前列腺癌的內(nèi)分泌治療

一.概論

前列腺癌的內(nèi)分泌治療是前列腺癌治療的重要手段之一，被舉薦為晚

期前列腺癌的一線治療方法。它適用于進展期前列腺癌，進展期前列腺癌

占臨床前列腺癌診斷的85?97%,內(nèi)分泌治療能明顯延長病人腫瘤的無進

展期，存活期與總生存期。病人有效地緩解腫瘤所致的癥狀。

前列腺癌的病人是否接受了內(nèi)分泌治療，對病人的3年生存期有明顯

的影響。內(nèi)分泌治療適用于局部進展和轉(zhuǎn)移性前列腺癌，即C期和D期，

相當(dāng)于TNM分期的73、N0~3和M1期，還用于根治性手術(shù)和放療前后

的協(xié)助治療。

二.內(nèi)分泌治療的機制

前列腺癌的發(fā)病機制至今不完全明確，尤其是細胞因子，生

長因子的作用更是不清晰。

目前較明顯的學(xué)說表明：86~98%的前列腺癌是一個激素依靠性的腫

瘤，主要與雄性激素一睪酮的刺激有關(guān)。

95%的睪酮由睪丸Leydig細胞產(chǎn)生，下丘腦產(chǎn)生黃體生成激素(LHRH)

作用于垂體前葉而分泌黃體生成素(LH),在LH的刺激下睪丸Leydig

細胞產(chǎn)生睪酮。前列腺內(nèi)分泌環(huán)境依靠于下丘腦-垂體-睪丸軸。

5%的睪酮由腎上腺皮質(zhì)的束狀帶和網(wǎng)狀帶在垂體產(chǎn)生的促

腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的刺激/產(chǎn)生。

65歲以上男性，60%的雄性激素來源于睪丸，4。%來源于腎上腺。

二.雄激素的阻斷途徑

A手術(shù)去勢。

》藥物去勢。

》在靶細胞水平阻斷雄激素。

A5cl-還原腑抑制。

》抗腎上腺分泌藥物。

》雄激素全阻斷（MAB）。

四.內(nèi)分泌治療預(yù)期結(jié)果

完全緩解：腫瘤消逝，全部相關(guān)腫痛標(biāo)記均正常。

部分緩解：原有腫瘤削減50%,無轉(zhuǎn)移灶，淋巴結(jié)不行觸與或影像學(xué)只是

偶然發(fā)覺。

治療前、后PSA的最低水平，以與達到最低水平的時間是評估內(nèi)分泌治

療是否有效的指標(biāo)，但不能推斷是否有轉(zhuǎn)移。

五.內(nèi)分泌治療的方法

（一）外科去勢：雙睪丸切除為治療晚期前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)方法：

a雙睪丸切除

b雙睪丸被膜下切除

c雙睪丸切除+睪丸假體植入

優(yōu)點：

手術(shù)簡潔，可局麻下進行，價格低。

手術(shù)后病人血漿睪酮水平3-12h可達最低水平。

80%的病人前列腺體積與腫瘤可縮小，癥狀可緩解。

（二）藥物去勢

1.雌激素

乙烯雌酚（DES）:lmg,每日3次（5mg

DES相當(dāng)于睪丸切除）。

二磷酸乙烯雌酚：lOOOmg,每日1次（用于

激素非依靠性前列腺癌）。

作用機制

作用于前列腺基質(zhì)，干脆作用于前列腺癌細胞。通過在下丘腦水

平的反饋調(diào)整，使LHRH和LH產(chǎn)生降低。

不良反應(yīng)

