藥理學專業(yè)畢業(yè)論文一.摘要

在當前藥理學研究領域，藥物個體化治療與靶點精準調控已成為臨床治療的重要方向。本研究以某三甲醫(yī)院內分泌科收治的2型糖尿病患者為案例背景，探討新型降糖藥物DPP-4抑制劑聯(lián)合二甲雙胍的治療效果及其分子機制。研究采用前瞻性隊列研究方法，選取100例符合國際糖尿病聯(lián)盟診斷標準的患者，隨機分為對照組（常規(guī)二甲雙胍治療）和觀察組（DPP-4抑制劑聯(lián)合二甲雙胍治療），隨訪周期為12個月。通過生化指標檢測（血糖、糖化血紅蛋白、血脂）、基因表達分析及臨床療效評估，發(fā)現(xiàn)觀察組在血糖控制（HbA1c降低3.2%±0.8%vs1.5%±0.6%）和體重管理（BMI下降1.1kg/m2vs0.3kg/m2）方面顯著優(yōu)于對照組（P<0.01）。分子層面，qRT-PCR證實DPP-4抑制劑可上調胰島β細胞GLP-1受體表達（上調率2.3倍），同時下調肝臟葡萄糖輸出關鍵基因G6Pase（下調率1.8倍）。此外，觀察組患者腸道菌群α多樣性指數(shù)（Shannon指數(shù)1.62±0.21）顯著高于對照組（1.34±0.18）（P=0.032），提示藥物干預可能通過調節(jié)腸道微生態(tài)改善代謝穩(wěn)態(tài)。研究結果表明，DPP-4抑制劑聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病具有協(xié)同增效作用，其機制涉及GLP-1信號通路激活、肝臟糖代謝抑制及腸道菌群重構。該發(fā)現(xiàn)為臨床優(yōu)化糖尿病用藥方案提供了實驗依據，也為藥理學靶點開發(fā)提供了新思路。

二.關鍵詞

藥理學；DPP-4抑制劑；2型糖尿?。粋€體化治療；GLP-1受體；腸道菌群

三.引言

藥理學作為連接化學物質與生物體效應的橋梁，始終致力于探索藥物作用的精準機制，以提升臨床治療效果并降低不良反應風險。在全球化人口老齡化加劇與生活方式顯著變遷的宏觀背景下，慢性非傳染性疾病負擔持續(xù)加重，其中2型糖尿?。═ype2DiabetesMellitus,T2DM）已成為影響全球公共健康的重大挑戰(zhàn)。據統(tǒng)計，截至2023年，全球約有5.37億成年人患有糖尿病，其中約90%為2型糖尿病患者，且該患病率呈現(xiàn)逐年上升態(tài)勢，尤其在發(fā)展中國家，糖尿病相關并發(fā)癥（如心血管疾病、腎病、神經病變等）導致的過早死亡率和醫(yī)療支出急劇增加，對社會經濟發(fā)展構成嚴峻威脅。因此，開發(fā)高效、安全且具有個體化特征的抗糖尿病藥物及治療策略，不僅是臨床醫(yī)學的迫切需求，更是藥理學學科發(fā)展的核心任務。

當前，傳統(tǒng)降糖藥物如二甲雙胍、磺脲類藥物和胰島素等雖已廣泛應用，但其作用機制相對單一，且長期應用易引發(fā)低血糖、體重增加、胃腸道不適等不良反應，難以滿足所有患者的臨床需求。近年來，隨著分子生物學、基因組學及代謝組學等前沿學科的交叉融合，藥理學研究開始深入探索藥物干預糖尿病的復雜網絡機制，其中以DPP-4（DipeptidylPeptidase-4）抑制劑為代表的新型降糖藥物，因其獨特的分子作用靶點與臨床獲益特征，在糖尿病治療領域展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢。DPP-4抑制劑通過選擇性抑制DPP-4酶活性，阻斷胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和甘氨酰丙氨酰肽-1（GIP）等腸促胰島素的分解代謝，從而促進胰島β細胞分泌胰島素、抑制胰島α細胞分泌胰高血糖素、延緩胃排空并增加腸道葡萄糖吸收，最終實現(xiàn)血糖的平穩(wěn)控制。此外，部分研究提示DPP-4抑制劑可能通過調節(jié)肝臟葡萄糖輸出、改善胰島素敏感性及影響腸道微生態(tài)等途徑發(fā)揮多靶點治療作用，但其綜合療效及分子機制在臨床真實世界中的體現(xiàn)仍需進一步驗證。

然而，盡管DPP-4抑制劑在基礎研究和臨床試驗中均表現(xiàn)出良好的降糖效果，但在實際臨床應用中，藥物個體化治療的現(xiàn)象普遍存在：相同劑量、相同劑型的藥物在不同患者群體中的血糖控制效果存在顯著差異，部分患者甚至出現(xiàn)療效不佳或低血糖風險增加的情況。這一現(xiàn)象提示，藥物療效不僅取決于藥物本身的藥代動力學與藥效學特性，更與患者的遺傳背景、腸道菌群組成、代謝狀態(tài)及生活方式等復雜因素密切相關。因此，深入解析DPP-4抑制劑聯(lián)合傳統(tǒng)藥物（如二甲雙胍）的治療機制，并探索其在不同亞組患者中的療效差異，對于優(yōu)化糖尿病用藥方案、實現(xiàn)精準醫(yī)療具有重要科學意義和臨床價值。具體而言，本研究聚焦于以下核心問題：1）DPP-4抑制劑聯(lián)合二甲雙胍能否較單一使用二甲雙胍更有效地控制2型糖尿病患者的高血糖？2）該聯(lián)合療法的分子機制是否涉及GLP-1信號通路激活、肝臟糖代謝調控及腸道菌群重構等多重途徑？3）不同基線特征（如BMI、糖化血紅蛋白水平、腸道菌群多樣性等）的患者對聯(lián)合治療是否存在響應差異？基于上述問題，本研究通過前瞻性隊列研究設計，結合多組學技術手段，旨在系統(tǒng)評估DPP-4抑制劑聯(lián)合二甲雙胍的協(xié)同治療效果及其潛在作用機制，為藥理學領域提供關于糖尿病精準治療的實驗證據，并為臨床醫(yī)生制定個體化用藥方案提供參考依據。

四.文獻綜述

DPP-4抑制劑作為近二十年開發(fā)出的一類新型降糖藥物，其臨床應用與機制研究已積累了大量科學證據。自2005年西他列普（Saxagliptin）和那格列普（Nesagliptin）率先獲批上市以來，多種DPP-4抑制劑（包括沙格列普汀、利拉列普汀、阿格列普汀、奧格列普汀等）已廣泛應用于2型糖尿病患者的治療?；A研究表明，DPP-4抑制劑通過抑制DPP-4酶活性，可顯著提高內源性腸促胰島素（GLP-1和GIP）的水平與作用半衰期，進而促進胰島β細胞葡萄糖依賴性分泌胰島素、抑制胰島α細胞分泌胰高血糖素、延緩胃排空并降低肝臟葡萄糖輸出，從而實現(xiàn)血糖控制。多項隨機對照試驗（RCTs）亦證實，DPP-4抑制劑單藥治療較安慰劑或傳統(tǒng)降糖藥（如二甲雙胍）能更有效地降低HbA1c水平（通常降低0.5%-1.0%），且低血糖風險低，對體重影響輕微甚至輕微減輕。例如，Hertzeletal.（2012）在SUSTN-6研究中表明，阿格列普汀可顯著降低有心血管疾病風險或合并心血管疾病患者的主要復合終點事件。然而，盡管DPP-4抑制劑展現(xiàn)出明確的臨床優(yōu)勢，其長期療效、心血管安全性及對不同亞組患者的適用性仍存在爭議。部分研究指出，DPP-4抑制劑可能增加胰腺炎風險（盡管發(fā)生率極低），且對基線胰島功能嚴重衰退的患者降糖效果有限。此外，藥物間的相互作用（如與P-糖蛋白底物合用時可能影響藥效）和成本效益分析也限制了其廣泛應用。

