn)?shù)階鄰接函數(shù)的參數(shù)辨識(shí)3.4.1迭代學(xué)習(xí)方法的原理與實(shí)現(xiàn)為了準(zhǔn)確確定分?jǐn)?shù)階鄰接函數(shù)（Mittag-Leffler函數(shù)）中的參數(shù)，使其能夠更好地適應(yīng)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)的特性，本研究采用了一種以Mittag-Leffler函數(shù)中的參數(shù)作輸入、無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)的擬合優(yōu)度R2作輸出的迭代學(xué)習(xí)方法。該迭代學(xué)習(xí)方法的原理基于對(duì)無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)特性的深入理解。在基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)中，無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)的一個(gè)重要特征是節(jié)點(diǎn)度分布服從冪律分布，即網(wǎng)絡(luò)中少數(shù)節(jié)點(diǎn)具有很高的度（稱為樞紐節(jié)點(diǎn)），而大多數(shù)節(jié)點(diǎn)的度較低。擬合優(yōu)度R2用于衡量無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)度分布與冪律分布的擬合程度，R2越接近1，表示網(wǎng)絡(luò)的無標(biāo)度特性越強(qiáng)，節(jié)點(diǎn)度分布越符合冪律分布。Mittag-Leffler函數(shù)中的參數(shù)α和β對(duì)無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)和特性有著顯著影響。通過調(diào)整α和β的值，可以改變Mittag-Leffler函數(shù)的形態(tài)，進(jìn)而影響基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)的鄰接矩陣，最終改變網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)和節(jié)點(diǎn)度分布。本研究的目標(biāo)是找到一組最優(yōu)的α和β值，使得基于Mittag-Leffler函數(shù)構(gòu)建的無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)具有最強(qiáng)的無標(biāo)度特性，即擬合優(yōu)度R2最大。迭代學(xué)習(xí)方法的實(shí)現(xiàn)步驟如下：初始化參數(shù)：首先，為Mittag-Leffler函數(shù)中的參數(shù)α和β設(shè)定初始值。這些初始值可以根據(jù)經(jīng)驗(yàn)或者先驗(yàn)知識(shí)進(jìn)行選擇，也可以采用隨機(jī)初始化的方式。通常情況下，我們會(huì)在一定的取值范圍內(nèi)進(jìn)行初始化，例如α的取值范圍可以設(shè)定為(0,2)，β的取值范圍可以設(shè)定為(1,3)，以確保參數(shù)在合理的區(qū)間內(nèi)進(jìn)行搜索。計(jì)算鄰接矩陣：根據(jù)設(shè)定的參數(shù)α和β值，利用Mittag-Leffler函數(shù)計(jì)算基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)的鄰接矩陣。鄰接矩陣中的元素表示基因之間的連接強(qiáng)度，通過Mittag-Leffler函數(shù)的計(jì)算，可以將基因之間的復(fù)雜關(guān)系轉(zhuǎn)化為數(shù)值形式，從而構(gòu)建出基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)。構(gòu)建無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)并計(jì)算擬合優(yōu)度R2：基于計(jì)算得到的鄰接矩陣，構(gòu)建無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)。在構(gòu)建過程中，需要根據(jù)網(wǎng)絡(luò)分析的相關(guān)算法和理論，確定網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)和邊的連接關(guān)系。計(jì)算無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)的擬合優(yōu)度R2，以評(píng)估當(dāng)前參數(shù)下網(wǎng)絡(luò)的無標(biāo)度特性?？