(19)國家知識產(chǎn)權(quán)局(10)申請公布號CN120208856A(21)申請?zhí)?02510356600.X(22)申請日2019.09.18(66)本國優(yōu)先權(quán)數(shù)據(jù)(62)分案原申請數(shù)據(jù)(74)專利代理機構(gòu)北京市中咨律師事務(wù)所491/107(2006.01)(54)發(fā)明名稱造(57)摘要本發(fā)明涉及一種制造具有式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、酸共晶體、水合物或其他溶劑化物的方法，所述方法包括：根據(jù)以下反應方案，使具有式II的化合物與具有式III的化合物21.一種化合物，其選自由以下組成的組：(i)具有式VI的化合物：其中R?為仲氨基保護基團并且R?為烷基、環(huán)烷基或芳基；(ii)具有式VI*的化合物：其中R?為仲氨基保護基團(iii)具有式VII的化合物：Oo其中R?為仲氨基保護基團；(iv)具有式VIII的化合物：Oo其中R?為仲氨基保護基團；3(v)具有式IX的化合物：OO其中R?為仲氨基保護基團；(vi)具有式VIII*的化合物，其中R?為仲氨基保護基團并且*R?為?；被?vii)具有式X*的化合物：二，二，o其中R?為仲氨基保護基團并且*R?為?；被?viii)具有式XI*的化合物：其中R?為仲氨基保護基團并且*R?為?；被?ix)具有式XII*的化合物：4R其中R?為仲氨基保護基團，*R?為?；被?，并且LG2為離去基團；(x)具有式XIII*的化合物：其中R?為仲氨基保護基團并且*R?為酰化氨基；(xi)具有式X的化合物：,,oX其中R?為仲氨基保護基團并且R?為受保護的氨基；(xii)具有式XI的化合物：其中R?為仲氨基保護基團并且R?為受保護的氨基；和(xiii)具有式XII的化合物：5RR…其中R?為仲氨基保護基團，R?為受保護的氨基并且LG2為離去基團。2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R?為叔丁氧基羰基。3.一種具有式III的化合物的制造方法，Ⅲ其中LG是離去基團，所述方法包括首先獲得具有式XIX的化合物：以得到具有式XIX的化合物；然后使所述具有式XIX的化合物與具有式Mt?S的堿金屬硫化物反應，其中Mt是堿金屬，并且然后與具有式(alk)?NZ的季銨鹵化物反應，其中每個alk彼此獨立為烷基，并且Z為鹵素，以得到具有式XXVII的化合物，其中每個alk獨立地是烷基，然后將所述具有式XXVII的化合物與具有式XXIII的化合物反應：以得到所述具有式III的化合物。4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述Mt堿金屬是鈉。6[0001]本申請為分案申請，原申請的申請?zhí)枮?01980064337.X,申請日為2019年9月18日，優(yōu)先權(quán)日為2018年9月29日，發(fā)明名稱為“用于抑制SHP2活性的化合物和組合物的制背景技術(shù)技術(shù)領(lǐng)域[0002]本發(fā)明涉及制備能夠抑制SHP2活性的化合物的方法和其中有用的中間體。背景技術(shù)[0004]Src同源區(qū)-2磷酸酶(SHP2)是有助于多種細胞功能(包括增殖、分化、細胞周期維持和遷移)的、由PTPN11基因編碼的非受體蛋白酪氨酸磷酸酶。SHP2參與通過Ras-絲裂原活[0005]具有式I的具有名稱(3S,4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺的化合物，[0007]及其藥學上可接受的鹽作為SHP2抑制劑描述于WO/2015/107495A1中。還描述了各種治療方法和處理方法。[0008]Src同源區(qū)-2磷酸酶(SHP2)是有助于多種細胞功能(包括增殖、分化、細胞周期維持和遷移)的、由PTPN11基因編碼的非受體蛋白酪氨酸磷酸酶。SHP2參與通過Ras-絲裂原活[0009]SHP2具有兩個N末端Src同源區(qū)2結(jié)構(gòu)域(N-SH2和C-SH2)、催化結(jié)構(gòu)域(PTP)和C末端尾部。兩個SH2結(jié)構(gòu)域控制SHP2的亞細胞定位和功能調(diào)節(jié)。該分子以通過涉及來自N-SH2和PTP結(jié)構(gòu)域的殘基的結(jié)合網(wǎng)絡(luò)穩(wěn)定的無活性的、自身抑制構(gòu)象存在。通過例如細胞因子或生長因子的刺激導致催化位點的暴露，導致SHP2的酶促活化。[0010]在PTPN11基因并隨后在SHP2中的突變已經(jīng)在多種人類疾病(如努南綜合征、豹皮吸引力的靶標。根據(jù)本發(fā)明制造的化合物滿足了對抑制SHP2活性的小分子的需要。[0011]WO2015/107495A1描述了制造具有式I的化合物的方法，其特征可在于以下反應方7非對映異構(gòu)體混合物95:5[0014]然后使由上述步驟g產(chǎn)生的最后一種化合物如下反應：[0015]方案2:[0017]因此得到具有式I的化合物(上述方案中的最后一種化合物)。所述合成至少要求9個所示步驟，并且適合于實驗室規(guī)模的合成。[0018]制造是困難的，并且例如在上述反應方案中在步驟g中需要分離非對映異構(gòu)體。此外，許多中間體不結(jié)晶，因此它們在無需結(jié)晶的更高純度的優(yōu)勢下使用。[0020]此外，上述方案1中用于反應a的醛起始材料是文獻中已知的化合物，但是不能大量獲得(正常高至克規(guī)模，例如來自奧達醫(yī)藥公司(AldlabChemicals)),顯示出一些固有的不穩(wěn)定性使得有利地是立即制備和使用所述起始材料。大規(guī)模合成要求例如千克或更大[0021]此外，環(huán)化(方案1中的步驟d)僅具有中等產(chǎn)率，其中還存在離析物、所需產(chǎn)物的甲苯磺酸酯和另外的雜質(zhì)，因此需要分離。[0022]方案1)中步驟e的酮底物產(chǎn)物是部分外消旋的，即使使用對映體純的醛起始材料，也導致在步驟f中形成4種非對映異構(gòu)體(這實際上包括兩步，還原和縮合),導致需要進一步分離的95:5比例的兩種主要非對映異構(gòu)體。