小劑量DES以前列腺癌細胞無作用。

心血管毒副作用。

死亡率高，多發(fā)生在治療后1年內(nèi)。

影響酯代謝，凝血系統(tǒng)與體液平衡。

40%男性乳腺增生。

2.LHRH擬彳以物（LHRHa）

戈舍瑞林（諾雷德）:3.6mg,皮下注射,

每月1次。

作用機制

正常生理狀況下，LHRH以間隔約90分鐘的脈沖形式從男性的下丘

腦釋放，與垂體細胞膜上的LHRH受體結(jié)合，引起LH釋放，LH再刺激

睪丸Leydig細胞產(chǎn)生睪酮（T）o

諾雷德是可持續(xù)釋放的LHRHa植入劑，與自然的LHRH作用類似，但其

效力比自然的LHRH強100倍。

因此，單獨運用諾雷德注射的早期，大部分的LHRH受體被諾雷德占據(jù),

再出現(xiàn)血漿中LH濃度短暫性增高，睪丸產(chǎn)生的睪酮也一過性增高。

隨著諾雷德與LHRH受體的持續(xù)作用，垂體表面的LHRH受體消逝（受

體的下調(diào)作用），從而抑制垂體分泌LH,也抑制了睪丸分泌睪酮。

不良反應(yīng)

