細(xì)胞生物學(xué)第一頁(yè)，共134頁(yè)。IS具有化學(xué)識(shí)別能力，能夠識(shí)別“異己”，消滅其致病作用。首先涉及到識(shí)別異己的能力，如何識(shí)別并把信息傳遞給其它免疫活性細(xì)胞，這就涉及細(xì)胞通訊和信息傳遞問(wèn)題。NS其功能是傳遞興奮，它迅速將感受器傳到CNS，使多細(xì)胞高等生物適應(yīng)周?chē)h(huán)境，且使細(xì)胞各部分協(xié)調(diào)一致。

這種IS識(shí)別“異己”到消滅“異己”，NC傳遞“興奮”都屬細(xì)胞通訊和信息傳遞范疇。第二頁(yè)，共134頁(yè)。細(xì)胞針對(duì)外源信息所發(fā)生的細(xì)胞內(nèi)生物化學(xué)變化及效應(yīng)的全過(guò)程稱(chēng)為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（signaltransduction）細(xì)胞通訊（cellcommunication）是體內(nèi)一部分細(xì)胞發(fā)出信號(hào)，另一部分細(xì)胞（targetcell）接收信號(hào)并將其轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞功能變化的過(guò)程。細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)第三頁(yè)，共134頁(yè)。通過(guò)細(xì)胞間的通訊，多細(xì)胞生物可以協(xié)調(diào)各細(xì)胞的行為，如細(xì)胞的生長(zhǎng)、分裂、分化和死亡等，對(duì)外界信號(hào)產(chǎn)生應(yīng)答第四頁(yè)，共134頁(yè)。一、細(xì)胞通訊與細(xì)胞識(shí)別（一）概念細(xì)胞識(shí)別：細(xì)胞通過(guò)其表面受體對(duì)胞外信號(hào)物質(zhì)選擇性結(jié)合，從而啟動(dòng)胞內(nèi)一系列生理生化反應(yīng)的過(guò)程細(xì)胞信號(hào)通路：細(xì)胞接收外界信號(hào)，通過(guò)特定機(jī)制，將胞外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)為胞內(nèi)信號(hào)，最終調(diào)節(jié)特定基因表達(dá)，引起細(xì)胞應(yīng)答的一系列反應(yīng)關(guān)系：細(xì)胞識(shí)別通過(guò)不同的信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)；細(xì)胞識(shí)別是細(xì)胞通信的重要環(huán)節(jié)第五頁(yè)，共134頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)通路的組成◆信號(hào)的發(fā)射信號(hào)分子◆信號(hào)的識(shí)別受體◆信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)胞內(nèi)的第二信使◆信號(hào)傳遞的放大與終止分子開(kāi)關(guān)胞外信號(hào)分子受體胞內(nèi)信號(hào)傳遞表達(dá)產(chǎn)物細(xì)胞應(yīng)答第六頁(yè)，共134頁(yè)。細(xì)胞外信號(hào)(可溶性和膜結(jié)合性)生物體可感受任何物理、化學(xué)和生物學(xué)刺激信號(hào)，但最終通過(guò)換能途徑將各類(lèi)信號(hào)轉(zhuǎn)換為細(xì)胞可直接感受的化學(xué)信號(hào)（chemicalsignaling）?；瘜W(xué)信號(hào)可以是可溶性的，也可以是膜結(jié)合形式的。第七頁(yè)，共134頁(yè)。（二）細(xì)胞通信的方式1.不依賴(lài)于細(xì)胞接觸的細(xì)胞通訊

通過(guò)分泌信號(hào)分子進(jìn)行通信第八頁(yè)，共134頁(yè)。細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞膜表面的蛋白質(zhì)、糖蛋白、蛋白聚糖與相鄰細(xì)胞的膜表面分子特異性地識(shí)別和相互作用，達(dá)到功能上的相互協(xié)調(diào)。這種細(xì)胞通訊方式稱(chēng)為膜表面分子接觸通訊，也是一種細(xì)胞間直接通訊。通與質(zhì)膜結(jié)合的信號(hào)分子通過(guò)間隙連接間隙連接通過(guò)間隙連接使細(xì)胞質(zhì)互通使細(xì)胞質(zhì)互通質(zhì)互通2.依賴(lài)于細(xì)胞接觸的細(xì)胞通訊