[0024]方案1A:8[0026]因此，所述方法雖然尤其是在實驗室規(guī)模上是可實現(xiàn)的，但對于大規(guī)模制造來說并不理想。[0027]在方案2中的反應b中添加的化合物根據(jù)WO2015/1107495A1作為以下“中間體10”[0028]方案3:產(chǎn)率(例如約30%-40%)。發(fā)明內(nèi)容[0031]在一個方面，本發(fā)明提供一種制造如上所述的具有式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、酸共晶體、水合物或其他溶劑化物的方法。[0032]在另一個方面，本發(fā)明提供制造如上所述的具有式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、酸共晶體、水合物或其他溶劑化物的方法，所述方法包括：根據(jù)以下反應方案，使具有式II的化合物與具有式III的化合物反應：[0034]LG為離去基團，A為質(zhì)子酸的陰離子，并且n、m和p為整數(shù)，優(yōu)選為1、2或3,因此具有式II的鹽為電中性的，優(yōu)選地m為1,n為1,并且p為2;其中優(yōu)選(i)通過使具有式IV的化合物9脫保護或(ii)通過將具有式IV的化合物還原獲得具有式II的化合物，脫保護而使酸已不存在)使所得的具有式III的化合物V[0039]在剛才提到的情況(i)和(ii)兩者中并且作為本發(fā)明優(yōu)選的第二方面，在第一步合物包括使具有式V的化合物反應，V[0045]其中R?如對具有式IV的化合物所定義且R?為未取代或取代的烷基、未取代或取代的環(huán)烷基或未取代或取代的芳基，或者可替代地得到具有式VI*的化合物：[0048]這兩個反應變體中的每一個本身也是本發(fā)明的實施例。[0049]作為本發(fā)明的進一步實施例或優(yōu)選在另一個步驟中，將剛剛描述的具有式VI的化合物用羥胺或其鹽環(huán)化，或者可替代地將具有式VI*的化合物用羥胺或其鹽環(huán)化以對應得到具有式VII的羥胺化合物，o[0052]作為本發(fā)明的另一個實施例或優(yōu)選在另一個步驟中，將具有式VII的化合物(a-i)氫化以得到具有式VIII的氨基化合物：o[0054]其中R?如對具有式IV的化合物所定義，或者(a-ii)在還原條件下?；缘玫骄哂惺絍III*的化合物，0其中R?如對具有式IV的化合物所定義，且*R?為?；被?=?；Ｗo的氨基)。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施例中或優(yōu)選在剛剛描述的反應(a-i)之后的另一個步選使用三烷基硅烷進行以在隨后添加如上定義的具有式HA的酸之后得到如上所述的具有RR…2與具有式LG*-X的離去基團形成劑反應，其中LG*是能夠與其鍵合的羥基形成離去基團LG22……物在堿性條件下環(huán)化以得到具有式XIII的化合物o[0075]作為本發(fā)明的一個實施例或優(yōu)選在另一個步驟中，使所述具有式XI*的化合物在其中LG*是能夠與其鍵合的羥基形成離去基團LG2的親電子基團且X為鹵素，以得到具有式合物在堿性條件下環(huán)化以得到具有式XIII*的化合物例或更優(yōu)選地在另一個步驟中，對于具有式XIII*的化合物的具有上述對應式IV的化合物提及的脫保護(其中此處脫保護意指脫?；?步驟(i)使用對于具有式II的化合物所定義的取代或取代的環(huán)烷基或未取代或取代的芳基，尤其是乙基。其中R?為仲氨基保護基團，尤其是叔丁氧基羰基。具有式VII的化合物，其中R?為仲氨基保護基團，尤其是叔丁氧基羰基。具有式VIII的化合物，0其中R?為仲氨基保護基團，尤其是叔丁氧基羰基。具有式IX的化合物，具有式VIII的化合物*,基氨基。.o基氨基。[0106]具有式XI*的化合物，;基氨基。[0109]具有式XII*的化合物，[0111]其中R?為仲氨基保護基團，尤其是叔丁氧基羰基，*R?為?；被?，尤其是乙酰基氨基氨基。X[0117]其中R?為仲氨基保護基團，尤其是叔丁氧基羰基，并且R?為受保護的氨基，尤其是叔丁氧基羰基氨基。[0118]具有式XI的化合物，RR…[0120]其中R?為仲氨基保護基團，尤其是叔丁氧基羰基，并且R?為叔丁氧基羰基氨基。R[0123]其中R?為仲氨基保護基團，尤其是叔丁氧基羰基，R?為受保護的氨基，尤其是叔丁[0126]其中R?為仲氨基保護基團，尤其是叔丁氧基羰基，并且R?為受保護的氨基，尤其是叔丁氧基羰基氨基。[0127]所提及的化合物可以以游離形式或作為其鹽存在，其中存在成鹽基團(例如亞氨基或氨基),尤其是酸加成鹽，僅舉幾例，如與無機酸，如鹵乙酸或檸檬酸形成的鹽。具體實施方式[0128]以下定義以優(yōu)選的更具體的方式定義了更一般的特征，并且有可能用定義了更具體的發(fā)明實施例的更具體的定義替換本發(fā)明變體=實施例中的一個、多于一個或所有更一般的特征。[0129]尤其如下選擇上述反應的條件：[0130]化合物II與具有式III的化合物(其中LG是離去基團，優(yōu)選鹵素，尤其是氯或溴)的反應優(yōu)選在弱堿如堿金屬碳酸鹽或者金屬碳酸氫鹽存在下，在非質(zhì)子溶劑如烷酸的N,N-二烷基酰胺例如二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺中，優(yōu)選在升高的溫度下，例如在范圍為從30℃至反應混合物沸點的溫度下，例如從50℃至100℃的溫度下進行。[0131]將具有式IV的化合物(其中R?為仲氨基保護基團且R?為受保護的氨基且R?為氫)脫保護(i)以得到具有式II的化合物優(yōu)選在強酸HA如三氟乙酸、三氟甲磺酸或優(yōu)選無機酸例如硫酸、磷酸或尤其是鹵化氫最尤其是氯化氫存在下，在溶劑例如醇或醇的混合物(尤其是如果R?是芐氧羰基或尤其是烷氧羰基，例如叔丁氧基羰基)中或在水的存在下(尤其是如果R?是酰基，尤其是低級烷酰基，例如乙?；?,在范圍為從10℃至溶劑的沸騰溫度，例如從20℃至115℃(尤其是R?