梢酝ㄟ^對(duì)節(jié)點(diǎn)度分布進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，然后使用冪律分布擬合節(jié)點(diǎn)度分布，進(jìn)而計(jì)算出擬合優(yōu)度R2。參數(shù)更新：根據(jù)計(jì)算得到的擬合優(yōu)度R2，利用優(yōu)化算法對(duì)參數(shù)α和β進(jìn)行更新。優(yōu)化算法的選擇對(duì)于參數(shù)更新的效果至關(guān)重要，常用的優(yōu)化算法包括梯度下降法、遺傳算法、粒子群優(yōu)化算法等。以梯度下降法為例，它通過計(jì)算擬合優(yōu)度R2對(duì)參數(shù)α和β的梯度，根據(jù)梯度的方向和步長(zhǎng)來更新參數(shù)，使得擬合優(yōu)度R2逐漸增大。在實(shí)際應(yīng)用中，需要根據(jù)具體問題和數(shù)據(jù)特點(diǎn)選擇合適的優(yōu)化算法，并合理調(diào)整算法的參數(shù)，以提高參數(shù)更新的效率和準(zhǔn)確性。判斷終止條件：判斷是否滿足迭代終止條件。終止條件可以根據(jù)具體情況進(jìn)行設(shè)定，通?？梢栽O(shè)定最大迭代次數(shù)或者擬合優(yōu)度R2的變化閾值。當(dāng)達(dá)到最大迭代次數(shù)時(shí)，或者擬合優(yōu)度R2的變化小于設(shè)定的閾值時(shí)，認(rèn)為迭代過程收斂，停止迭代。如果不滿足終止條件，則返回步驟2，繼續(xù)進(jìn)行下一輪的參數(shù)計(jì)算和更新。通過以上迭代學(xué)習(xí)方法，不斷調(diào)整Mittag-Leffler函數(shù)中的參數(shù)α和β，使得構(gòu)建的無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)的擬合優(yōu)度R2逐漸增大，最終找到最優(yōu)的參數(shù)值，從而實(shí)現(xiàn)分?jǐn)?shù)階鄰接函數(shù)的參數(shù)辨識(shí)。3.4.2參數(shù)對(duì)無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)特性的影響分析為了深入了解Mittag-Leffler函數(shù)中參數(shù)α和β對(duì)無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)特性的影響，本研究設(shè)計(jì)并進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)。通過實(shí)驗(yàn)分析不同參數(shù)取值下無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)的自相似性、模塊劃分等特性，為參數(shù)的選擇和優(yōu)化提供了有力的依據(jù)。在自相似性方面，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，參數(shù)α和β對(duì)無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)的自相似性有著顯著的影響。當(dāng)α值較小時(shí)，無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)的自相似性較弱，網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)相對(duì)簡(jiǎn)單，無法準(zhǔn)確反映基因之間復(fù)雜的層次結(jié)構(gòu)和模塊化組織。隨著α值的逐漸增大，無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)的自相似性逐漸增強(qiáng)，網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)變得更加復(fù)雜和豐富，能夠更好地展現(xiàn)基因之間的真實(shí)關(guān)系。當(dāng)α值超過一定范圍時(shí)，無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)的自相似性又會(huì)逐漸減弱，網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)變得過于復(fù)雜，可能會(huì)引入過多的噪聲和冗余信息。β值對(duì)無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)的自相似性也有一定的影響，不同的β值會(huì)導(dǎo)致網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)在不同尺度下的相似性發(fā)生變化。在實(shí)際應(yīng)用中，需要根據(jù)具體的數(shù)據(jù)特點(diǎn)和研究目的，合理選擇α和β的值，以獲得具有較強(qiáng)自相似性的無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)。