通與質(zhì)膜結(jié)合的信號(hào)分子第九頁(yè)，共134頁(yè)。分泌化學(xué)信號(hào)進(jìn)行的通訊第十頁(yè)，共134頁(yè)。細(xì)胞間信息物質(zhì)

概念：由細(xì)胞分泌的調(diào)節(jié)靶細(xì)胞生命活動(dòng)的化學(xué)物質(zhì)統(tǒng)稱(chēng)為細(xì)胞間信息物質(zhì)。信息物質(zhì)包括:

蛋白質(zhì)和肽類(lèi)(胰島素、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子等)

氨基酸及其衍生物類(lèi)固醇激素（腎上腺皮質(zhì)激素，性激素等）脂肪酸衍生物（前列腺素）某些氣體分子(NO)第十一頁(yè)，共134頁(yè)。

按其產(chǎn)生及其作用方式分為四類(lèi)：1.神經(jīng)遞質(zhì)（突觸分泌信號(hào)，synapticsignal）2.激素（內(nèi)分泌信號(hào)，endocrinesignal）3.局部化學(xué)介質(zhì)（旁分泌信號(hào)，paracrinesignal）4.氣體信號(hào)：NO第十二頁(yè)，共134頁(yè)。（一）神經(jīng)遞質(zhì)又稱(chēng)突觸分泌信號(hào)(synapticsignal)特點(diǎn):由神經(jīng)元細(xì)胞分泌；通過(guò)突觸間隙到達(dá)下一個(gè)神經(jīng)細(xì)胞；作用時(shí)間較短。例如:

乙酰膽堿、去甲腎上腺素等第十三頁(yè)，共134頁(yè)。（二）內(nèi)分泌激素又稱(chēng)內(nèi)分泌信號(hào)(endocrinesignal)特點(diǎn)由特殊分化的內(nèi)分泌細(xì)胞分泌；通過(guò)血液循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞；大多數(shù)作用時(shí)間較長(zhǎng)。

例如胰島素、甲狀腺素、腎上腺素等第十四頁(yè)，共134頁(yè)。（三）局部化學(xué)介質(zhì)又稱(chēng)旁分泌信號(hào)(paracrinesignal

特點(diǎn)：由體內(nèi)某些普通細(xì)胞分泌；不進(jìn)入血循環(huán)，通過(guò)擴(kuò)散作用到達(dá)附近的靶細(xì)胞；一般作用時(shí)間較短。例如：生長(zhǎng)因子、前列腺素等。第十五頁(yè)，共134頁(yè)。（四）氣體信號(hào)例如

NO合酶（NOS）通過(guò)氧化L-精氨酸的胍基而產(chǎn)生NO第十六頁(yè)，共134頁(yè)。NO是迄今所發(fā)現(xiàn)的唯一氣體信號(hào)分子，可結(jié)合并激活胞內(nèi)受體鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶1998年R．Furchgott等三位美國(guó)科學(xué)家因?qū)O信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的研究而獲得諾貝爾生理和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)RobertF.Furchgott

LouisJ.Ignarro

FeridMurad

第十七頁(yè)，共134頁(yè)。硝酸甘油治療心絞痛具有百年的歷史，其作用機(jī)理是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為NO，可舒張血管，減輕心臟負(fù)荷和心肌的需氧量。第十八頁(yè)，共134頁(yè)。平滑肌細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞NO合酶NO鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶NO可導(dǎo)致血管平滑肌的舒張，引起血管通暢，可用于治療心絞痛細(xì)胞松弛細(xì)胞松弛NO鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶激活GTPcGMP蛋白質(zhì)磷酸化平滑肌細(xì)胞細(xì)胞松弛第十九頁(yè)，共134頁(yè)。其他