起先運用LHRHa時，LH受到刺激，睪酮在2-3周內(nèi)分泌增生，令

病人處于“急性加劇

期”，臨床癥狀可加重，如骨瘤加劇，骨髓貯存不足，脊髓受壓，甚至偏

癱與死亡。故起先運用LHRHa前與過程中應(yīng)賜予抗雄性激素制劑。

（三）對靶細胞的雄激素阻斷

1.抗雄激素：在靶細胞水平，通過競爭雄激素受體而達到抑制或阻斷雄

激素分泌的目的。

因醇類抗雄激素：

醋酸環(huán)丙孕酮（CPA）：100mg/d（美國尚未批準(zhǔn)運用）。

醋酸甲地孕酮4mg,每日2次。

醋酸氫羥甲稀孕酮250mg,每日1次。

甲孕酮（安宮黃體酮）100mg,每日3次，口服或150mg,肌肉注射，

每周一次。

醋酸氯地孕酮lOOmg,每日1次，三個月后50mg,每日1次。（三）對

靶細胞的雄激索阻斷

1.抗雄激素：在靶細胞水平，通過競爭雄激素受體而達到抑制或阻斷雄

激素分泌的目的。

因醇類抗雄激素：

醋酸環(huán)丙孕酮（CPA）：100mg/d（美國尚未批準(zhǔn)運用）。

醋酸甲地孕酮4mg,每日2次。

醋酸氫羥甲稀孕酮250mg,每日1次。

甲孕酮（安宮黃體酮）lOOmg,每日3次，口服或150mg,肌肉注射，

每周一次。

醋酸氯地孕酮lOOmg,每日1次，三個月后50mg,每日1次。

非固醉類（單純抗雄激素）抗雄激素。

福至爾（緩?fù)肆觥⒎罚?50mg,每日3次，

口服，可阻擋雄激素在靶細胞的吸入需定期

復(fù)杳肝功能與精子計數(shù)。

不良反應(yīng)：水潴留、惡心、嘔吐、腹瀉與男性

乳腺增生，總發(fā)生率為87.5%。

尼魯米特：300mg,每日1次，四周后150mg,

每日1次，可出現(xiàn)視力調(diào)整障礙、戒酒樣作

用，肝功能損害、EDO

酮康理：200-400mg,每日四次。

可抑制固酹膜的合成與抑制細胞色素P450依

賴前，協(xié)作氫化可的松使血漿PSA下降50%o

康士得：50mg,每日1次，口服。

150mg,每日1次，口服中達去勢水平?？膳c前列腺與腦垂體的雄激素

受體結(jié)合與前列腺雄激素受體的親合力比福至爾強4倍。

與腦垂體雄激素受體的親合力比福至爾強1。倍。同時可競爭結(jié)合突變型

與野生型受體。

其半衰期長（5.8天），適合每日1次給藥水平，在第一次給藥后就可達到

有效血液濃度，代謝雜質(zhì)少，但無生物后活性。

可出現(xiàn)男性乳腺增生、潮紅，沒有其他內(nèi)分泌作用。

（四）5Q-還原酶抑制

保列治：5mg,每口1次。

在前列腺內(nèi)抑制睪酮向雙氫睪酮（DHT）轉(zhuǎn)化，它降低血漿中的PSA作

用有限，但可

減慢前列腺癌根治術(shù)后PSA水平的回升。對性功能無影響。

（五）抗腎上腺分泌藥物

安體舒通：lOOmg,每日1次，口服。

通過抑制腎上腺和睪丸微粒體細胞色素P450與17-羥化酶而抑制雄性激

素的形成。適用于

睪丸切除后的轉(zhuǎn)移性前列腺癌。

需嚴密視察低血鉀的發(fā)生。

氨基導(dǎo)眠能：500-1000mg,每日3次，口服。

可阻擋膽固醇向孕烯醵酮的轉(zhuǎn)化而抑制睪丸與腎上腺合成產(chǎn)生雄激素，同

時也可抑制醛

固爵、皮質(zhì)醇與雌激素的合成，類似于腎上腺切除術(shù)。適用于內(nèi)分泌治療

無效或復(fù)發(fā)性

前列腺癌。

副作用多，需慎用。

（六）雄激素全阻斷（MAB-Maximal

AndrogenBlockade）。

在前列腺癌的內(nèi)分泌治療中最重要的發(fā)覺就是睪丸和腎上腺產(chǎn)生大致相

等數(shù)量的雙氫睪酮（DHT）,而雙氫睪酮是刺激正常的以與癌性前列腺細

胞生長和產(chǎn)生功能有活性的雄性激素。

MAB是指同時去除睪丸和腎上腺的雄激素作用，方法是患者在接受去勢

治療（如：外科去勢或藥物去勢）的同時，賜予抗雄激素治療，以達到志

向的前列腺癌治療效果。

1.方案：

雙睪丸切除+康士得雙睪丸切除+緩?fù)肆?/p>

雙睪丸切除+尼魯米特雙睪丸切除+CPA

戈舍瑞林+CPA布舍瑞林+CPA

戈舍瑞林+康士得亮丙瑞林+緩?fù)肆?/p>

亮丙瑞林+尼魯米特戈舍瑞林+緩?fù)肆?/p>

戈舍瑞林+CPA布舍瑞林+緩?fù)肆?/p>

2.舉薦方案

雙睪丸切除+康士得50mg,每口1次，+保列

治5mg,每日1次。

康士得150mg,每日1次，連服5天；第6天，

諾雷德3.6mg,皮下注射，每月1次，+康士

德50mg,每日1次，+保列治5mg,每日1次。

留意事項：在運用LHRHa制劑前，必需先運用抗雄激素藥物，防止患者

進入急性加重期，

使前列腺癌臨床癥狀一過性加劇，出現(xiàn)不行逆并發(fā)癥。

警惕抗雄激素撤退綜合征（AAW-Antiadrogenwithdraw

syndrome）的出現(xiàn)經(jīng)MAB治療后，病人臨床癥狀與各項生化指標(biāo)均可

好轉(zhuǎn)，但一段時間后（1-2年內(nèi)）腫瘤發(fā)生進展，停止MAB后，約40%

的病人臨床癥狀與各項生化指標(biāo)又可獲得緩解（1年以上），這種現(xiàn)象即為

抗雄性激素撤退綜合征。

其緣由可能是具有突變雄激素受體的腫瘤細胞得以增殖，此時的抗雄

性激素相反起到刺激腫瘤細胞生長的作用。

因此，一旦MAB治療無法抑制前列腺癌細胞的進展時，應(yīng)馬上停止

抗雄性激素藥物（尤其是緩?fù)瞬。?/p>

康士得作為抗雄激素的“急性加重期”與“撤退綜合征"較緩?fù)送摧p。

舉薦采納間斷性內(nèi)分泌治療（1AD-Intermittentandrogen

deprivation）運用MAB治療達到臨床癥狀緩解，PSA、睪酮等降至正常

水平以下時，完全停止內(nèi)分泌治療。嚴密視察，若血漿睪酮水平上升，PSA

值成倍數(shù)增長，則再次運用MAB治療。美國前列腺癌協(xié)會規(guī)定，PSA每

上升0.2mg,即應(yīng)提高警惕，若再次成倍數(shù)上升，雖未達4mg,也應(yīng)視

為腫瘤進展。

警惕是否為激素非依靠性前列腺癌或腫瘤的“逃逸”現(xiàn)象——