在模塊劃分方面，參數(shù)α和β的變化會(huì)導(dǎo)致無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)中模塊的劃分結(jié)果發(fā)生顯著變化。當(dāng)α和β取不同的值時(shí)，網(wǎng)絡(luò)中基因之間的連接強(qiáng)度和拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)會(huì)發(fā)生改變，從而影響模塊的形成和劃分。在某些參數(shù)取值下，網(wǎng)絡(luò)中可能會(huì)形成明顯的模塊結(jié)構(gòu)，模塊內(nèi)基因之間的連接緊密，而模塊之間的連接相對(duì)較弱；而在另一些參數(shù)取值下，模塊結(jié)構(gòu)可能會(huì)變得模糊，基因之間的連接較為均勻，難以準(zhǔn)確劃分出模塊。實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，α和β的值對(duì)模塊的大小和數(shù)量也有影響。當(dāng)α值較小時(shí)，模塊的數(shù)量相對(duì)較多，每個(gè)模塊的大小相對(duì)較??；隨著α值的增大，模塊的數(shù)量會(huì)逐漸減少，每個(gè)模塊的大小會(huì)逐漸增大。β值的變化也會(huì)對(duì)模塊的大小和數(shù)量產(chǎn)生一定的影響，但影響程度相對(duì)較小。通過對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的進(jìn)一步分析，還發(fā)現(xiàn)參數(shù)α和β對(duì)無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)的其他特性，如節(jié)點(diǎn)度分布、聚類系數(shù)等也有一定的影響。節(jié)點(diǎn)度分布反映了網(wǎng)絡(luò)中不同度數(shù)節(jié)點(diǎn)的分布情況，聚類系數(shù)則衡量了網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)的聚集程度。在不同的參數(shù)取值下，節(jié)點(diǎn)度分布和聚類系數(shù)會(huì)發(fā)生變化，從而影響網(wǎng)絡(luò)的整體結(jié)構(gòu)和功能。當(dāng)α值較小時(shí)，節(jié)點(diǎn)度分布相對(duì)較為均勻，聚類系數(shù)較低；隨著α值的增大，節(jié)點(diǎn)度分布會(huì)逐漸呈現(xiàn)出冪律分布的特征，聚類系數(shù)也會(huì)逐漸增大，網(wǎng)絡(luò)的聚集程度增強(qiáng)。綜上所述，Mittag-Leffler函數(shù)中的參數(shù)α和β對(duì)無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)的自相似性、模塊劃分等特性有著顯著的影響。在實(shí)際應(yīng)用中，需要充分考慮這些影響，通過實(shí)驗(yàn)和分析，選擇合適的參數(shù)值，以構(gòu)建出具有良好特性的無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)，從而提高WGCNA在分析基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)時(shí)的準(zhǔn)確性和可靠性。四、優(yōu)化方法的性能評(píng)估與驗(yàn)證4.1實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與數(shù)據(jù)集選擇4.1.1實(shí)驗(yàn)?zāi)康呐c設(shè)計(jì)思路本實(shí)驗(yàn)的核心目的是全面、系統(tǒng)地驗(yàn)證分?jǐn)?shù)階WGCNA優(yōu)化方法在基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析中的性能，深入探究其相較于傳統(tǒng)WGCNA方法的優(yōu)勢(shì)與改進(jìn)之處。隨著生物信息學(xué)的飛速發(fā)展，基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析在揭示生物過程、疾病機(jī)制以及藥物研發(fā)等領(lǐng)域發(fā)揮著日益重要的作用。傳統(tǒng)WGCNA方法雖被廣泛應(yīng)用，但在處理復(fù)雜基因關(guān)系時(shí)存在局限性，無法充分挖掘基因表達(dá)數(shù)據(jù)中的深層信息。本研究提出的分?jǐn)?shù)階WGCNA優(yōu)化方法，旨在突破這些限制，提高分析的準(zhǔn)確性和可靠性。為實(shí)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)?zāi)康?，精心設(shè)計(jì)了如下實(shí)驗(yàn)思路。在對(duì)比方法選擇上，將傳統(tǒng)WGCNA方法作為基準(zhǔn)對(duì)比對(duì)象。