為酰基時)的優(yōu)選溫度下進行。[0132]具有式IV的化合物(其中R?為仲氨基保護基團，R?為氨基且R?為羥基)的可替代還原(ii)優(yōu)選用三烷基硅烷尤其是三乙基甲硅烷，在強無機酸或優(yōu)選(強)有機酸尤其是三氟甲磺酸存在下，在適當?shù)姆琴|(zhì)子溶劑如醚或尤其是乙腈中進行，然后加入酸HA,以得到具有式II的化合物(鹽或共晶體)。[0133]使具有式V的化合物與L-丙交酯反應以得到具有式VI或VI*的化合物優(yōu)選在強堿尤其是烷基堿金屬如正丁基鋰，和氮堿尤其是二異丙胺或二乙胺的存在下，在溶劑如無環(huán)或尤其是環(huán)狀醚優(yōu)選四氫呋喃中，在優(yōu)選的低溫下，例如范圍為從-80至-5℃的溫度下進行。如果反應在接近-80℃下進行，則結(jié)果為具有式VI的化合物，如果反應在升高溫度直至接近-5℃下進行，則結(jié)果為具有式VI*的化合物。[0134]具有式VI的化合物與羥胺或其鹽的環(huán)化，或具有式VI*的化合物與羥胺或其鹽的反應以得到具有式VII的化合物分別優(yōu)選用羥胺的酸加成鹽例如其鹵化氫鹽如其氯化氫鹽，在弱堿例如堿金屬烷酸鹽如乙酸鈉存在下，在極性有機溶劑例如醇如烷醇例如甲醇或乙醇中，在范圍為0至80℃,例如10至50℃的優(yōu)選溫度下進行。[0135]將具有式VII的羥胺化合物氫化(a-i)以得到具有式VIII的相應胺優(yōu)選作為非均相氫化在氫化催化劑，例如鉑、鈀、銠或釕或其他高活性催化劑存在下(在較低溫度(例如從0至40℃)和較低的H?壓力(例如1巴)下操作),或在非貴金屬催化劑，尤其是基于鎳(例如雷尼鎳和漆原鎳)的那些存在下，在升高的溫度和較高的H?壓力下，例如在范圍為5至50巴，如10至20巴的壓力下進行。反應在極性溶劑，尤其是醇，例如烷醇，如乙醇或尤其是甲醇中進行。[0136]將具有式VII的羥基化合物在還原條件下?；?a-ii)以得到具有式VIII*的化合物優(yōu)選在酰化劑尤其是羧酸的酸酐如烷酸酐尤其是乙酸酐的存在下，在作為還原劑的賤金屬如鋅(例如鋅汞齊)或尤其是鐵，和酸(無機酸如鹵化氫例如氯化氫、硫酸，或有機酸如與酸酐相對應的羧酸尤其是烷酸，尤其是乙酸)的存在下，在惰性有機溶劑如烴或芳族化合物例如甲苯或二甲苯，在范圍為從25℃至反應混合物沸點的優(yōu)選升高的溫度下，例如在范圍為40℃至80℃的溫度下進行。[0137]在本發(fā)明的上下文中，?；侵赣袡C酸的一部分，其中在?；鶜埢旧淼那闆r下，羧基(-COOH)基團與碳鍵合(例如，在乙?；?H?CCO0-中),而不是與氧鍵合(例如在叔丁氧基羰基中)。[0138]將具有式VIII的化合物還原(b-i)以得到具有式IX的化合物的優(yōu)選用將式VIII中的氧代還原為式IX中的羥基的絡(luò)合氫化物如二異丁基氫化鋁，在非質(zhì)子溶劑如醚或尤其是環(huán)醚如四氫呋喃，優(yōu)選在范圍為從-100℃至-20℃,例如從-80℃至-70℃的優(yōu)選低溫下進行。[0139]然后，在將具有式IX的化合物作為與具有式IV的相應化合物相對應的化合物還原為具有式Ⅱ的化合物的情況下，還原優(yōu)選用三烷基硅烷尤其是三乙基甲硅烷，在酸尤其是強有機磺酸如三氟甲磺酸中，在非質(zhì)子溶劑如烴、酯或尤其是腈如乙腈中，在范圍為從30℃至反應混合物沸點，例如從50℃到95℃的優(yōu)選升高的溫度下進行。隨后與酸HA的反應優(yōu)選在質(zhì)子、潛在的水性溶劑如異丙醇中進行。[0140]具有式VIII的化合物與氨基插入劑尤其是二烷?；妓狨ビ绕涫嵌宥』妓狨?=Boc酐)的反應(c-i)優(yōu)選在叔胺如三烷基胺尤其是二異丙基乙胺存在下，在非質(zhì)子溶劑尤其是鹵代烴如二氯甲烷中，在范圍為從0℃至50℃,例如，從20℃至30℃的優(yōu)選溫[0141]將具有式X的化合物還原為具有式XI的化合物優(yōu)選在能夠?qū)⑹絏中的內(nèi)酯基團還原為具有兩個羥基的式XI中的開環(huán)的絡(luò)合氫化物如硼氫化鋰存在下，在非質(zhì)子溶劑如線性或優(yōu)選環(huán)醚例如四氫呋喃，優(yōu)選在范圍為從0℃至50℃,例如從20℃至30℃的溫度下進行。[0142]使具有式XI的化合物與離去基團形成劑LG*-X(其中X為鹵素，尤其是氯，LG*是能夠與其鍵合的羥基形成離去基團LG2的親電子基團，尤其是磺酰基鹵化物)反應，導致引入具有式LG2的離去基團，以得到具有式XII的化合物，優(yōu)選在堿如堿金屬氫氧化物例如氫氧化鈉的存在下，在水性有機溶劑如水性鹵代烴例如二氯甲烷中，在范圍為從0℃至50℃,例如從20℃至30℃的優(yōu)選溫度下進行。[0143]將具有式XII的化合物環(huán)化為具有式XIII的化合物在堿性條件下，在相轉(zhuǎn)移催化劑例如四烷基鹵化銨如四正丁基溴化銨存在下，在堿尤其是堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉的存在下，在水性有機溶劑如水性鹵代烴例如二氯甲烷中，在范圍為從0℃至50℃,例如從20℃至30℃的優(yōu)選溫度下進行。[0144]具有式XIII的化合物的脫保護優(yōu)選用酸HA(其是所得具有式II的鹽的一部分),在極性溶劑如醇例如烷醇如乙醇或尤其是甲醇中，在胺堿例如異丙胺的存在下，在范圍為0℃至50℃,例如從20℃至30℃的優(yōu)選溫度下進行。[0145]將具有式VIII*的化合物氫化為具有式X*的化合物在例如下面定義的手性氫化催化劑(通常由預催化劑例如釕(I)基預催化劑如雙(降冰片二烯)銠(I)四氟硼酸鹽和手性配體形成)存在下，優(yōu)選用氫氣在升高的壓力例如范圍為從3至50巴如20巴至40巴的壓力下，在極性溶劑尤其是在2,2,2-三氟乙醇中，在范圍為從30℃至80℃,例如從40℃至60℃的溫度下進行。所述氫化更一般地用氫氣在過渡金屬催化劑存在下，優(yōu)選在包含有機金屬絡(luò)合生，優(yōu)選在均相氫化條件下發(fā)生。過渡金屬選自元素周期表的第9族或第10族。因此，過渡金屬催化劑包括例如鈷(Co)、銠(Rh)、銥(Ir)、鎳(Ni)、鈀(Pd)和/或鉑(Pt)。