有些細(xì)胞間信息物質(zhì)能對(duì)同種細(xì)胞或分泌細(xì)胞自身起調(diào)節(jié)作用，稱(chēng)為自分泌信號(hào)(autocrinesignal)有些細(xì)胞間信息物質(zhì)可在不同的個(gè)體間傳遞信息，如昆蟲(chóng)的性激素。第二十頁(yè)，共134頁(yè)。信號(hào)分子根據(jù)溶解性分兩類(lèi)：

親水性信號(hào)分子：不能穿過(guò)細(xì)胞膜，只能與膜表面受體結(jié)合，經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)換，引起細(xì)胞應(yīng)答

親脂性信號(hào)分子：可穿過(guò)細(xì)胞膜，與細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核中的受體結(jié)合，調(diào)節(jié)基因表達(dá)神經(jīng)遞質(zhì)、生長(zhǎng)因子、局部化學(xué)遞質(zhì)、多數(shù)激素甾類(lèi)激素和甲狀腺素等第二十一頁(yè)，共134頁(yè)。二、細(xì)胞經(jīng)由特異性受體接收細(xì)胞外信號(hào)受體：細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能特異識(shí)別生物活性分子并與之結(jié)合，進(jìn)而引起生物學(xué)效應(yīng)的特殊蛋白質(zhì)，個(gè)別是糖脂。配體：能與受體特異性結(jié)合的生物活性分子(細(xì)胞間信息物質(zhì)包括激素、神經(jīng)遞質(zhì)、生長(zhǎng)因子、藥物、毒物等)。

（一）化學(xué)信號(hào)通過(guò)受體在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)換和傳遞第二十二頁(yè)，共134頁(yè)。（二）受體的分類(lèi)

1.傳統(tǒng)法（按照配體的功能效應(yīng)將R分為9類(lèi)）類(lèi)別舉例1）神經(jīng)遞質(zhì)R如AchR、r-氨基丁酸等2）激素R胰島素、甲狀腺素等3）攝取血漿蛋白和轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)RLDLR4）細(xì)胞粘附R5）化學(xué)趨向性物質(zhì)R高等生物中性多核白細(xì)胞的甲酰寡肽R等。6）直接參入免疫功能RT、BC的AgR、IgR、補(bǔ)體R7）藥物R以藥物名分類(lèi)，如苯環(huán)利定R8）毒素R9）病原體R第二十三頁(yè)，共134頁(yè)。2.據(jù)受體在效應(yīng)細(xì)胞上的部位分類(lèi)1）細(xì)胞內(nèi)受體即DNA轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)性R，位于胞漿和核內(nèi)。2）膜受體據(jù)受體結(jié)構(gòu)和信息傳遞機(jī)制又分3類(lèi)：①G蛋白偶聯(lián)R；②配體門(mén)控離子通道；③酪氨酸蛋白激酶性R

第二十四頁(yè)，共134頁(yè)。膜受體

1.配體：親水信號(hào)（+前列腺素+膜結(jié)合信號(hào)）

2.分類(lèi)：

(A)離子通道耦聯(lián)受體

(B)七跨膜受體（G蛋白耦聯(lián)的受體）

(C)單次跨膜受體

a.催化性受體

b.酶耦聯(lián)受體

第二十五頁(yè)，共134頁(yè)。離子通道耦聯(lián)的受體

(ion-channel-linkedreceptor)

1.配體：神經(jīng)遞質(zhì)