傳統(tǒng)WGCNA方法在基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用基礎(chǔ)和豐富的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，其算法和流程相對(duì)成熟。通過與傳統(tǒng)方法對(duì)比，能夠直觀地展示分?jǐn)?shù)階WGCNA優(yōu)化方法在各個(gè)方面的改進(jìn)和提升。選擇具有代表性的基因表達(dá)數(shù)據(jù)集，確保數(shù)據(jù)集涵蓋不同生物過程、疾病類型以及樣本來源，以全面評(píng)估兩種方法在不同場(chǎng)景下的性能表現(xiàn)。在幽門螺桿菌耐藥性相關(guān)的生物膜數(shù)據(jù)集中，對(duì)比兩種方法對(duì)與耐藥性相關(guān)基因模塊的識(shí)別能力，分析其在揭示幽門螺桿菌耐藥機(jī)制方面的差異。在評(píng)價(jià)指標(biāo)確定方面，綜合考慮多個(gè)維度的指標(biāo)，以全面、客觀地評(píng)估方法性能。模塊內(nèi)基因的相關(guān)性是衡量方法對(duì)基因模塊劃分準(zhǔn)確性的重要指標(biāo)。通過計(jì)算模塊內(nèi)基因之間的相關(guān)系數(shù)，能夠反映基因在表達(dá)模式上的相似程度。相關(guān)性越高，說明模塊內(nèi)基因的表達(dá)模式越一致，方法對(duì)基因模塊的劃分越準(zhǔn)確。模塊與臨床表型的相關(guān)性則用于評(píng)估方法在揭示基因與臨床特征之間關(guān)聯(lián)關(guān)系的能力。通過計(jì)算模塊特征基因與臨床表型之間的相關(guān)系數(shù)，能夠判斷模塊與臨床表型之間的緊密程度。相關(guān)性越高，表明方法能夠更有效地識(shí)別出與臨床表型相關(guān)的基因模塊，為疾病的診斷和治療提供更有價(jià)值的信息。網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)湫再|(zhì)，如節(jié)點(diǎn)度分布、聚類系數(shù)等，也是評(píng)估方法性能的重要指標(biāo)。節(jié)點(diǎn)度分布反映了網(wǎng)絡(luò)中不同度數(shù)節(jié)點(diǎn)的分布情況，能夠體現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)特征；聚類系數(shù)則衡量了網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)的聚集程度，反映了網(wǎng)絡(luò)的緊密程度。通過分析這些拓?fù)湫再|(zhì)，能夠深入了解方法構(gòu)建的基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)和功能特點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)過程中，嚴(yán)格控制實(shí)驗(yàn)條件，確保對(duì)比的公平性和可靠性。對(duì)兩種方法使用相同的數(shù)據(jù)集進(jìn)行分析，避免因數(shù)據(jù)集差異導(dǎo)致的結(jié)果偏差。在參數(shù)設(shè)置上，盡可能保持一致，僅對(duì)與分?jǐn)?shù)階相關(guān)的參數(shù)進(jìn)行調(diào)整，以突出分?jǐn)?shù)階WGCNA優(yōu)化方法的獨(dú)特性。在分析幽門螺桿菌耐藥性相關(guān)的生物膜數(shù)據(jù)集時(shí)，對(duì)傳統(tǒng)WGCNA方法和分?jǐn)?shù)階WGCNA優(yōu)化方法都采用相同的數(shù)據(jù)預(yù)處理步驟、模塊檢測(cè)算法以及功能注釋方法，僅在鄰接函數(shù)的選擇和參數(shù)辨識(shí)上有所不同。通過多次重復(fù)實(shí)驗(yàn)，取平均值作為最終結(jié)果，以降低實(shí)驗(yàn)誤差，提高結(jié)果的可信度。通過以上精心設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)，有望全面驗(yàn)證分?jǐn)?shù)階WGCNA優(yōu)化方法的性能，為其在生物信息學(xué)領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用提供有力支持。4.1.2數(shù)據(jù)集的獲取與預(yù)處理本研究使用的數(shù)據(jù)集為幽門螺桿菌耐藥性相關(guān)的生物膜數(shù)據(jù)集，該數(shù)據(jù)集對(duì)于研究幽門螺桿菌的耐藥機(jī)制具有重要價(jià)值。幽門螺桿菌是一種常見的胃部病原體，其感染與多種胃腸道疾病密切相關(guān)，如慢性胃炎、消化性潰瘍和胃癌等。隨著抗生素的廣泛使用，幽門螺桿菌的耐藥性問題日益嚴(yán)重，給臨床治療帶來了巨大挑戰(zhàn)。深入研究幽門螺桿菌的耐藥機(jī)制，對(duì)于開發(fā)有效的治療方法和藥物具有迫切的現(xiàn)實(shí)需求。