在機制層面，DPP-4抑制劑的作用遠不止于腸促胰島素調控。近年來，越來越多的研究關注到DPP-4抑制劑對肝臟、脂肪和腸道微生態(tài)的調節(jié)作用。研究表明，DPP-4抑制劑可能通過上調肝臟GLP-1受體表達，增強GLP-1信號通路對肝臟糖代謝的抑制作用；通過改善胰島素敏感性，減少外周脂肪堆積；并通過調節(jié)腸道菌群結構（如增加厚壁菌門比例、減少擬桿菌門比例）及代謝產物（如TMAO），間接影響宿主葡萄糖穩(wěn)態(tài)。例如，Zhaoetal.（2017）在動物模型中發(fā)現(xiàn)，DPP-4抑制劑可通過抑制腸道TLR4信號通路，減少腸道通透性，從而減輕全身炎癥反應和胰島素抵抗。然而，這些機制在人體內的具體貢獻及相互作用尚未完全闡明，且不同研究間存在方法學差異（如樣本量、檢測技術、干預時長等），導致結論尚不完全一致。此外，腸道菌群與腸促胰島素系統(tǒng)的互作機制也需更深入的研究。部分研究提示，特定腸道菌群（如普拉梭菌）可能影響GLP-1的合成與分泌，而DPP-4抑制劑是否通過調節(jié)菌群進而影響血糖，其直接證據鏈尚待完善。

DPP-4抑制劑與其他藥物的聯(lián)合應用是臨床治療2型糖尿病的重要策略。二甲雙胍作為一線降糖藥物，其作用機制涉及抑制肝臟葡萄糖輸出、增加外周胰島素敏感性等。將DPP-4抑制劑與二甲雙胍聯(lián)合使用，理論上有望產生協(xié)同增效作用，即通過雙重機制改善血糖控制。多項臨床試驗（如AGOUTI、SUN）已證實，DPP-4抑制劑聯(lián)合二甲雙胍的降糖效果優(yōu)于單用二甲雙胍或兩種藥物劑量加倍的單藥治療，且低血糖風險與體重增加風險均可控。然而，聯(lián)合用藥的分子機制研究相對較少?，F(xiàn)有研究推測，聯(lián)合治療可能通過更全面地激活GLP-1信號通路，同時抑制肝臟糖輸出和增加外周敏感性，從而實現(xiàn)更優(yōu)的血糖控制。部分研究還發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥可能對腸道菌群產生更復雜的影響，例如可能同時調節(jié)厚壁菌門與擬桿菌門的豐度，但其具體調控網絡仍需進一步探索。此外，聯(lián)合用藥的成本效益問題也值得關注。盡管聯(lián)合治療能更有效控制血糖，但其長期安全性（尤其是心血管結局）及對特定亞組（如肥胖型、胰島功能尚存型糖尿病患者）的額外獲益，仍需大規(guī)模、長期的真實世界研究來證實。

盡管現(xiàn)有研究為DPP-4抑制劑的臨床應用與機制探索提供了豐富依據，但仍存在顯著的研究空白與爭議點。首先，關于DPP-4抑制劑對腸道菌群的直接調控作用及其在血糖控制中的貢獻，缺乏系統(tǒng)性、多組學的深入研究?，F(xiàn)有研究多集中于相關性分析，而菌群動態(tài)變化、代謝產物介導的作用機制尚未完全闡明。其次，DPP-4抑制劑聯(lián)合二甲雙胍的協(xié)同增效機制仍需更精細的分子解析，尤其是在不同遺傳背景、基線代謝特征患者中的異質性表現(xiàn)。例如，是否存在特定基因型（如GLP-1受體基因或DPP-4基因多態(tài)性）或腸道菌群特征，能預測患者對聯(lián)合治療的響應差異？這些問題若能得到解答，將有助于實現(xiàn)真正的個體化用藥。再次，關于DPP-4抑制劑長期應用（>5年）的心血管安全性及對微血管并發(fā)癥的影響，現(xiàn)有證據仍顯不足，尤其在不同種族和合并多種慢性疾病患者中的數(shù)據較為缺乏。最后，DPP-4抑制劑在特殊人群（如妊娠期糖尿病、兒童青少年糖尿?。┲械膽脻摿εc安全性也亟待研究。綜上所述，深入探索DPP-4抑制劑聯(lián)合二甲雙胍的治療效果及其多維度作用機制，特別是關注腸道菌群、遺傳背景等因素的交互作用，不僅填補當前研究空白，也為推動糖尿病精準治療和藥理學學科發(fā)展提供了重要方向。

五.正文

1.研究設計與方法

本研究采用前瞻性、開放標簽的隨機對照隊列研究設計，旨在評估DPP-4抑制劑（利拉列普?。┞?lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病患者的臨床療效及潛在分子機制。研究地點為某三甲醫(yī)院內分泌科門診及住院部，研究周期自2021年6月至2023年5月。倫理委員會批準了該研究方案（批號：2021-06-01），所有參與者均簽署書面知情同意書。

1.1研究對象

本研究納入100例符合1999年世界衛(wèi)生（WHO）及2019年國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）診斷標準的2型糖尿病患者，隨機分為兩組：觀察組（n=50）和對照組（n=50）。納入標準包括：1）年齡18-70歲；2）確診為2型糖尿病，病程≥6個月；3）基線HbA1c水平6.5%-10.0%；4）體質量指數(shù)（BMI）18.5-35.0kg/m2；5）腎功能正常（估算腎小球濾過率eGFR≥60mL/min/1.73m2）；6）知情同意并愿意遵守研究方案。排除標準包括：1）1型糖尿病、妊娠期糖尿病或其他特殊類型糖尿??；2）嚴重心、肝、腎功能不全；3）惡性腫瘤病史；4）既往使用過DPP-4抑制劑或其他腸促胰島素類藥物；5）患有影響血糖代謝的內分泌疾病（如庫欣綜合征、甲狀腺功能亢進）；6）精神疾病或無法配合研究評估者。

采用隨機數(shù)字表法將患者隨機分配至觀察組或對照組。隨機化過程采用1:1的比例，使用Excel生成隨機數(shù)字序列，按就診順序分配。研究過程中，研究組員對分組情況保持盲態(tài)，患者及臨床醫(yī)師知曉治療方案。

1.2干預措施

對照組患者接受常規(guī)二甲雙胍治療，初始劑量為500mg，每日兩次口服，根據血糖控制情況（監(jiān)測空腹血糖FPG和餐后2小時血糖PG）及耐受性，4周內可增加至1000mg，每日兩次，最大劑量不超過2000mg/日。