[0146]在手性催化劑中，所有允許具有式VIII*的化合物中雙鍵氫化以得到式X*中顯示的前面雙鍵的構(gòu)型的催化劑都是合適的。進一步優(yōu)選的手性配體包含手性二茂鐵。[0147]優(yōu)選的手性二茂鐵具有下式[0149]但也可能是其他式，例如以下式中的任一個[0151]兩種或更多種這樣的配體的混合物，尤其是由上式定義的那些也是可能的。[0152]通常，通過將0.9至1.2,優(yōu)選1.0至1.1,更優(yōu)選1.0至1.05摩爾的手性配體與1.0摩爾的過渡金屬催化劑中包含的過渡金屬原子混合來形成活性催化劑。例如，如果使用二聚過渡金屬催化劑，則優(yōu)選使兩摩爾手性配體與一摩爾過渡金屬催化劑反應以形成“活性催[0153]典型地將手性配體在與用于反應的相同溶劑制備的溶液中添加到反應混合物中。[0154]在開環(huán)下將具有式X*的化合物還原為具有式XI*的化合物優(yōu)選在能夠?qū)⑹絏中的內(nèi)酯基團還原為具有兩個羥基的式XI中的開環(huán)的絡(luò)合氫化物如硼氫化鋰存在下，在非質(zhì)子溶劑如線性或優(yōu)選環(huán)醚例如四氫呋喃中，優(yōu)選在范圍為從0℃至50℃,例如20℃至30℃的溫度下進行。[0155]氨基保護基團優(yōu)選是可以在不太苛刻的酸性條件下例如在鹵化氫如HC1的存在下裂解的基團，或在其中具有式I的化合物為直接反應產(chǎn)物的情況下，在如對具有式II的化合物所定義的具有式HA的酸(尤其是其中n為1且A為鹵化物陰離子尤其是氯陰離子)的存在下裂解的基團，所述氨基保護基團。例如是9-芴基甲氧羰基、烯丙氧羰基或尤其是叔丁氧基羰基。[0156]使具有式XI*的化合物與離去基團形成劑LG*-X(其中X為鹵素，尤其是氯，LG*是能夠與其鍵合(將要與其鍵合)的羥基形成離去基團LG2的親電子基團，尤其是磺?；u化物)反應，導致引入具有式LG2的離去基團，以得到具有式XII*的化合物，優(yōu)選在堿如堿金屬氫氧化物例如氫氧化鈉的存在下，在水性有機溶劑如水性鹵代烴例如二氯甲烷中，在范圍為從0℃至50℃,例如從20℃至30℃的優(yōu)選溫度下進行。[0157]將具有式XII*的化合物環(huán)化為具有式XIII*的化合物優(yōu)選在堿性條件下，在相轉(zhuǎn)移催化劑例如四烷基鹵化銨如四正丁基溴化銨存在下，在堿尤其是堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉的存在下，在水性有機溶劑如水性鹵代烴例如二氯甲烷中，在范圍為從0℃至50℃,例如從20℃至30℃的優(yōu)選溫度下進行。[0158]具有式XIII*的化合物的脫保護優(yōu)選用酸HA(其是所得具有式II的鹽的一部分),在極性溶劑如醇例如烷醇如乙醇或尤其是甲醇中，在范圍為從50℃至120℃,例如在100℃至115℃的優(yōu)選升高的溫度下進行。[0159]在另一個單一的發(fā)明實施例中或作為根據(jù)本發(fā)明的具有式I的化合物的總合成的一部分，具有式III的化合物根據(jù)一個實施例優(yōu)選通過用鹵化劑鹵化具有式XVIII的化合[0161]其中LG是離去基團尤其是鹵素如氯，以得到具有式XIX的化合物獲得。[0164]所述反應優(yōu)選用鹵代琥珀酰亞胺如溴代琥珀酰亞胺進行，使得優(yōu)選Hal為溴。所述反應在一種或多種非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、N,N-二甲基乙酰胺等中，優(yōu)選在20℃至100℃的溫度范圍內(nèi)進行。[0165]然后，具有式XIX的化合物可以或首先被具有式XX的巰基化合物取代，[0167]其中R?為未取代或取代的烷基或未取代或取代的芳基，尤其是C?-C?烷基如乙基，以得到具有式XXI的化合物，[0169]其中LG為離去基團，且R?為未取代或取代的烷基或未取代或取代的芳基，尤其是如剛剛所定義的。[0170]所述反應優(yōu)選在包含貴金屬尤其是鈀和配體如Xantphos的貴金屬絡(luò)合物的存在下，在叔胺如二異丙基乙胺的存在下，在非質(zhì)子溶劑例如酯優(yōu)選環(huán)酯如二噁烷中，在例如在從30℃至反應混合物沸點的優(yōu)選升高的溫度下進行。[0171]在另一個單獨的或組合的實施例中，然后用堿金屬尤其是鋰、鉀或最尤其是鈉的烷氧基化物尤其是甲氧基化物或乙氧基化物處理具有式XXI的化合物，以得到具有式XXII的化合物，[0173]其中Mt是堿金屬，尤其是鈉。該反應優(yōu)選在溶劑如醇例如甲醇或乙醇(尤其是與烷氧基化物匹配的醇，以使烷氧基與醇中的有機殘基相同),以及醚例如環(huán)醚如四氫呋喃的混合物中，優(yōu)選在范圍為0℃至50℃的溫度下進行。[0174]然后使具有式XXII的化合物與具有式XXIII的化合物反應，[0176]以得到所述具有式III的化合物：Ⅲ[0178]其中LG是離去基團，尤其是如上對具有式III的化合物所定義的。[0179]所述反應優(yōu)選在貴金屬絡(luò)合物尤其是由Pd?(dbba)?形成的貴金屬絡(luò)合物的存在[0190]以得到具有式XIX的化合物(其中Hal是氯氯(反應條件優(yōu)選如剛剛對具有式XXV的[0191]在進一步且最優(yōu)選的實施例中，使剛剛描述的具有式XXVI的化合物與氨反應(優(yōu)XXIII的化合物(可以優(yōu)選如上所述制備),優(yōu)選在碘化亞銅(I)絡(luò)合物如CuI/菲咯啉的存在的化合物：[0201]與具有式HA的酸反應以得到所述具有式II的化合物。[0202]在另一個實施例中是一種用于制造具V下式的L丙交酯反應[0206]以得到具有式VI的化合物，[0208]其中R?為仲氨基保護基團并且R?為未取代或取代的烷基、未取代或取代的環(huán)烷基或未取代或取代的芳基；或者可替代地得到具有式VI*的化合物：[0211]在另一個實施例中，所述方法進一步包括用羥胺或其鹽環(huán)化具有式VI的化合物：[0213]其中R?是仲氨基保護基團并且R?為未取代或取代的烷基、未取代或取代的環(huán)烷基或未取代或取代的芳基；或可替代地，包括環(huán)化具有式VI*的化合物[0215]其中R?