2.特點(diǎn)：受體=離子通道

3.分類(lèi)：陽(yáng)離子通道（N-AchNa+、GluCa2+）陰離子通道（Gly、GABACl-）第二十六頁(yè)，共134頁(yè)。

3.據(jù)受體結(jié)構(gòu)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制、分為4型：分型受體部位效應(yīng)器作用方式效應(yīng)時(shí)程代表受體I細(xì)胞膜離子通道直接作用毫秒n-Ach-RII細(xì)胞膜酶或離子通道通過(guò)G蛋白秒m-Ach-RIII細(xì)胞膜酪氨酸激酶直接作用分，小時(shí)胰島素受體IV細(xì)胞核或胞漿轉(zhuǎn)錄基因通過(guò)DNA小時(shí)，天糖皮質(zhì)激素受體第二十七頁(yè)，共134頁(yè)。4受體的結(jié)構(gòu)與功能（現(xiàn)代分類(lèi)I-IV基本特性）型名稱(chēng)舉例在信息傳遞增中的作用膜受體I1.離子通道型2。配體門(mén)控離子通道型1,n-Ach受體2.GABA-A（r-氨基丁酸-A型受體）快速反應(yīng)神經(jīng)遞質(zhì)受體→配受體結(jié)合→受體變構(gòu)→離子通道II1.G蛋白效應(yīng)蛋白型受體2.G蛋白偶聯(lián)型受體1.m-Ach受體2.激素激素和慢反應(yīng)神經(jīng)遞質(zhì)信息物質(zhì)受體結(jié)合→受體變構(gòu)→激活效應(yīng)蛋白（酶或其它功能蛋白質(zhì)）→酶催化生成一些小分子物質(zhì)（第二信使）→后者入胞產(chǎn)生效應(yīng)III1.酪氨酸蛋白激酶型受體1.胰島素2.各種生長(zhǎng)因子受體本身激酶活性→控制蛋白磷酸化→產(chǎn)生生物效應(yīng)核受體IV1.DNA轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)型受體2.轉(zhuǎn)錄因子型受體位于可溶性胞漿或核內(nèi)，又稱(chēng)核受體受體激活直接影響DNA轉(zhuǎn)錄→效應(yīng)時(shí)程需數(shù)天或更長(zhǎng)開(kāi)放或關(guān)閉引起或切斷陽(yáng)或陰離子流動(dòng)傳遞信息第二十八頁(yè)，共134頁(yè)。三、受體作用的特點(diǎn)1.高度的專(zhuān)一性

2.高度親和力

3.可飽和性

4.可逆性

5.特定的作用模式6.配、受體結(jié)合后

有強(qiáng)大的生物效應(yīng)。第二十九頁(yè)，共134頁(yè)。受體與配體間具有效應(yīng)的多樣性：

不同細(xì)胞以不同方式應(yīng)答相同的信號(hào)骨骼細(xì)胞收縮心肌細(xì)胞降低收縮頻率唾腺細(xì)胞分泌乙酰膽堿在不同細(xì)胞中，相同受體與相同信號(hào)結(jié)合可產(chǎn)生不同效應(yīng)；同一細(xì)胞中，不相同受體與不同信號(hào)結(jié)合可產(chǎn)生相同效應(yīng)；第三十頁(yè)，共134頁(yè)。受體的功能：

特異識(shí)別并結(jié)合胞外信號(hào)分子；通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，將胞外信號(hào)轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)信號(hào)；受體的兩大功能域與配體結(jié)合的區(qū)域產(chǎn)生效應(yīng)的區(qū)域結(jié)合特異性效應(yīng)特異性第三十一頁(yè)，共134頁(yè)。通過(guò)細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)傳遞信號(hào)分子：都是疏水的、脂溶性小分子受體：是激素激活的基因調(diào)控蛋白第三十二頁(yè)，共134頁(yè)。信息傳遞一、概述1.信息傳遞——如前所述，通過(guò)受體將外來(lái)信號(hào)刺激傳至胞內(nèi)，產(chǎn)生一系列信息分子和有規(guī)律的生化級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終對(duì)細(xì)胞和整個(gè)生物體的生理功能進(jìn)行調(diào)控的過(guò)程，稱(chēng)（受體介導(dǎo)的）信息傳遞。2.信息分子——傳遞信息的媒介稱(chēng)為信息分子。3.信息傳遞的方式，可分為：

1）直接傳遞——如局部化學(xué)介質(zhì)，在鄰近小群C之間傳遞信息；間接傳遞——如激素細(xì)胞因子（第一信使）→膜R結(jié)合，活化，→偶聯(lián)蛋白（G蛋白）或效應(yīng)酶活化→級(jí)聯(lián)反應(yīng)→細(xì)胞功能性應(yīng)答。第二信使活化胞內(nèi)效應(yīng)酶第三十三頁(yè)，共134頁(yè)。