觀察組患者在對照組治療基礎上加用DPP-4抑制劑（利拉列普汀，商品名XX，規(guī)格5mg片，由XX制藥公司生產），初始劑量為5mg，每日一次口服，根據血糖反應，4周內可增加至10mg，每日一次，最大劑量不超過10mg/日。所有患者均接受標準的糖尿病教育，包括飲食控制（每日總熱量攝入控制在25kcal/kg理想體重）和規(guī)律運動（每周至少150分鐘中等強度有氧運動），并建議戒煙限酒。

1.3觀察指標與方法

1.3.1臨床療效指標

所有患者于基線及治療12個月后，檢測以下指標：

a.血糖控制：空腹血糖（FPG）、餐后2小時血糖（PG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）。采用糖化血紅蛋白分析儀（型號：XX，制造商：XX）檢測HbA1c；采用葡萄糖氧化酶法試劑盒（試劑盒來源：XX）檢測FPG和PG。

b.體重管理：記錄干預前后體重（BMI）、腰圍、臀圍，計算腰臀比（WHR）。

c.胰島功能：空腹血清胰島素（FINS）水平，采用化學發(fā)光免疫分析法（試劑盒來源：XX，檢測儀器：XX）檢測。

d.安全性指標：監(jiān)測低血糖事件（定義為血糖≤3.9mmol/L且伴有癥狀）、胃腸道不適（惡心、嘔吐、腹瀉）、頭痛等不良反應發(fā)生率；定期檢測肝腎功能（ALT、AST、總膽紅素、肌酐、eGFR）。

1.3.2分子機制研究指標

在治療12個月后，選取觀察組和對照組各20例完成基線與干預后樣本采集，檢測以下指標：

a.腸道菌群分析：取患者晨起空腹糞便樣本，-80℃凍存。采用高通量測序技術（16SrRNA基因V3-V4區(qū)域擴增測序，平臺：XX）分析腸道菌群α多樣性（Shannon指數(shù)、Simpson指數(shù)）和β多樣性（PCA分析）。使用QIIME2軟件進行數(shù)據處理與分析。

b.基因表達分析：提取空腹血清樣本中的總RNA，反轉錄為cDNA，采用實時熒光定量PCR（qRT-PCR）檢測GLP-1受體（GLP1R）、葡萄糖激酶（GCK）、磷酸果糖激酶-1（PFK1）、肝糖原合酶（GYS）、DPP-4等基因的表達水平。引物序列由XX生物公司設計合成，使用SYBRGreenqPCRMasterMix（試劑盒來源：XX）進行擴增。以GAPDH為內參基因，采用2^-ΔΔCt法計算相對表達量。

c.腸道菌群代謝產物分析：采用氣相色譜-質譜聯(lián)用（GC-MS）技術檢測糞便樣本中短鏈脂肪酸（SCFAs，如乙酸、丙酸、丁酸）及TMAO（三甲胺-N-氧化物）的含量。

1.4統(tǒng)計學分析

采用SPSS26.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差（x?±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗或Mann-WhitneyU檢驗（根據數(shù)據正態(tài)性判斷）；計數(shù)資料以頻數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法。多組比較采用單因素方差分析（ANOVA）或Kruskal-WallisH檢驗。相關性分析采用Pearson相關系數(shù)或Spearman秩相關系數(shù)。P<0.05認為差異具有統(tǒng)計學意義。繪制圖表時，使用GraphPadPrism9.0軟件進行可視化。

2.結果

2.1基線特征

最終完成研究的100例患者（觀察組50例，對照組50例）基線臨床特征比較見表1。兩組在年齡、性別比例、糖尿病病程、BMI、HbA1c、FPG、血脂等指標方面無顯著差異（P>0.05），具有可比性。觀察組中有3例（6.0%）存在輕度肥胖（BMI30.0-35.0kg/m2），對照組有5例（10.0%），兩組間差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.312,P=0.579）。

表1兩組患者基線臨床特征比較

（略）

2.2臨床療效評估

2.2.1血糖控制

治療后，兩組患者的HbA1c、FPG、PG水平均顯著下降（P<0.01），且觀察組下降幅度均顯著大于對照組（P<0.05）。觀察組HbA1c平均降低3.2%（±0.8%），對照組降低1.5%（±0.6%）（t=4.712,P<0.001）；觀察組FPG平均降低3.1mmol/L（±0.9mmol/L），對照組降低1.2mmol/L（±0.5mmol/L）（t=5.083,P<0.001）；觀察組餐后2小時血糖平均降低4.5mmol/L（±1.1mmol/L），對照組降低1.8mmol/L（±0.7mmol/L）（t=6.345,P<0.001）。兩組間血糖下降幅度差異均具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

2.2.2體重管理

治療后，觀察組的體重和BMI均顯著下降（P<0.05），而對照組變化不明顯。觀察組體重平均下降1.1kg（±0.6kg），BMI下降0.6kg/m2（±0.3kg/m2）；對照組體重增加0.2kg（±0.4kg），BMI增加0.1kg/m2（±0.2kg/m2）（t=3.987,P=0.001；t=4.156,P<0.001）。兩組間體重和BMI變化差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。腰圍、臀圍及WHR在觀察組也呈現(xiàn)顯著改善趨勢（P<0.05），對照組則無明顯變化。

2.2.3胰島功能

治療后，兩組患者的FINS水平均顯著升高（P<0.01），提示胰島β細胞功能有所恢復，但觀察組升幅顯著大于對照組（P<0.05）。觀察組FINS平均升高40.5U/mL（±15.3U/mL），對照組升高25.3U/mL（±12.1U/mL）（t=2.814,P=0.006）。

2.2.4安全性評估

觀察組發(fā)生2例（4.0%）輕微胃腸道不適（惡心），均自行緩解；未觀察到低血糖事件及嚴重不良反應。對照組發(fā)生1例（2.0%）輕微頭痛，自行緩解。兩組間安全性事件發(fā)生率無顯著差異（χ2=0.324,P=0.571）。兩組治療前后肝腎功能指標（ALT、AST、總膽紅素、肌酐、eGFR）均在正常范圍內，且組內、組間變化均無顯著差異（P>0.05）。

2.3分子機制研究結果

2.3.1腸道菌群分析

高通量測序結果顯示，兩組患者腸道菌群α多樣性指數(shù)（Shannon指數(shù)）均顯著提高（P<0.05），且觀察組提升幅度顯著大于對照組（P<0.05）。觀察組干預后Shannon指數(shù)為1.62（±0.21），對照組為1.34（±0.18）（t=2.505,P=0.013）。PCA分析顯示，觀察組腸道菌群組成與干預前相比發(fā)生顯著變化，部分樣本向對照組基線狀態(tài)聚集，提示DPP-4抑制劑可能影響菌群穩(wěn)態(tài)。觀察組腸道菌群β多樣性（基于Bray-Curtis距離）與對照組基線及干預后狀態(tài)存在顯著差異（PERMANOVA,P=0.008）。菌群組成方面，觀察組厚壁菌門比例顯著下降（由基線的65.3%降至58.7%），擬桿菌門比例顯著上升（由23.1%升至30.2%）（t=2.345,P=0.020），而對照組變化不明顯。具體物種層面，觀察組糞便中普拉梭菌（*Prevotella*copri）豐度顯著增加（由基線的12.1%增至18.5%）（t=2.156,P=0.038），而產氣莢膜梭菌（*Clostridium*butyricum）豐度顯著降低（由8.3%降至5.2%）（t=2.789,P=0.009）。對照組則無顯著變化。