為仲氨基保護基團，以得到具有式VII的化合物：OOO[0217]其中R?為仲氨基保護基團。[0218]在另一個實施例中，所述方法進一步包括：(a-i)OOo[0220]其中R?為仲氨基保護基團，以得到具有式VIII的氨基化合物：[0222]其中R?為仲氨基保護基團；或者(a-ii)在還原條件下?；鼍哂惺絍II的化合物以得到具有式VIII*的化合物，[0225]在另一個實施例中，所述方法進一步包括將具有式VII的化合物：OOo[0227]其中R?為仲氨基保護基團，所述化合物是如權(quán)利要求2所述的具有式IV的化合物，其中R?是仲氨基保護基團并且R?是氨基并且R?是羥基；還原為具有式IX的化合物，[0229]其中R?為仲氨基保護基團，所述化合物為具有式IV的化合物，其中R?為仲氨基保護基團，R?為氨基，并且R?為羥基；然后使用根據(jù)權(quán)利要求2所述的還原步驟(ii),使用三烷基硅烷還原屬于式IX的具有對應式IV的化合物，以得到如權(quán)利要求1所定義的具有式II的化合物或具有式V的化合物：V[0231]然后通過用具有式HA的酸處理，其中A為酸陰離子并且n為整數(shù)，轉(zhuǎn)化為所述具有式II的化合物。[0232]在另一個實施例中，所述方法包括使具有式VIII的氨基化合物：[0234]其中R?為仲氨基保護基團；與氨基保護基團反應以得到具有式X的化合物，X[0236]其中R?為仲氨基保護基團并且R?為受保護的氨基。[0237]在另一個實施例中，所述方法進一步包括還原具有式X的化合物：X[0239]其中R?為仲氨基保護基團并且R?為受保護的氨基還原為具有式XI的化合物：[0241]其中R?為仲氨基保護基團并且R?為受保護的氨基；使所述具有式XI的化合物在羥甲基的羥基處與具有式LG*-X的離去基團形成劑反應，其中LG*是能夠與其鍵合的羥基形成離去基團LG2的親電子基團且X為鹵素，以得到具有式XII的化合物，RR…有式XII的化合物在堿性條件下環(huán)化以得到具有式XIII的化合物：[0245]其中R?為仲氨基保護基團并且R?為受保護的氨基；其中如權(quán)利要求2所述的用于具有式XIII的化合物的具有式IV的化合物的脫保護步驟(i)使用酸HA進行。[0246]在另一個實施例中，所述方法進一步包括在手性氫化催化劑的存在下氫化具有式VIII*的化合物，[0248]其中R?為仲氨基保護基團并且*R?為酰化氨基；以得到具有式X*的化合物：[0250]其中R?為仲氨基保護基團，并且*R?為酰化氨基，將所述具有式X*的化合物，還原為具有式XI*的化合物：[0252]其中R?為仲氨基保護基團，并且*R?為?；被皇顾鼍哂惺絏I*的化合物在羥甲基的羥基處與具有式LG*-X的離去基團形成劑反應，其中LG*是能夠與其鍵合的羥基形成離去基團LG2的親電子基團且X為鹵素，以得到具有式XII*的化合物：有式XII*的化合物在堿性條件下環(huán)化以得到具有式XIII*的化合物[0256]其中R?為仲氨基保護基團并且*R?為?；被?；其中，在權(quán)利要求2中對于具有式XIII*的化合物的具有對應式IV的化合物的脫保護/脫?；襟E(i)使用酸HA進行。[0257]在另一個實施例中是一種具有式III的化合物的制造：[0263]以得到具有式XIX的化合物。然后使所述具有式XIX的化合物與具有式Mt?S的堿金屬硫化物反應，其中Mt是堿金屬，并且然后與具有式(alk)?NZ的季銨鹵化物反應，其中每個alk彼此獨立為烷基，并且Z為鹵素，以得到具有式XXVII的化合物：[0265]其中每個alk獨立地是烷基，然后將所述具有式XXVII的化合物與具有式XXIII的化合物反應[0267]以得到所述具有式III的化合物。[0268]在所述方法的另一個實施例中，Mt堿金屬是鈉。[0269]在另一個實施例中，是選自由以下組成的組的化合物：[0272]其中A為質(zhì)子酸的陰離子，并且n、m和p選自1、2和3,使得具有式II的鹽為電中性[0274]其中R?為仲氨基保護基團并且R?為未取代或取代的烷基、未取代或取代的環(huán)烷基或未取代或取代的芳基；[0277]其中R?為仲氨基保護基團；(o[0279]其中R?為仲氨基保護基團；(v)具有式VII的化合物：o[0281]其中R?為仲氨基保護基團；(vi)O二*二*OOo[0287]其中R?為仲氨基保護基團并且*R?為?；被?；(ix)具有式XI*的化合物：[0289]其中R?為仲氨基保護基團并且*R?為酰化氨基；(x)具有式XII*的化合物：的化合物：[0293]其中R?為仲氨基保護基團并且*R?為酰化氨基；(xii)具有式X的化合物：X[0295]其中R?為仲氨基保護基團并且R?為受保護的氨基；(xiii)具有式XI的化合物：R[0297]其中R?為仲氨基保護基團并且R?為受保護的氨基；(xiv)具有式XII的化合物：R…[0299]其中R?為仲氨基保護基團，R?為受保護的氨基并且LG2為離去基團；和(xv)具有式XIII的化合物：[0301]其中R?為仲氨基保護基團并且R?為受保護的氨基；或其鹽。[0302]在另一個實施例中，A是Cl。[0303]在本發(fā)明的另一個實施例中，R?是叔丁氧基羰基。[0305]下列實例用于舉例說明本發(fā)明，而不限制本文另外定義的范圍。使用的縮略語：Ac(乙酸酯);AcOH(乙酸);Ac?0(乙酸酐);Boc(叔丁氧基羰基);Boc?0(二碳酸二叔丁酯);鹽水(在室溫下飽和的氯化鈉溶液);n-Bu?NBr(四-(正丁基)溴化銨);n-BuLi(正丁基鋰);calcd(計算的);DCM(二氯甲烷);DIBAL-H(二異丁基氫化鋁);DIPEA(二(異丙基)乙胺);DMAc(二甲基乙酰胺);DMSO(二甲基亞砜);DMSO-d?(全氘代二甲基亞砜);eq或equiv.(當量);Et(乙基);EtOAc(乙酸乙酯);HRMS(高分辨率質(zhì)譜法);hrs.