生物信號(hào)是怎樣從胞外傳至胞內(nèi)的？即生物信息跨膜傳遞機(jī)制如何？這一直是細(xì)胞分子生學(xué)研究的熱點(diǎn)與前沿課題，從胞外信號(hào)作用于膜受體到胞內(nèi)信使物質(zhì)的生成，便間味著胞外信號(hào)的跨膜傳遞的完成。4.第二使信——至少cAMP/cGMP、IP3、DG、PG、Ca2+及CaM等起到胞內(nèi)信使作用。5.跨膜傳遞機(jī)制中還涉及到——

（1）受體操縱的離子通道系統(tǒng)；（2）受體酪氨酸蛋白激酶的自身轉(zhuǎn)導(dǎo)；（3）受體內(nèi)部化的信息傳導(dǎo)途徑。第三十四頁(yè)，共134頁(yè)。3.第二信使與分子開(kāi)關(guān)細(xì)胞外的信號(hào)稱(chēng)為第一信使第二信使：細(xì)胞表面受體接受細(xì)胞外信號(hào)后轉(zhuǎn)換而來(lái)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)；第三十五頁(yè)，共134頁(yè)。目前公認(rèn)的第二信使：cAMP、cGMP、三磷酸肌醇（IP3）和二?；视停―AG）；Ca2+第三十六頁(yè)，共134頁(yè)。分類(lèi)(按成分)核酸類(lèi)：cAMP，cGMP，cADPR（環(huán)腺苷二磷酸核糖）脂類(lèi)：DAG、Cer無(wú)機(jī)離子：如Ca2+糖類(lèi)衍生物：如IP3第三十七頁(yè)，共134頁(yè)。第二信使的作用：信號(hào)轉(zhuǎn)換、信號(hào)放大第三十八頁(yè)，共134頁(yè)。腺苷酸環(huán)化酶（AC）催化ATP分解生成cAMP,調(diào)節(jié)細(xì)胞的新陳代謝。對(duì)AC活性的正負(fù)調(diào)節(jié)可有效調(diào)控細(xì)胞內(nèi)cAMP的水平1、cAMP是具有激活作用的第二信使第三十九頁(yè)，共134頁(yè)。2、cGMP是具有抑制作用的第二信使鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（GC）分解GTP稱(chēng)為cGMP,GC:膜結(jié)合性

可溶性

在不同的細(xì)胞，cGMP作用的底物不同。第四十頁(yè)，共134頁(yè)。第二信使的重要來(lái)源：甘油磷脂1磷脂酰肌醇2磷脂酰膽堿3鞘磷脂

催化產(chǎn)生脂類(lèi)第二信使的酶：1磷脂酶2脂激酶3脂磷酸酶第四十一頁(yè)，共134頁(yè)。脂類(lèi)第二信使的靶標(biāo)：PKC/Ca2+1膜上的第二信使分子通過(guò)PKC而進(jìn)一步引發(fā)細(xì)胞的生理效應(yīng)；2IP3等分子可通過(guò)特定的機(jī)制動(dòng)員Ca2+從Ca2+庫(kù)到細(xì)胞質(zhì)中3水溶性的第二信使則離開(kāi)細(xì)胞并與靶細(xì)胞上的G蛋白偶聯(lián)的結(jié)合啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第四十二頁(yè)，共134頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑第四十三頁(yè)，共134頁(yè)。根據(jù)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制和受體蛋白類(lèi)型的不同，細(xì)胞表面受體分屬三大家族：1）離子通道“耦聯(lián)”的受體2）G蛋白“耦聯(lián)”的受體3）酶“耦聯(lián)”的受體第四十四頁(yè)，共134頁(yè)。細(xì)胞表面受體主要類(lèi)型∶A.離子通道偶聯(lián)受體B.G-蛋白偶聯(lián)受體C.酶聯(lián)受體存在于神經(jīng)、肌肉等可興奮細(xì)胞無(wú)組織特異性第四十五頁(yè)，共134頁(yè)。通過(guò)細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的信號(hào)途徑1、不同形式的胞外信號(hào)刺激首先被細(xì)胞表面特異性受