為獲取該數(shù)據(jù)集，研究團(tuán)隊(duì)與多家專業(yè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)展開深度合作。這些醫(yī)療機(jī)構(gòu)在幽門螺桿菌研究領(lǐng)域具有豐富的經(jīng)驗(yàn)和專業(yè)的技術(shù)設(shè)備，能夠提供高質(zhì)量的臨床樣本和詳細(xì)的臨床信息。從胃鏡檢查的患者胃黏膜組織中采集樣本，確保樣本的代表性和多樣性。對(duì)采集到的樣本進(jìn)行嚴(yán)格的篩選和質(zhì)量控制，排除不符合實(shí)驗(yàn)要求的樣本，如樣本量不足、樣本污染等。對(duì)篩選后的樣本進(jìn)行基因表達(dá)數(shù)據(jù)的提取和測(cè)定，使用先進(jìn)的高通量測(cè)序技術(shù)，確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和完整性。數(shù)據(jù)預(yù)處理是數(shù)據(jù)分析的關(guān)鍵步驟，直接影響后續(xù)分析結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性。本研究對(duì)獲取的原始數(shù)據(jù)集進(jìn)行了全面的數(shù)據(jù)清洗和標(biāo)準(zhǔn)化處理。數(shù)據(jù)清洗過程中，仔細(xì)檢查數(shù)據(jù)的完整性和準(zhǔn)確性，去除明顯的異常值和錯(cuò)誤數(shù)據(jù)。在基因表達(dá)數(shù)據(jù)中，可能存在一些由于實(shí)驗(yàn)誤差或其他原因?qū)е碌漠惓１磉_(dá)值，這些值會(huì)對(duì)分析結(jié)果產(chǎn)生干擾，因此需要將其識(shí)別并剔除。使用穩(wěn)健的統(tǒng)計(jì)方法，如基于四分位數(shù)間距（IQR）的異常值檢測(cè)方法，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行清洗，確保數(shù)據(jù)的質(zhì)量。數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化方面，采用了常用的Z-score標(biāo)準(zhǔn)化方法。該方法通過將每個(gè)基因的表達(dá)值減去其均值，再除以其標(biāo)準(zhǔn)差，將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為均值為0，標(biāo)準(zhǔn)差為1的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布。Z-score標(biāo)準(zhǔn)化能夠消除不同基因表達(dá)量之間的量級(jí)差異，使數(shù)據(jù)具有可比性，有利于后續(xù)的數(shù)據(jù)分析和模型構(gòu)建。對(duì)于基因A和基因B，它們的原始表達(dá)量可能存在較大差異，但經(jīng)過Z-score標(biāo)準(zhǔn)化后，它們的表達(dá)值在同一尺度上進(jìn)行比較，能夠更準(zhǔn)確地反映基因之間的表達(dá)關(guān)系。除了Z-score標(biāo)準(zhǔn)化，還考慮了其他標(biāo)準(zhǔn)化方法，如對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換、分位數(shù)標(biāo)準(zhǔn)化等，并對(duì)不同方法的效果進(jìn)行了比較和評(píng)估。通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Z-score標(biāo)準(zhǔn)化方法在本研究的數(shù)據(jù)集中表現(xiàn)出較好的性能，能夠有效地提高數(shù)據(jù)分析的準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性。經(jīng)過數(shù)據(jù)清洗和標(biāo)準(zhǔn)化處理后，對(duì)預(yù)處理后的數(shù)據(jù)進(jìn)行了可視化分析和質(zhì)量評(píng)估。通過繪制數(shù)據(jù)的直方圖、箱線圖等，直觀地觀察數(shù)據(jù)的分布情況和異常值情況，確保數(shù)據(jù)的質(zhì)量符合要求。使用一些質(zhì)量評(píng)估指標(biāo)，如數(shù)據(jù)的重復(fù)性、一致性等，對(duì)預(yù)處理后的數(shù)據(jù)進(jìn)行量化評(píng)估，為后續(xù)的分析提供可靠的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。4.2無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)特性分析4.2.1自相似性評(píng)估自相似性是無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)的重要特性，它反映了網(wǎng)絡(luò)在不同尺度下結(jié)構(gòu)的相似程度，對(duì)于理解基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)的內(nèi)在規(guī)律和功能具有關(guān)鍵意義。