(小時);IPA(異丙基胺);IT(內(nèi)部溫度(反應混合物的));L0Q(定量限);MCC(微晶纖維素);Me(甲基);MeOH(甲醇);MTBE(甲基叔丁基醚);MR(核磁共振);'PrOH(異丙醇);'Pr?NH(二異丙胺);Rt或RT(室溫(約20℃至25℃));TBAB(四(正丁基)溴化銨);Tf-OH(三氟甲磺酸);THF(四氫呋喃);TsCl(甲苯磺酰氯);三氟甲磺酸(三氟甲烷磺酸);和Xantphos(4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽)。[0306]實驗程序：以下反應概述方案中概述了三個基本程序(對應于實例1=路線B;實例2=路線C;和實例3=路線D):[0310]在氮氣氛下向500mL三頸圓底燒瓶A中裝入二異丙胺(9.44g,93.3mmol,1.2eq)和1.2eq)。將反應在-20℃下攪拌30min,然后冷卻至-70℃。在30min內(nèi)滴加4-乙基哌啶-1,4-溶液。通過套管轉(zhuǎn)移至含有3%HC1(300mL)的燒瓶C中，同時保持IT=0℃至5℃。將混合物用進一步純化而用于下一步驟。HNMR(400MHz,CDCl?)δ=5.42(q,J=6.8Hz,1H),4(m,1H),4.27-4.16(m,2H),3.71-3.49(m,2H),3.39-3.24(m,2H),2.81(brd,J=5.0Hz,1H),2.24-1.81(m,4H),1.44(s,15H),1.27(t,J=7.1Hz,3H)。B350%(2步)B4(9.3g,132.6mmol,5.0eq)、乙將濾餅用MeOH(5mL)和水(25mL)的混合物洗滌，并在真空下干燥，得到為白色固體的B4(4.9g,59%)。HNMR(400MHz,DMSO-d?)δ=11.45(s,1H),5.3(m,2H),3.56-3.43(m,1H),3.43-3.35(m,1H),1.87-1.65(m,4H),1.52(d,J=6.7Hz,3H),然后加入(S)-4-(羥基亞氨基)-3-甲基-1-氧代-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁將得到的懸浮液加熱至回流(JT=100℃),并分批加入正庚烷(550mL)。將所得的澄清溶液在2hrs內(nèi)冷卻至室溫，并靜置過夜，得到為無色結(jié)晶產(chǎn)物的B5(16.7g,順式/反式>99/1,70%)。HNMR(400MHz,CDCl?)δ=4.75-4.64(m,1H),3.89-3.80(m,1H),3.68-3.58(m,1H),3.48-3.33(m,3H),1.92-1.61(m,4H),1.46(s,9H),1.40(d,J=6.5Hz,3H)。雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸IT=-78℃,在30min內(nèi)滴加1.0MDIBAL(42.2mL,42.2mmol,2.0eq)。將反應在-78℃攪拌縮，得到為粘稠油狀物的B6(6.1g,64wt%,65%測定產(chǎn)率),將其不經(jīng)進一步純化而用于下一步驟。HNMR(43.24(m,2H),3.18(d,J=4.4Hz,1H),1.98-1.85(m,1H),1.75-1.54(m,3H),1.46(s,950%測定產(chǎn)率(2步)B7固體的B7(2.5g,81wt%,39%,經(jīng)兩步)。HN(brs,1H),8.42(brs,3H),4.26-4.17(m,1H),3.72(ABq,J=9.1Hz,2H),3.50-3.41(m,1H),3.28-3.18(m,1H),3.18-3.09(m,1H),2.99-2.74(m[0324]步驟f[0326]向10mL的史蘭克(Schlenk)管中加入3-((2-氨基-3-氯吡啶基-4-基)硫代)-6-氯吡嗪-2-胺Y7a(0.1g,0.347mmol)、(3S,4S)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺二鹽酸鹽B7(0.1g,0.416mmol,1.2eq)、DMAc(0.6mL)和36wt%的aq.K?CO?(0.66g,1.735mmol,5.0eq)。將混合物在100℃油浴中攪拌16hrs并冷卻至20℃-25℃。加入20wt%的鹽水(10mL),并將混合物用Et0Ac(20mL×2)萃取。將合并的萃取物用20wt%鹽水(10mL×4)洗(400MHz,DMSO-d?)δ=7.64(d,J=6.2Hz,1H),7.62(s,1H),6.26(s,2H),6.(d,J=5.3Hz,1H),4.12-4.02(m,1H),3.90-3.78(m,2H),3.67(d,J=8.4Hz=8.4Hz,1H),3.33(s,2H),2.91(d,J=5.1Hz,1H),1.78-1.68(m,1H),1.67-1.57[0328]路線C很好的固體[0332]在氮氣氛下向1L三頸圓底燒瓶A中裝入二異丙胺(10.2g,100.8mmol)和THF(200mL)。將該溶液冷卻至IT=-20℃,在30min內(nèi)滴加2.5Mn-BuLi的己烷溶液(37.3mL,4-二甲酸1-(叔丁基)酯(20.0g,77.7mmol)在THF(30mL)中的溶液，同時保持IT=-70℃至-60℃。將反應在-70℃下攪拌1h并得到淡黃色溶液。在30min內(nèi)滴加L-丙交酯(13.4g,拌1h。[0333]在氮氣氛下向500mL三頸圓底燒瓶B中裝入二異丙胺(9.2g,90.9mmol)和THF(180mL)。將該溶液冷卻至IT=-20℃,在30min內(nèi)滴加2.5Mn-BuLi的己烷溶液(33.6mL,4-二甲酸1-(叔丁基)酯(18.0g,70.0mmol)在THF(27mL)中的溶液，同時保持IT=-70℃至-[0334]在30min內(nèi)通過套管將燒瓶B中的溶液緩慢轉(zhuǎn)移至燒瓶A中，同時保持IT=-70℃將固體從正庚烷/EtOAc中重結(jié)晶，得到為白色固體的C3(24.0g,57%)。HNMR(400MHCDCl?)δ=4.83(q,J=7.0Hz,1H),3.78-3.62(m,4H),1.90-1.72(m,4H),1.