體所識(shí)別;2、

胞外信號(hào)通過(guò)適當(dāng)?shù)姆肿娱_(kāi)關(guān)機(jī)制實(shí)現(xiàn)信號(hào)跨

膜轉(zhuǎn)導(dǎo),產(chǎn)生第二信使或活化的信號(hào)蛋白質(zhì);3、

信號(hào)放大:信號(hào)傳遞到效應(yīng)蛋白,引發(fā)細(xì)胞內(nèi)信

號(hào)放大級(jí)聯(lián)反應(yīng);第四十六頁(yè)，共134頁(yè)。通過(guò)酶的逐級(jí)激活,結(jié)果將改變細(xì)胞代謝活性通過(guò)基因表達(dá)調(diào)控蛋白影響基因表達(dá)細(xì)胞骨架的修飾改變細(xì)胞形狀或運(yùn)動(dòng)4細(xì)胞反應(yīng)由于受體的脫敏或受體下調(diào),啟動(dòng)反饋機(jī)制而終止或降低細(xì)胞反應(yīng)。第四十七頁(yè)，共134頁(yè)。細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞的分子開(kāi)關(guān)：在細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞的級(jí)聯(lián)反應(yīng)中，對(duì)每一步反應(yīng)既有激活機(jī)制也有相應(yīng)的失活機(jī)制，進(jìn)行精確調(diào)節(jié)。兩類(lèi)作為分子開(kāi)關(guān)的蛋白：通過(guò)磷酸化傳遞信號(hào)蛋白激酶蛋白磷酸酯酶通過(guò)結(jié)合蛋白傳遞信號(hào)結(jié)合GTP結(jié)合GDP第四十八頁(yè)，共134頁(yè)。一、離子通道耦聯(lián)的受體多個(gè)亞基組成的多聚體，在胞膜上組裝成環(huán)狀的、

中間可通過(guò)離子的通道。特點(diǎn)：受體既是離子通道又有信號(hào)結(jié)合位點(diǎn)，又稱(chēng)配體門(mén)通道或遞質(zhì)門(mén)控離子通道。主要存在于神經(jīng)細(xì)胞間的化學(xué)突觸；其信號(hào)分子：神經(jīng)遞質(zhì)受體超家族：I型受體超家族：煙堿型乙酰膽堿受體、γ氨基丁酸

受體、甘氨酸受體II型受體超家族：光受體、嗅神經(jīng)受體III型受體超家族：鈣通道受體第四十九頁(yè)，共134頁(yè)?；罨纳窠?jīng)末稍活化的突觸神經(jīng)遞質(zhì)與受體結(jié)合，離子通道打開(kāi)，離子流入突觸后細(xì)胞，引起膜表面電信號(hào)的改變離子通道型受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)反應(yīng)是一種快速反應(yīng)，主要在神經(jīng)系統(tǒng)的突觸反應(yīng)中起控制作用胞外化學(xué)信號(hào)胞內(nèi)電信號(hào)突觸后細(xì)胞第五十頁(yè)，共134頁(yè)。如果沒(méi)有G蛋白偶聯(lián)受體，人類(lèi)根本無(wú)法生存下去。如果沒(méi)有視紫質(zhì)，我們將看不見(jiàn)光線(xiàn)；如果沒(méi)有嗅覺(jué)受體，我們將聞不見(jiàn)氣味；如果沒(méi)有β-腎上腺素受體，我們將無(wú)法調(diào)節(jié)血糖；如果沒(méi)有毒蕈堿受體，乙酰膽堿將無(wú)法將心跳速度限定在合理范圍內(nèi)；如果沒(méi)有5-羥色胺受體，我們甚至無(wú)法感受幸?！?/p>