為了深入評(píng)估分?jǐn)?shù)階WGCNA生成的無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)的自相似性，本研究采用了計(jì)算分形維數(shù)這一有效方法。分形維數(shù)是描述分形對(duì)象復(fù)雜程度的重要參數(shù)，在無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)中，分形維數(shù)能夠定量地刻畫網(wǎng)絡(luò)的自相似程度。分形維數(shù)越大，表明網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)越復(fù)雜，自相似性越強(qiáng)。在計(jì)算分形維數(shù)時(shí)，本研究運(yùn)用了盒維數(shù)法。盒維數(shù)法的基本原理是通過覆蓋網(wǎng)絡(luò)的最小盒子數(shù)量來估計(jì)分形維數(shù)。具體而言，將無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)放置在一個(gè)二維平面上，然后使用大小不同的正方形盒子去覆蓋網(wǎng)絡(luò)中的節(jié)點(diǎn)。對(duì)于每個(gè)盒子大小，統(tǒng)計(jì)能夠覆蓋所有節(jié)點(diǎn)的最小盒子數(shù)量N(ε)，其中ε表示盒子的邊長(zhǎng)。根據(jù)分形理論，分形維數(shù)D可以通過以下公式計(jì)算：D=-\lim_{\varepsilon\to0}\frac{\logN(\varepsilon)}{\log\varepsilon}在實(shí)際計(jì)算中，通過改變盒子的邊長(zhǎng)ε，得到一系列的N(ε)值，然后對(duì)\logN(\varepsilon)和\log\varepsilon進(jìn)行線性擬合，擬合直線的斜率即為分形維數(shù)D的估計(jì)值。為了更直觀地展示分?jǐn)?shù)階WGCNA生成的無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)的自相似性優(yōu)勢(shì)，將其與傳統(tǒng)WGCNA生成的無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行了對(duì)比分析。在相同的數(shù)據(jù)集和實(shí)驗(yàn)條件下，分別計(jì)算了兩種方法生成的無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)的分形維數(shù)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，分?jǐn)?shù)階WGCNA生成的無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)的分形維數(shù)明顯高于傳統(tǒng)WGCNA生成的無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)。這意味著分?jǐn)?shù)階WGCNA生成的網(wǎng)絡(luò)在不同尺度下具有更復(fù)雜、更相似的結(jié)構(gòu)，能夠更好地反映基因之間復(fù)雜的層次結(jié)構(gòu)和模塊化組織。除了分形維數(shù)，本研究還采用了其他指標(biāo)來評(píng)估無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)的自相似性，如Hausdorff維數(shù)、信息維數(shù)等。Hausdorff維數(shù)是從集合論的角度定義的，它考慮了網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)的分布情況以及節(jié)點(diǎn)之間的距離關(guān)系，能夠更準(zhǔn)確地反映網(wǎng)絡(luò)的自相似性。信息維數(shù)則是基于信息論的概念，通過計(jì)算網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)的信息熵來評(píng)估網(wǎng)絡(luò)的自相似性。通過綜合分析這些指標(biāo)，進(jìn)一步驗(yàn)證了分?jǐn)?shù)階WGCNA生成的無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)在自相似性方面的優(yōu)勢(shì)。為了深入探究分?jǐn)?shù)階WGCNA生成的無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)自相似性更強(qiáng)的原因，對(duì)Mittag-Leffler函數(shù)中的參數(shù)α和β進(jìn)行了敏感性分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，參數(shù)α和β的變化會(huì)顯著影響網(wǎng)絡(luò)的分形維數(shù)和自相似性。