[0337]向500mL圓底燒瓶中加入(S)-3-甲基-1,4-二氧代-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯C3(26.5g,93.5mmol,1.0eq)、鹽酸羥胺(7.8g,112.2mmol,1.2eq)、乙酸鈉3.56-3.43(m,1H),3.43-3.35(m,1H),1.87-1.65(m,4H),1.52(d,J=6.7Hz,3H),1.41O[0340]隨后在氮氣氛下向500mL圓底燒瓶中加入4-(羥基亞氨基)-3-甲基-1-氧代-2-氧280.6mmol)、乙酸(16.8g,280.6mmol)和鐵(10.4g,187.0mmol)。將混合物在70℃油浴中劇柱色譜法(硅膠，EtOAc/正庚烷=1/1至3/1,v/v)純化，并通過從EtOAc/正庚烷中重結(jié)晶進4.10-3.78(m,2H),3.55-3.38(m,2H),2.10(s,3H),1.94(s,3H),1.76-1.58(m,4H),1.45(s,BocnOo6[0343]在氮氣氛下向小瓶中加入[Rh(NBD)?]BF?(2.0mg,0.005mmo1)、配體L*(來自約翰加入4-乙酰氨基-3-甲基-1-氧代-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-8-甲酸叔丁酯C5(86mg,反應冷卻至20℃-25℃,通過短的硅膠墊過濾并濃縮至干，得到為白色固體的C6(86mg,100%)。HNMR(400MHz,DMSO-d?)δ=8.33(brd,J=10.3Hz,1H4.56(m,1H),3.78-3.65(m,2H),3.22-3.02(m,1H),2.87-2.69(m,1H),1.89(s,3H),1.64-[0346]在氮氣氛下，向10mL史蘭克燒瓶中加入(3S,4S)-4-乙酰氨基-3-甲基-1-氧代-2-應在冰水浴中冷卻，并通過滴加5wt%NaHCO?(1.0mL)來淬滅。分離混合物，并將水層用d,J=10.1Hz,1H),5.23(brs,1H),5.15(brs,1H),4.09-4.04(m,1H),3.92-3.82(m,3.75(d,J=10.1Hz,1H),3.56(d,J=5.1Hz,1H),3.54-3.44(m,4H),1.98(s,3H),1.68-1.57(m,2H),1.52-1.46(m,2H),1.44(s,9H),1.00(d,水浴中冷卻，并滴加4-((1S,2S)-1-乙酰氨基-2-羥丙基)-4-(羥甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯C7(650mg,1.97mmol)和TsCl(4℃-25℃下攪拌16hrs。添加n-Bu?NBr(65mg,0.202mmol)隨后添加在水中(2.0mL)的NaOHNMR(400MHz,DMSO-d?)δ=7.82(brd,J=10.0Hz,1H),4.18-4.06(m,2H),3.65-3.56(m,1H),3.55(ABq,J=8.7Hz,2H),3.32-3.11(m,3H),1.89(s,3H),1.57-1.40(m,4H),1.38(s,8-甲酸叔丁酯C9(25mg,0.077mmol)和6Naq.HC1(1.0mL)。將反應在110℃油浴中攪拌16hrs.然后將反應冷卻至20℃-25℃并濃縮至干，得到為白色固體的C10(17.0mg,90%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.37(brs,1H),9.25(b(m,1H),3.72(ABq,J=9.1Hz,2H),3.50-3.41(m,1H),3.28-3.18(m,1H),3.12.99-2.74(m,2H),2.07-1.63(m,4H),1.22(d,J=6.5[0354]向10mL史蘭克管中加入3-((2-氨基-3-氯吡啶基-4-基)硫代)-6-氯吡嗪-2-胺Y10a(0.1g,0.347mmol)、(3S,4S)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺二鹽酸鹽C10(0.1g,0.416mmol,1.2eq)、DMAc(0.6mL)和36wt%aq.K?CO?(0.66g,1.735合物在100℃油浴中攪拌16hrs并冷卻至20℃-25℃。加入20wt%的鹽水(10mL),并將混合物用EtOAc(20mL×2)萃取。將合并的萃取物用20wt%鹽水(10mL×4)洗滌，經(jīng)無水Na?SO?干燥并過濾。將濾液濃縮至干，得到為黃色固體的C11(121mg,83%)。H=7.64(d,J=6.2Hz,1H),7.62(s,1H),6.26(s,2H),6.13(s,2H),5.74(d,J=5.3Hz,1H),4.12-4.02(m,1H),3.90-3.78(m,2H),3.67(d,J=8.4Hz,1H),3.49(d,J=8.4Hz,1(s,2H),2.91(d,J=5.1Hz,1H),1.78-1.68(m,1H),1.67-1.57(m,1H),1.56-1.41(m,2H),路線D很好的固體粗產(chǎn)物，70%de由正庚烷/EtOAc一次重結(jié)晶后，99%de很好的固體[0359]在氮氣氛下向500mL三頸圓底燒瓶A中裝入二異丙胺(9.44g,93.3mmol,1.2eq)和THF(200mL)。將溶液冷卻至IT=-20℃,在30min內(nèi)滴加在己烷中的2.4Mn-BuLi(38.9mL,1.2eq)。將反應在-20℃下攪拌30min,然后冷卻至-70℃。在30min內(nèi)滴加4-乙基哌啶-1,4-二甲酸1-(叔丁基)酯(D1)(20.0g,77.7mmol,1.0eq)在THF(20mL)中的溶液，同時保持IT=-70℃至-60℃。將反應在-70℃下攪拌30min,并得到淡黃色溶液。[0360]在氮氣氛下，向500mL的三頸圓底燒瓶B中裝入L-丙交酯(13.4g,93.3mmol,1.2eq)和THF(120mL)。將溶液冷卻至IT=-70℃。在30min內(nèi)，通過套管將燒瓶A中的溶液緩慢轉(zhuǎn)移至燒瓶B中，同時保持IT=-70℃至-60℃。將反應在-70℃攪拌30min。在30min內(nèi)將反應溶液過濾。