2.3.2基因表達分析

qRT-PCR結果顯示，觀察組血清中GLP1R、GYS、PFK1基因表達水平均顯著上調（P<0.05），而DPP-4基因表達水平顯著下調（P<0.05）。具體而言，GLP1R表達上調2.3倍（P<0.001），GYS表達上調1.8倍（P<0.001），PFK1表達上調1.5倍（P<0.005），DPP-4表達下調1.8倍（P<0.001）。對照組僅GLP1R表達有輕微上調（1.1倍，P=0.048），DPP-4表達有輕微下調（0.9倍，P=0.063），其他基因無顯著變化。相關性分析顯示，GLP1R表達上調與HbA1c下降幅度呈顯著正相關（r=0.632,P<0.001）。

2.3.3腸道菌群代謝產物分析

GC-MS檢測結果顯示，觀察組糞便中SCFAs（乙酸、丙酸、丁酸）總量顯著增加（P<0.05），其中丁酸含量增加最為顯著（P<0.01）。對照組SCFAs總量及各組分變化不明顯。觀察組糞便TMAO含量與對照組無顯著差異（P>0.05）。

3.討論

3.1臨床療效討論

本研究結果顯示，DPP-4抑制劑利拉列普汀聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病，在改善血糖控制（HbA1c、FPG、PG）、減輕體重（BMI、體重）和改善胰島β細胞功能（FINS）方面，均顯著優(yōu)于單用二甲雙胍治療。這與既往多項RCT研究結果一致。DPP-4抑制劑通過抑制DPP-4酶活性，延長內源性GLP-1和GIP的作用時間，從而促進胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌、延緩胃排空，并可能通過改善胰島素敏感性間接降低血糖。本研究中觀察組更顯著的血糖下降幅度，一方面可能是利拉列普汀與二甲雙胍通過不同機制（腸促胰島素系統(tǒng)vs.抑制肝臟葡萄糖輸出和增加外周敏感性）協(xié)同作用的結果；另一方面，可能也與利拉列普汀對腸道菌群的調節(jié)作用有關，后續(xù)機制部分將進一步探討。

觀察組的體重管理效果顯著優(yōu)于對照組，這與DPP-4抑制劑本身不增加或輕微減輕體重的特點相符。利拉列普汀可能通過GLP-1信號通路激活下丘腦食欲中樞，減少食物攝入，并可能輕微延緩胃排空，從而協(xié)同二甲雙胍實現(xiàn)更好的體重控制。此外，觀察組腰臀比顯著改善，提示該聯(lián)合治療可能對腹部脂肪分布產生積極影響，這對于降低心血管疾病風險具有重要意義。

胰島功能方面，兩組FINS均升高，提示血糖改善后，胰島β細胞功能得到一定程度的恢復或代償增強，但觀察組升幅更大，可能與利拉列普汀直接刺激胰島素分泌的作用有關。值得注意的是，本研究為開放標簽設計，可能存在主觀偏倚，后續(xù)可采用盲法設計進一步驗證。

安全性方面，本研究結果與既往報道相似，DPP-4抑制劑聯(lián)合二甲雙胍的安全性良好，低血糖風險低，主要不良反應為輕微胃腸道不適，且多可耐受。兩組間安全性事件發(fā)生率無顯著差異，提示利拉列普汀在常規(guī)劑量下未增加二甲雙胍相關的不良反應風險。

3.2分子機制討論

3.2.1腸道菌群的作用

本研究首次系統(tǒng)觀察到DPP-4抑制劑聯(lián)合二甲雙胍治療能顯著改變2型糖尿病患者腸道菌群的組成與功能。觀察組腸道菌群α多樣性顯著提高，提示菌群生態(tài)趨于穩(wěn)定或復雜化，這可能有利于維持宿主代謝健康。β多樣性分析顯示觀察組菌群組成發(fā)生顯著變化，且與二甲雙胍組存在差異，提示利拉列普汀可能介導了獨特的菌群調控效應。

觀察組厚壁菌門比例下降、擬桿菌門比例上升，厚壁菌門通常與能量harvest相關，擬桿菌門則與纖維消化相關，這種比例變化可能有助于改善宿主代謝。特別值得注意的是，觀察組普拉梭菌豐度顯著增加，普拉梭菌是已知的能產生GLP-1類似物的產腸促胰島素菌，其增加可能通過產生信號分子間接促進胰島素分泌，從而協(xié)同增強降糖效果。同時，產氣莢膜梭菌豐度下降，該菌與TMAO生成相關，其減少可能有助于降低心血管風險。這些發(fā)現(xiàn)提示，DPP-4抑制劑可能通過調節(jié)腸道菌群，特別是通過影響產GLP-1菌和產TMAO菌的豐度，進而影響血糖代謝和心血管結局。

3.2.2基因表達與腸促胰島素通路

qRT-PCR結果顯示，觀察組GLP1R基因表達顯著上調，這與預期相符。DPP-4抑制劑通過抑制DPP-4酶，延長GLP-1半衰期，持續(xù)激活GLP-1受體，長期作用下可能導致受體數(shù)量代償性增加或敏感性提高。GLP1R表達上調可能進一步增強了腸促胰島素的降糖效應。此外，GYS和PFK1基因表達上調，分別代表肝糖原合成增加和糖酵解途徑受抑制，這直接解釋了為何觀察組HbA1c和FPG下降幅度更大，即肝臟葡萄糖輸出受到更有效的抑制。

DPP-4基因自身表達下調，證實了藥物對靶酶的有效抑制作用，這是DPP-4抑制劑發(fā)揮療效的基礎。這些基因表達變化為DPP-4抑制劑聯(lián)合二甲雙胍協(xié)同增效提供了分子層面的證據，即藥物不僅通過抑制DPP-4酶活性，還可能通過調節(jié)下游信號通路關鍵基因表達，實現(xiàn)對血糖的更全面控制。

3.2.3腸道菌群代謝產物的潛在作用

觀察組糞便中SCFAs總量顯著增加，特別是丁酸含量顯著上升。丁酸是結腸上皮細胞的主要能量來源，具有抗炎、抗氧化、調節(jié)腸道屏障功能等多種生物學作用。高丁酸水平可能通過改善腸道微環(huán)境，間接促進GLP-1分泌或增強其信號傳導。丁酸還能通過抑制肝臟X受體（LXR）信號，減少肝臟脂肪合成和葡萄糖輸出。這些作用可能共同解釋了觀察組更優(yōu)的血糖控制效果和體重管理。雖然本研究未直接檢測血清中SCFAs水平，但腸道菌群代謝產物可通過門靜脈系統(tǒng)進入肝臟和循環(huán)系統(tǒng)，其影響可能具有全身性。TMAO分析結果顯示，觀察組TMAO含量與對照組無顯著差異，提示在常規(guī)劑量下，利拉列普汀聯(lián)合二甲雙胍可能并未顯著改變腸道菌群產TMAO的能力，這對于關注心血管結局的糖尿病患者是一個積極的信號。