當(dāng)α值在一定范圍內(nèi)增加時(shí)，分形維數(shù)逐漸增大，網(wǎng)絡(luò)的自相似性增強(qiáng)；而當(dāng)α值超過一定范圍時(shí)，分形維數(shù)反而減小，網(wǎng)絡(luò)的自相似性減弱。β值的變化也會(huì)對(duì)網(wǎng)絡(luò)的自相似性產(chǎn)生影響，但影響程度相對(duì)較小。通過對(duì)參數(shù)的敏感性分析，為優(yōu)化分?jǐn)?shù)階WGCNA算法提供了重要的依據(jù)，有助于進(jìn)一步提高無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)的自相似性和分析結(jié)果的準(zhǔn)確性。4.2.2網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)分析網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)是無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)的重要特征，它反映了網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)之間的連接方式和關(guān)系，對(duì)于理解基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)的功能和特性具有重要意義。本研究深入分析了分?jǐn)?shù)階WGCNA生成的無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)度分布、聚類系數(shù)等拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)特征，并探討了分?jǐn)?shù)階鄰接函數(shù)對(duì)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的影響。節(jié)點(diǎn)度分布是描述網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)連接程度的重要指標(biāo)，它反映了網(wǎng)絡(luò)中不同度數(shù)節(jié)點(diǎn)的分布情況。在無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)中，節(jié)點(diǎn)度分布通常服從冪律分布，即網(wǎng)絡(luò)中少數(shù)節(jié)點(diǎn)具有很高的度（稱為樞紐節(jié)點(diǎn)），而大多數(shù)節(jié)點(diǎn)的度較低。通過對(duì)分?jǐn)?shù)階WGCNA生成的無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)度分布進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)其節(jié)點(diǎn)度分布更接近冪律分布，冪律指數(shù)更符合理論預(yù)期。這表明分?jǐn)?shù)階WGCNA生成的網(wǎng)絡(luò)中，樞紐節(jié)點(diǎn)和普通節(jié)點(diǎn)的分布更加合理，網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)更加穩(wěn)定。與傳統(tǒng)WGCNA生成的無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)相比，分?jǐn)?shù)階WGCNA生成的網(wǎng)絡(luò)在節(jié)點(diǎn)度分布上具有更明顯的冪律特征，這意味著分?jǐn)?shù)階鄰接函數(shù)能夠更好地捕捉基因之間的復(fù)雜關(guān)系，從而構(gòu)建出更符合實(shí)際情況的基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)。聚類系數(shù)是衡量網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)聚集程度的指標(biāo)，它反映了網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)的緊密程度。在分?jǐn)?shù)階WGCNA生成的無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)中，聚類系數(shù)較高，表明網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)的聚集程度較強(qiáng)，基因之間的相互作用更加緊密。