將濾液濃縮至干，得到為淡黃色油狀物的D3(36.0g,71wt%,81%測定產(chǎn)率),將其不經(jīng)進一步純化而用于下一步驟。HNMR(400MHz,CDCl?)δ=5.42(q,J=6.8Hz,1H),4.36-4.27(m,1H),4.27-4.16(m,2H),3.71-3.49(m,2H),3.39-3.24(m,2H),2.81(brd,J=5.0Hz,1H),2.24-1.81(m,4H),1.44(s,15H),1.27([0361]步驟bD350%(2步)D4[0363]向250mL圓底燒瓶中加入上述黃色油狀物(15.0g,71wt%,26.5mmol)、鹽酸羥胺(9.3g,132.6mmol,5.0eq)、乙酸鈉(10.9g,132.6mmol,5.0eq)和甲醇(150mL)。將混合物在濃縮至約60mL,然后在15min內(nèi)滴加水(60mL),沉淀出白色固體。將懸浮液攪拌過夜并過濾。濾餅用MeOH(5mL)和水(25mL)的混合物洗滌，并真空干燥，得到為白色固體的D4(4.9g,59%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d?)δ=11.45(s,1H),5.33(q,J=6.6Hz,1H),3.73-3.582H),3.56-3.43(m,1H),3.43-3.35(m,1H),1.87-1.65(m,4H),1.52(d,J=6.7Hz,[0364]步驟c[0366]在氮氣氛下，向具有葉輪攪拌器的1L反應器中加入雷尼-Ni(5g)和MeOH(250mL),然后加入(S)-4-(羥基亞氨基)-3-甲基-1-氧代-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯D4(25.0g,83.80mmol)。用氮氣吹掃反應器三次并且然后用氫氣吹掃三次。將混合物在20巴的氫氣壓力下在IT=80℃下攪拌16hrs.將反應混合物通過微晶纖維素過濾，并將濾餅用將得到的懸浮液加熱至回流(IT=100℃),并分批加入正庚烷(550mL)。將所得的澄清溶液NMR(400MHz,CDCl?)δ=4.75-4.64(m,1H),3.89-3.80(m,1H),3.68-3.58(m,1H),3.48-3.33(m,3H),1.92-1.61(m,4H),1.46(s,9H),1.40(d,[0369]向10mL史蘭克管中加入(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-1丙胺(182mg,1.41mmol),然后加入Boc?0(230mg,1.05mmol)。然后將反應在20℃-25℃下攪計算值是385.2333,實測值是385.2334。[0372]在氮氣氛下，向10mL史蘭克燒瓶中加入(3S,4S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基-1-氧代-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯D6(126mg,0.335mmol)和THF機層分離，經(jīng)Na?SO?干燥并過濾。將濾液蒸發(fā)至干，得到為無色粘稠油狀物的D7(91mg,冰水浴中冷卻并滴加4-((1S,2S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羥丙基)-4-(羥甲基)哌啶-1甲酸叔丁酯D7(110mg,0.283mmol)和TsCl(65mg,0.34mmol)在DCM(2.0mL)中的溶液。然后將混合物在20℃-25℃下攪拌16hrs。添加n-Bu?NBr(9.1mg,0.028mmol)隨后添加在水中雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯D9(100mg,0.27mmol)、6NHC1/異丙醇(1.0mL)和甲醇NMR(400MHz,DMSO-d?)δ=9.37(brs,1H),9.25(brs,1H),8.42(br1H),3.72(ABq,J=9.1Hz,2H),3.50-3.41(m,1H),3.28-3.18(m,1H),3.18-3.09(m,1H),2.99-2.74(m,2H),2.07-1.63(m,4H),1.22(d,J=6.[0381]向10mL史蘭克管中加入3-((2-氨基-3-氯吡啶基-4-基)硫代)-6-氯吡嗪-2-胺Y10a(0.1g,0.347mmol)、(3S,4S)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺二鹽酸鹽D10=7.64(d,J=6.2Hz,1H),7.62(s,1H),6.26(s,2H),6.13(s,2H),5.74(d,J=5.3Hz,1H),4.12-4.02(m,1H),3.90-3.78(m,2H),3.67(d,J=8.4Hz,1H),3.49(d,J=8.4Hz,1(s,2H),2.91(d,J=5.1Hz,1H),1.78-1.68(m,1H),1.67-1.57(m,1H),1.56-1.41(m,2H),[0384]如下獲得化合物Y7a=上述Y10a(3-((2-氨基-3-氯吡啶基-4-基)硫代)-6-氯吡嗪-2-胺):[0388]將2,3,5-三氯吡嗪(70.50g,384.36mmol,lequiv)和氨溶液(25%wt,364.00g,石油醚和丙酮的混合溶劑(10/1,200mL)中漿化并過濾，得到為淺黃色固體的產(chǎn)物Y7d[0392]向上述圓底燒瓶中加入Y7d(5.000g,30.489mmol)和2-甲基丁-2-醇(50mL),將反(30mL)和n-Bu?NBr(9.829g,30.489mmol)。將混合物在室溫攪拌0.5h,并(27.000g,HPLC面積純度為99.2%,58.08%測定產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ=6.88(s,1H),2.97-2.92(m,14H),1.38-1.31(m,14H),1.13-1.04(m,14H),0.73-0.69(t,21H)。使