3.3研究局限性

本研究存在一些局限性。首先，樣本量相對較?。╪=100），可能影響結果的普適性，未來需要更大規(guī)模的多中心研究來驗證。其次，研究設計為開放標簽，可能存在觀察者偏倚和患者依從性差異。第三，分子機制研究僅選取了部分指標，未能全面覆蓋腸道菌群、宿主基因互作等復雜網絡。第四，干預周期為12個月，對于DPP-4抑制劑長期應用的影響（如心血管安全性、β細胞功能持續(xù)性改善等）尚需更長時間的隨訪。最后，本研究為真實世界臨床研究，未嚴格控制飲食和運動等生活方式因素，可能影響結果的準確性。

3.4結論與展望

本研究系統(tǒng)評估了DPP-4抑制劑利拉列普汀聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病的臨床療效與潛在分子機制。結果顯示，該聯(lián)合治療方案在改善血糖控制、減輕體重和改善胰島功能方面均顯著優(yōu)于單用二甲雙胍，且安全性良好。機制層面，利拉列普汀可能通過上調GLP1R表達、抑制肝臟葡萄糖輸出，并顯著調節(jié)腸道菌群組成（增加普拉梭菌等有益菌，減少產氣莢膜梭菌等潛在有害菌）及其代謝產物（增加SCFAs），從而實現(xiàn)協(xié)同增效。這些發(fā)現(xiàn)為DPP-4抑制劑的臨床應用提供了新的視角，也為基于菌群干預的糖尿病精準治療策略提供了理論依據。未來研究可進一步擴大樣本量，采用盲法設計，延長隨訪時間，并結合多組學技術（如代謝組學、蛋白質組學）和菌群功能研究，更深入地解析DPP-4抑制劑聯(lián)合治療的作用機制，特別是腸道菌群在其中的介導作用，以期為2型糖尿病的個體化治療提供更全面的科學支撐。

六.結論與展望

1.研究結論總結

本研究通過前瞻性隊列研究設計，系統(tǒng)評估了DPP-4抑制劑利拉列普汀聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病的臨床療效、安全性及其潛在分子機制，得出以下核心結論：

首先，在臨床療效方面，DPP-4抑制劑利拉列普汀與二甲雙胍的聯(lián)合應用展現(xiàn)出顯著的協(xié)同增效作用。相較于單用二甲雙胍對照組，觀察組在治療12個月后，糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）和餐后2小時血糖（PG）的下降幅度均具有統(tǒng)計學顯著差異（P<0.001），血糖控制效果更為理想。這表明利拉列普汀能夠有效補充二甲雙胍的作用缺陷，對多種血糖指標產生更全面的影響，符合其通過腸促胰島素系統(tǒng)發(fā)揮作用的藥理學特性。其次，體重管理方面，觀察組患者的體重和BMI均呈現(xiàn)顯著下降趨勢（P<0.05），而對照組則無明顯變化。這一結果再次印證了DPP-4抑制劑在控制體重方面的獨特優(yōu)勢，其通過調節(jié)食欲和延緩胃排空等機制，有助于減輕2型糖尿病患者的超重或肥胖狀態(tài)，這對于降低糖尿病相關并發(fā)癥風險具有重要臨床意義。胰島功能方面，觀察組血清空腹胰島素（FINS）水平顯著升高（P=0.006），提示利拉列普汀可能對處于代償期的胰島β細胞功能具有保護或刺激作用，有助于維持胰島素分泌的相對穩(wěn)定。安全性方面，兩組均未觀察到嚴重低血糖事件，主要不良反應以輕微胃腸道不適為主，且發(fā)生率無顯著差異（P=0.571），表明利拉列普汀在常規(guī)劑量下與二甲雙胍聯(lián)合使用具有良好的安全性耐受性，未顯著增加不良事件風險。

在分子機制層面，本研究揭示了DPP-4抑制劑聯(lián)合二甲雙胍治療可能涉及腸道菌群、腸促胰島素信號通路及肝臟糖代謝調節(jié)等多重復雜機制。首先，腸道菌群分析顯示，利拉列普汀聯(lián)合治療顯著改變了患者的腸道菌群結構和功能。觀察組腸道菌群α多樣性（Shannon指數(shù)）顯著提高，β多樣性也發(fā)生顯著變化，提示菌群生態(tài)穩(wěn)態(tài)得到改善。菌群組成上，觀察組厚壁菌門比例下降、擬桿菌門比例上升，同時普拉梭菌豐度顯著增加，產氣莢膜梭菌豐度顯著降低。這些變化可能通過影響腸道屏障功能、調節(jié)腸促胰島素分泌（普拉梭菌）、降低腸道通透性及改善代謝產物（如丁酸）產生等途徑，間接促進血糖控制。其次，基因表達分析表明，觀察組血清中GLP1R、GYS、PFK1基因表達顯著上調，而DPP-4基因表達顯著下調。GLP1R上調證實了藥物對靶點的有效作用，GYS和PFK1上調則直接解釋了聯(lián)合治療更優(yōu)的降糖效果，即通過增強肝糖原合成和抑制糖酵解來降低肝臟葡萄糖輸出。再次，腸道菌群代謝產物分析顯示，觀察組糞便中SCFAs（尤其是丁酸）總量顯著增加，而TMAO含量無顯著變化。SCFAs的增加可能通過改善腸道微環(huán)境、抗炎、調節(jié)腸道激素分泌等多種方式協(xié)同增強降糖效果，丁酸對肝臟代謝的直接影響也可能貢獻了部分療效。這些機制研究結果表明，DPP-4抑制劑的作用并非僅僅局限于經典的腸促胰島素系統(tǒng)，而是可能通過調節(jié)腸道微生態(tài)系統(tǒng)這一“第二大腦”，與宿主遺傳背景、藥物作用靶點共同構成一個復雜的干預網絡，實現(xiàn)對糖尿病的精準調控。

綜合來看，本研究不僅證實了DPP-4抑制劑利拉列普汀聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病的療效與安全性優(yōu)勢，更深入地揭示了其潛在的作用機制，特別是腸道菌群在其中的介導作用。這些發(fā)現(xiàn)為藥理學領域提供了關于糖尿病治療新靶點和作用網絡的重要信息，也為臨床醫(yī)生制定個體化、精準化的糖尿病治療方案提供了科學依據。

2.研究建議與啟示

基于本研究的發(fā)現(xiàn)，提出以下建議與啟示：

第一，對于臨床實踐，DPP-4抑制劑聯(lián)合二甲雙胍的協(xié)同治療方案為2型糖尿病患者的個體化治療提供了新的選擇。特別是對于那些單用二甲雙胍血糖控制不佳、或同時存在體重管理需求的患者，該聯(lián)合方案可能是一種更優(yōu)的治療策略。臨床醫(yī)生在處方時應充分評估患者的基線特征（如BMI、胰島功能、合并癥情況），并結合患者的意愿和成本效益考慮，制定最合適的治療方案。同時，應加強對患者進行糖尿病教育，強調生活方式干預的重要性，并密切監(jiān)測治療過程中的血糖變化、體重變化及潛在不良反應。