通過分析不同參數(shù)取值下的聚類系數(shù)，發(fā)現(xiàn)Mittag-Leffler函數(shù)中的參數(shù)α和β對(duì)聚類系數(shù)有顯著影響。當(dāng)α值增加時(shí)，聚類系數(shù)逐漸增大，網(wǎng)絡(luò)的聚集程度增強(qiáng)；而當(dāng)β值變化時(shí)，聚類系數(shù)的變化相對(duì)較小。這說明參數(shù)α在調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的聚集程度方面起著關(guān)鍵作用，通過合理調(diào)整α值，可以優(yōu)化網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，增強(qiáng)基因之間的相互作用。為了進(jìn)一步探討分?jǐn)?shù)階鄰接函數(shù)對(duì)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的影響，對(duì)網(wǎng)絡(luò)的平均路徑長(zhǎng)度、介數(shù)中心性等拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)特征進(jìn)行了分析。平均路徑長(zhǎng)度是指網(wǎng)絡(luò)中任意兩個(gè)節(jié)點(diǎn)之間的最短路徑的平均值，它反映了網(wǎng)絡(luò)的連通性和信息傳遞效率。介數(shù)中心性則是衡量節(jié)點(diǎn)在網(wǎng)絡(luò)中重要性的指標(biāo)，它反映了節(jié)點(diǎn)在網(wǎng)絡(luò)信息傳遞中的作用。分析結(jié)果表明，分?jǐn)?shù)階WGCNA生成的無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)在平均路徑長(zhǎng)度和介數(shù)中心性等方面也具有優(yōu)勢(shì)，網(wǎng)絡(luò)的連通性更好，信息傳遞效率更高，樞紐節(jié)點(diǎn)在網(wǎng)絡(luò)中的作用更加突出。這進(jìn)一步證明了分?jǐn)?shù)階鄰接函數(shù)能夠有效改善網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，提高基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)的分析效果。4.3模塊劃分與基因功能分析4.3.1模塊聚類結(jié)果對(duì)比本研究深入對(duì)比了分?jǐn)?shù)階WGCNA和傳統(tǒng)WGCNA的模塊聚類結(jié)果，從多個(gè)角度分析了模塊數(shù)量、基因組成等方面的差異，旨在揭示分?jǐn)?shù)階WGCNA在基因模塊劃分上的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)和潛在價(jià)值。在模塊數(shù)量方面，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，分?jǐn)?shù)階WGCNA相較于傳統(tǒng)WGCNA，能夠劃分出數(shù)量更為合理的模塊。傳統(tǒng)WGCNA在某些數(shù)據(jù)集上，可能會(huì)出現(xiàn)模塊數(shù)量過多或過少的情況。模塊數(shù)量過多可能導(dǎo)致模塊劃分過于精細(xì)，使得一些功能相關(guān)的基因被分散到不同模塊中，難以準(zhǔn)確識(shí)別基因之間的協(xié)同作用；而模塊數(shù)量過少則可能導(dǎo)致模塊劃分過于粗糙，將功能差異較大的基因歸為同一模塊，影響對(duì)基因功能的準(zhǔn)確理解。分?jǐn)?shù)階WGCNA通過引入分?jǐn)?shù)階鄰接函數(shù)，能夠更準(zhǔn)確地捕捉基因之間的復(fù)雜關(guān)系，從而劃分出更符合生物學(xué)實(shí)際的模塊數(shù)量。在分析幽門螺桿菌耐藥性相關(guān)的生物膜數(shù)據(jù)集時(shí)，傳統(tǒng)WGCNA劃分出了15個(gè)模塊，而分?jǐn)?shù)階WGCNA則劃分出了12個(gè)模塊。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，分?jǐn)?shù)階WGCNA劃分出的模塊在基因功能和生物學(xué)過程上具有更好的一致性，能夠更清晰地反映基因之間的調(diào)控關(guān)系?；蚪M成是模塊聚類結(jié)果的重要組成部分，直接影響對(duì)基因功能和生物過程的理解。對(duì)比兩種方法劃分出的模塊基因組成，發(fā)現(xiàn)分?jǐn)?shù)階WGCNA劃分的模塊中，基因之間的功能相關(guān)性更強(qiáng)。在傳統(tǒng)WGCNA劃分的模塊中，可能存在一些基因功能差異較大的情況，這些基因被歸為同一模塊可能是由于它們?cè)诒磉_(dá)水平上的簡(jiǎn)單相關(guān)性，而并非真正的功能關(guān)聯(lián)。分?jǐn)?shù)階WGCNA能夠考慮基因表達(dá)過程中的復(fù)雜動(dòng)態(tài)和中間過程，通過Mitt