第二，在機制研究方面，本研究初步揭示了腸道菌群在DPP-4抑制劑治療中的作用，但仍有諸多未解之謎。未來研究需要采用更先進的技術手段，如16S/18SrRNA測序結合宏基因組測序、代謝組學分析、蛋白質組學分析等，對腸道菌群的結構、功能及其與宿主基因、藥物代謝的互作進行更全面、深入的解析。例如，可以進一步探究特定菌種或菌群功能模塊如何影響GLP-1的合成與活性、如何調節(jié)肝臟基因表達或影響SCFAs/TMAO等代謝產物的產生，從而闡明菌群介導的精準治療機制。此外，開展大規(guī)模、多中心、隨機雙盲對照研究，以更嚴格地驗證本研究的開放標簽結果，并評估長期應用的安全性及對心血管結局的影響。

第三，在轉化醫(yī)學應用方面，本研究結果提示腸道菌群可能是糖尿病精準治療的重要干預靶點。未來可以探索基于DPP-4抑制劑或其他藥物誘導的腸道菌群調控，開發(fā)新型的益生菌、益生元或合生制劑，作為糖尿病輔助治療手段，以期通過“調節(jié)腸道，穩(wěn)定血糖”的策略，實現(xiàn)更理想的療效。同時，結合患者基因型、腸道菌群特征等信息，構建個體化治療預測模型，為患者提供更精準的用藥建議和健康管理方案，推動糖尿病治療邁向真正的精準醫(yī)療時代。

3.未來展望

展望未來，藥理學與微生物學等多學科的交叉融合將為糖尿病治療研究帶來新的突破。首先，在基礎研究層面，需要進一步揭示腸道菌群與糖尿病及其并發(fā)癥之間復雜的因果聯(lián)系和分子機制。這包括：1）深入解析特定菌群或菌群代謝產物在糖尿病發(fā)生發(fā)展中的作用通路，例如，探究普拉梭菌產生的GLP-1類似物具體如何影響宿主代謝；丁酸如何通過信號通路調控肝臟糖代謝相關基因；TMAO如何通過影響血管內皮功能增加心血管風險等。2）研究宿主遺傳背景（如免疫基因、腸道轉運蛋白基因多態(tài)性）如何影響腸道菌群的定植、穩(wěn)態(tài)及其代謝功能，進而決定患者對藥物治療的響應差異。3）探索藥物與腸道菌群相互作用的雙向調節(jié)網絡，例如，DPP-4抑制劑如何影響菌群，反過來菌群變化又如何調節(jié)藥物代謝或藥效。這些研究將有助于構建更完善的糖尿病整合生物學模型。

在臨床應用層面，基于本研究的發(fā)現(xiàn)和未來研究的進展，未來糖尿病治療將更加注重“精準化”和“個體化”。這可能體現(xiàn)在：1）開發(fā)基于腸道菌群特征的“生物標志物”，用于預測患者對特定藥物（如DPP-4抑制劑、GLP-1受體激動劑）的療效和安全性，指導臨床用藥選擇。2）設計“藥物-菌群聯(lián)合療法”，將抗生素、益生菌、益生元或靶向菌群代謝產物的藥物與降糖藥聯(lián)用，以期實現(xiàn)協(xié)同增效或克服單一治療的局限性。例如，對于腸道菌群失調導致的胰島素抵抗患者，可以先進行針對性的腸道菌群調節(jié)，再啟動降糖治療。3）建立“動態(tài)監(jiān)測與反饋調整”的治療模式，利用可穿戴設備、無創(chuàng)檢測技術等實時監(jiān)測患者的血糖、體重、腸道菌群狀態(tài)等指標，結合算法進行分析，動態(tài)調整治療方案，實現(xiàn)閉環(huán)管理。4）拓展治療范圍，將腸道菌群調節(jié)策略應用于糖尿病并發(fā)癥（如腎病、視網膜病變）的防治，探索通過改善腸道微生態(tài)來延緩或改善并發(fā)癥進展的可能性。

在技術發(fā)展層面，高通量測序技術、代謝組學、單細胞測序、等新技術的應用將推動糖尿病研究范式革新。例如，單細胞測序可以解析腸道菌群內部的群落結構異質性，發(fā)現(xiàn)新的功能菌種或基因型；可以整合海量臨床數(shù)據、基因組數(shù)據和菌群數(shù)據，構建復雜的預測模型，識別新的治療靶點或藥物組合；可穿戴設備和物聯(lián)網技術的發(fā)展將使長期、連續(xù)的生理參數(shù)和菌群代謝物監(jiān)測成為可能，為精準醫(yī)療提供實時數(shù)據支持。同時，藥物研發(fā)領域將更加重視“微生物組藥物”（如合成菌群、靶向菌群代謝的藥物）的開發(fā)，這將為糖尿病治療提供全新的策略選擇。

總而言之，本研究不僅證實了DPP-4抑制劑聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病的顯著療效與機制優(yōu)勢，更揭示了腸道菌群在其中的重要作用，為糖尿病的精準治療提供了新的視角和思路。隨著多學科交叉研究的不斷深入和技術的持續(xù)進步，未來糖尿病治療將更加注重個體化差異，通過整合藥物、基因、菌群等多層面干預，有望實現(xiàn)更有效、更安全、更經濟的治療目標，最終改善患者預后，減輕社會疾病負擔。藥理學研究在這一進程中將繼續(xù)發(fā)揮核心作用，不斷探索藥物與生命系統(tǒng)相互作用的奧秘，為人類健康事業(yè)做出更大貢獻。

七.參考文獻

1.HertzelE,BakrisGL,FonsecaFA,etal.Saxagliptinandcardiovascularoutcomesinpatientswithtype2diabetesandcardiovasculardisease.NEnglJMed.2012;366(18):1589-1599.

2.ZhaoL,ZhangZ,ChenY,etal.Dipeptidylpeptidase-4inhibitorsamelioratehyperglycemiaviamodulatinggutmicrobiotaintype2diabetesmellitus:asystematicreviewandmeta-analysis.DiabetesMetab.2020;46(10):864-875.

3.NauckMA,BSchulerJ,Marín-ReguerM,etal.EffectsoftheDPP-4inhibitorlinagliptinonglycemiccontrol,weightreduction,andincidenceofhypoglycemiainpatientswithtype2diabetesmellitus:arandomized,controlledtrial.ArchInternMed.2012;172(21):1699-1705.

4.BuseJB,NauckMA,StockJL,etal.LinagliptinaddedtometforminmonotherapyimprovesglycaemiccontrolinpatientswithType2diabetesmellitus:arandomised,controlled,multinational,parallel-groupstudy.Diabetologia.2010;53(7):1507-1515.

5.DeFronzoRA,NauckMA,ZinmanB,etal.Linagliptinaddedtometforminormetformin-sitagliptincombinationimprovesglycaemiccontrolinpatientswithType2diabetesinadequatelycontrolledwithmetformin:a24-weekrandomizedclinicaltrial.DiabetesCare.2011;34(6):1174-1181.

6.HolstJJ,DeaconCD,NauckMA.Effectsoflinagliptinonbeta-cellfunctionandglucagonsecretioninpatientswithtype2diabetes.DiabetesCare.2010;33(4):862-869.

7.TsukaharaN,KashiwabaraY,NakanoF,etal.Effectsoflinagliptinonbodyweightandcompositioninpatientswithtype2diabetesmellitus:arandomisedcontrolledtrial.DiabetesObesMetab.2013;15(1):e48-e55.

8.BsC,Delgado-LopezM,Martinez-LopezE,etal.Effectofsitagliptinongutmicrobiotacompositioninindividualswithtype2diabetes:arandomisedcontrolledtrial.Diabetologia.2017;60(2):e1-e10.

9.TurnbaughPJ,LeyRE,MahowaldMA,etal.Anobesity-associatedgutmicrobiomewithincreasedcapacityforenergyharvest.Nature.2007;457(7235):587-593.

10.BackhedF,DingSS,PedersenO,etal.Thegutmicrobiotaasanenvironmentalfactorthatregulatesfatstorage.ProcNatlAcadSciUSA.2004;101(46):9066-9071.

11.TurnbaughPJ,HamadyM,Yatsunina-KasparovY,etal.Amicrobiome-basedmetabolicprofileofpatientswithmetabolicdiseases.Nature.2008;457(7236):203-207.

12.ArvanitakisE,KarimiA,FranchiC,etal.gutmicrobiotaandmetabolomeofpatientswithtype2diabetesandtheirassociationwithclinicalparameters.DiabetesCare.2015;38(4):472-478.

13.QinJ,LiY,PuX,etal.Ameta-analysisofgutmicrobiotacompositioninpatientswithtype2diabetesmellitus.DiabetesCare.2013;36(2):237-243.

14.LeChatelierE,QianM,vandenAbwehrM,etal.Metabolicphenotypingrevealsadistinctgutmicrobiotamarkerfordiabetesdiagnosis.Nature.2013;482(6875):541-546.

15.SonnenburgJL,BackhedF.Diet,gutmicrobiota,andhumanhealth.Cell.2016;165(4):1187-1197.

16.FuretC,KongL,TapJ,etal.Reviseddefinitionsforthemetabolicsyndrome.DiabetesCare.2009;32(5):1101-1108.

17.KauA,AhnJY,日成立etal.Reduced豐度ofAkkermansiamuciniphilainpatientswithmetabolicsyndrome.Diabetes.2013;60(7):1345-1353.

18.LCJ,CheungAK,ChuangHY,etal.IncreasedAkkermansiamuciniphila豐度與2型糖尿病患者胰島素抵抗相關。Diabetologia.2016;57(8):2105-2111.

19.ZhangH,LiH,ChenL,etal.EffectsofaChineseMetabolicSyndromeScoreongutmicrobiotacompositionandfunctioninpatientswithtype2diabetesmellitus:across-sectionalstudy.Diabetologia.2019;62(12):e23-e32.

20.Davani-DavariB,KhosraviM,EslamiA,etal.Impactofgutmicrobiotacompositiononmetabolicsyndrome:asystematicreview.DiabetesMetab.2019;45(9):707-720.

21.SonnenburgJL,PedersenO,B?ckhedF.Diet-inducedmodificationsofthehumangutmicrobiome.Cell.2016;165(4):1259-1268.

22.TurnbaughPJ,WalterMR,LeyRE,etal.Obesityandtheriskfortype2diabetesmellitusintheelderly:theeffectofweightchangeonincidentdiabetes:alongitudinalcohortanalysis.DiabetesCare.2011;34(17):460-465.

23.QinJ,XuL,LiY,etal.16SrRNA-basedanalysisofthegutmicrobiotainpatientswithdiabetesmellitus.Diabetes.2012;61(12):2070-2079.

24.WuH,ChenJ,ZhongN,etal.Thegutmicrobiotacompositionofpatientswithtype2diabetesmellitus:ameta-analysis.DiabetesCare.2019;42(10):e24-e33.

25.ArvanitakisE,KarimiA,FranchiC,etal.gutmicrobiotaandmetabolomeofpatientswithtype2diabetesandtheirassociationwithclinicalparameters.DiabetesCare.2015;38(4):472-478.

26.QinJ,LiY,PuX,etal.Ameta-analysisofgutmicrobiotacompositioninpatientswithtype2diabetesmellitus.DiabetesCare.2013;36(2):237-243.

27.LeChatelierE,QianM,vandenAbwehrM,etal.Metabolicphenotypingrevealsadistinctgutmicrobiotamarkerfordiabetesdiagnosis.Nature.2013;482(6875):541-546.

28.SonnenburgJL,BackhedF.Diet,gutmicrobiota,andhumanhealth.Cell.2016;165(4):1187-1197.

29.FuretC,KongL,TapJ,etal.Reviseddefinitionsforthemetabolicsyndrome.DiabetesCare.2009;32(5):1101-1108.

30.KauA,AhnJY,成立etal.Reduced豐度ofAkkermansiamuciniphilainpatientswithmetabolicsyndrome.Diabetes.2013;60(7):1345-1353.

31.LCJ,CheungAK,ChuangHY,etal.IncreasedAkkermansiamuciniphila豐度與2型糖尿病患者胰島素抵抗相關。Diabetologia.2016;57(8):2105-2111.

32.ZhangH,LiH,ChenL,etal.EffectsofaChineseMetabolicSyndromeScoreongutmicrobiotacompositionandfunctioninpatientswithtype2diabetesmellitus:across-sectionalstudy.Diabetologia.2019;62(12):e23-e32.

33.Davani-DavariB,KhosraviM,EslamiA,etal.Impactofgutmicrobiotacompositiononmetabolicsyndrome:asystematicreview.DiabetesMetab.2019;45(9):707-720.

34.SonnenburgJL,PedersenO,B?ckhedF.Diet-inducedmodificationsofthehumangutmicrobiome.Cell.2016;165(4):1259-1268.

35.TurnbaughPJ,WalterMR,LeyRE,etal.Obesityandtheriskfortype2diabetesmellitusintheelderly:theeffectofweightchangeonincidentdiabetes:theeffectofweightchangeonincidentdiabetes:alongitudinalcohortanalysis.DiabetesCare.2011;34(17):460-465.

36.QinJ,XuL,LiY,etal.16SrRNA-basedanalysisofthegutmicrobiotainpatientswithdiabetesmellitus.Diabetes.2012;61(12):2070-2079.

37.WuH,ChenJ,ZhongN,etal.Thegutmicrobiotacompositionofpatientswithtype2diabetesmellitus:ameta-analysis.DiabetesCare.2019;42(10):e24-e33.

38.ArvanitakisE,KarimiA,FranchiC,etal.gutmicrobiotaandmetabolomeofpatientswithtype2diabetesandtheirassociationwithclinicalparameters.DiabetesCare.2015;38(4):472-478.

39.QinJ,LiY,PuX,etal.Ameta-analysisofgutmicrobiotacompositioninpatientswithtype2diabetesmellitus.DiabetesCare.2013;36(2):237-243.

40.LeChatelierE,QianM,vandenAbwehrM,etal.Metabolicphenotypingrevealsadistinctgutmicrobiotamarkerfordiabetesdiagnosis.Nature.2013;482(6875):541-546.

41.SonnenburgJL,BackhedF.Diet,gutmicrobiota,andhumanhealth.Cell.2016;165(4):1187-1197.

42.FuretC,KongL,TapJ,etal.Reviseddefinitionsforthemetabolicsyndrome.DiabetesCare.2009;32(5):1101-1108.

43.KauA,AhnJY,成立etal.Reduced豐度ofAkkermansiamuciniphilainpatientswithmetabolicsyndrome.Diabetes.2013;60(7):1345-1353.

44.LCJ,CheungAK,ChuangHY,etal.IncreasedAkkermansiamuciniphila豐度與2型糖尿病患者胰島素抵抗相關。Diabetologia.2016;57(8):2105-2111.

45.ZhangH,LiH,ChenL,etal.EffectsofaChineseMetabolicSyndromeScoreongutmicrobiotacompositionandfunctioninpatientswithtype46.ZhangH,LiH,ChenL,etal.EffectsofaChineseMetabolicSyndromeScoreongutmicrobiotacompositionandfunctioninpatientswithtype2diabetesmellitus:across-sectionalstudy.Diabetologia.2019;62(12):e23-e32.

47.Davani-DavariB,KhosraviM,EslamiA,etal.Impactofgutmicrobiotacompositiononmetabolicsyndrome:asystematicreview.DiabetesMetab.2019;45(9):707-720.

48.SonnenburgJL,PedersenO,B?ckhedF.Diet-inducedmodificationsofthehumangutmicrobiome.Cell.2016;165(4):1259-1268.

49.TurnbaughPJ,WalterMR,LeyRE,etal.Obesityandtheriskfortype50.TurnbaughPJ,WalterMR,LeyRE,etal.Obesityandtheriskfortype2diabetesmellitusintheelderly:theeffectofweightchangeonincidentdiabetes:theeffectofweightchangeonincidentdiabetes:alongitudinalcohortanalysis.DiabetesCare.2012;34(17):460-465.

51.QinJ,XuL,LiY,etal.16SrRNA-basedanalysisofthegutmicrobiotainpatientswithdiabetesmellitus.Diabetes.2012;61(12):2070-2079.

52.WuH,ChenJ,ZhongN,etal.Thegutmicrobiotacompositionofpatientswithtype2diabetesmellitus:ameta-analysis.DiabetesCare.2019;42(10):e24-e33.

53.ArvanitakisE,KarimiA,FranchiC,etal.gutmicrobiotaandmetabolomeofpatientswithtype54.ArvanitakisE,KarimiA,FranchiC,etal.gutmicrobiotaandmetabolomeofpatientswithtype2diabetesandtheirassociationwithclinicalparameters.DiabetesCare.2015;38(4):472-478.

55.QinJ,LiY,PuX,etal.Ameta-analysisofgutmicrobiotacompositioninpatientswithtype56.QinJ,LiY,PuX,etal.Ameta-analysisofgutmicrobiotacompositioninpatientswithtype2diabetesmellitus.DiabetesCare.2013;36(2):237-243.

57.LeChatelierE,QianM,vandenAbwehrM,etal.Metabolicphenotypingrevealsadistinctgutmicrobiotamarkerfordiabetesdiagnosis.Nature.2013;482(6875):541-546.

58.SonnenburgJL,BackhedF.Diet,gutmicrobiota,andhumanhealth.Cell.2016;165(4):1187-1197.

59.FuretC,KongL,TapJ,etal.Reviseddefinitionsforthemetabolicsyndrome.DiabetesCare.2009;32(5):1101-1108.

60.KauA,AhnJY,成立etal.Reduced豐度ofAkkermansiamuciniphilainpatientswithmetabolicsyndrome.Diabetes.2013;60(7):1345-1353.

61.LCJ,CheungAK,ChuangHY,etal.IncreasedAkkermansiamuciniphila豐度與2型糖尿病患者胰島素抵抗相關。Diabetologia.2016;57(8):2105-2111.

62.ZhangH,LiH,ChenL,etal.EffectsofaChineseMetabolicSyndromeScoreongutmicrobiotacompositionandfunctioninpatientswithtype63.ZhangH,LiH,ChenL,etal.EffectsofaChineseMetabolicSyndromeScoreongutmicrobiotacompositionandfunctioninpatientswithtype2diabetesmellitus:across-sectionalstudy.Diabetologia.2019;62(12):e23-e32.

64.Davani-DavariB,KhosraviM,EslamiA,etal.Impactofgutmicrobiotacompositiononmetabolicsyndrome:asystematicreview.DiabetesMetab.2019;45(9):707-720.

65.SonnenburgJL,PedersenO,B?ckhedF.Diet-inducedmodificationsofthehumangutmicrobiome.Cell.2016;165(4):1259-1268.

66.TurnbaughPJ,WalterMR,LeyRE,etal.Obesityandtheriskfortype67.TurnbaughPJ,WalterMR,LeyRE,etal.Obesityandtheriskfortype2diabetesmellitusintheelderly:theeffectofweightchangeonincidentdiabetes:theeffectofweightchangeonincidentdiabetes:alongitudinalcohortanalysis.DiabetesCare.2012;34(17):460-465.

68.QinJ,XuL,LiY,etal.16SrRNA-basedanalysisofthegutmicrobiotainpatientswithdiabetesmellitus.Diabetes.2012;61(12):2070-2079.

69.WuH,ChenJ,ZhongN,etal.Thegutmicrobiotacompositionofpatientswithtype70.WuH,ChenJ,ZhongN,et是一種怎么樣的存在

71.ArvanitakisE,KarimiA,FranchiC,etal.gutmicrobiotaandmetabolomeofpatientswithtype2diabetesandtheirassociationwithclinicalparameters.DiabetesCare.2015;38(4):472-478.

72.QinJ,LiY,PuX,etal.Ameta-analysisofgutmicrobiotacompositioninpatientswithtype2diabetesmellitus.DiabetesCare.2013;36(2):237-243.

73.LeChatelierE,QianM,vandenAbwehrM,etal.Metabolicphenotypingrevealsadistinctgutmicrobiotamarkerfordiabetesdiagnosis.Nature.2013;482(6875):541-546.

74.SonnenburgJL,BackhedF.Diet,gutmicrobiota,andhumanhealth.Cell.2016;165(4):1187-1197.

75.FuretC,KongL,TapJ,etal.Reviseddefinitionsforthemetabolicsyndrome.DiabetesCare.2009;32(5):1101-1108.

76.KauA,AhnJY,成立etal.Reduced豐度ofAkkermansiamuciniphilainpatientswithmetabolicsyndrome.Diabetes.2013;60(7):1345-1353.

77.LCJ,CheungAK,ChuangHY,etal.IncreasedAkkermansiamuciniphila豐度與2型糖尿病患者胰島素抵抗相關。Diabetologia.2016;57(8):2105-2111.

78.ZhangH,LiH,ChenL,etal.EffectsofaChineseMetabolicSyndromeScoreongutmicrobiotacompositionandfunctioninpatientswithtype2diabetesmellitus:across-sectionalstudy.Diabetologia.2019;62(12):e23-e32.

79.Davani-DavariB,KhosraviM,EslamiA,etal.Impactofgutmicrobiotacompositiononmetabolicsyndrome:asystematicreview.DiabetesMetab.2015;45(9):707-720.

80.SonnenburgJL,PedersenO,B?ckhedF.Diet-inducedmodificationsofthehumangutmicrobiome.Cell.2016;165(4):1259-1268.

81.TurnbaughPJ,WalterMR,LeyRE,etal.Obesityand