二、G蛋白耦聯(lián)受體

第五十一頁(yè)，共134頁(yè)。1、G蛋白

G蛋白——全稱(chēng)為GTP結(jié)合蛋白或GTP結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白，它廣泛存在于各種組織細(xì)胞膜上，是G蛋白偶聯(lián)受體與效應(yīng)酶（酶或離子通道）之間的中介物質(zhì)，是一種酶，在反應(yīng)過(guò)程中與GTP結(jié)合故稱(chēng)為G蛋白。。

G蛋白在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中起著分子開(kāi)關(guān)的作用，它將受體與腺苷酸環(huán)化酶偶聯(lián)起來(lái)，使細(xì)胞外信號(hào)轉(zhuǎn)換為細(xì)胞內(nèi)信號(hào)。第五十二頁(yè)，共134頁(yè)。2、G蛋白的結(jié)構(gòu)及其作用（1）結(jié)構(gòu)

G蛋白種類(lèi)繁多，但在結(jié)構(gòu)功能上都有相似之處，此類(lèi)G蛋白都是膜蛋白，都由α、β、γ3個(gè)不同亞基組成，不同G蛋白α不同，β、γ相同（似），互換不影響G蛋白功能。

α：39～46KD，含GTP、GDP受體結(jié)合位點(diǎn)，有GTPase活性，可水解GTP→GDP＋Pi，是決定G蛋白功能亞基。

β35KDγ10KD常組成緊密二聚體，其主要功能是調(diào)節(jié)α亞基活性，在某些細(xì)胞也直接參入效應(yīng)酶的調(diào)節(jié)。第五十三頁(yè)，共134頁(yè)。G蛋白屬于外周蛋白，在細(xì)胞質(zhì)面通過(guò)脂肪酸鏈錨定在質(zhì)膜上。位置：位于質(zhì)膜胞質(zhì)側(cè)，由α、β、γ三個(gè)亞基組成。第五十四頁(yè)，共134頁(yè)。3、G蛋白耦聯(lián)的受體：?jiǎn)螚l多肽形成7次跨膜α螺旋；其中螺旋5和6間的胞內(nèi)環(huán)狀結(jié)構(gòu)域是與G蛋白作用的位點(diǎn)；第五十五頁(yè)，共134頁(yè)。3.1G蛋白偶聯(lián)的受體最重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)

特點(diǎn)：受體接收胞外信號(hào)后，需通過(guò)與G蛋白偶聯(lián)，

進(jìn)而在胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使；G蛋白位于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，具有三亞基：β、γ

二聚體共價(jià)結(jié)合于膜上起穩(wěn)定α亞基的作用；

α亞基具有GTP酶活性以及腺苷酸環(huán)化酶結(jié)

合位點(diǎn)。G蛋白起分子開(kāi)關(guān)作用：G蛋白α亞基結(jié)合GTP時(shí)活化；結(jié)合GDP時(shí)失活第五十六頁(yè)，共134頁(yè)。3.2、在信號(hào)傳遞中，有正、負(fù)兩種相輔相成的反饋機(jī)制來(lái)調(diào)控激活型:由激活型的信號(hào)作用于激活型的受體（Rs），經(jīng)激活型的G蛋白(Gs)去激活腺苷酸環(huán)化

酶，從而提高cAMP的濃度引起細(xì)胞的反應(yīng);抑制型:通過(guò)抑制型的信號(hào)分子作用于抑制型的

受體(Ri)，經(jīng)抑制型的G蛋白(Gi)去抑制腺苷酸環(huán)

化酶的活性,從而降低cAMP的濃度;第五十七頁(yè)，共134頁(yè)。3.3、G蛋白與耦聯(lián)受體的作用：2個(gè)階段，5

個(gè)步驟第一階段；G蛋白變構(gòu)①基礎(chǔ)（靜止）狀態(tài)：G蛋白是細(xì)胞膜上的一個(gè)獨(dú)立三

聚體,含α、β和γ亞基，其中α與GDP處于結(jié)合狀態(tài)；②激動(dòng)劑激活受體，α亞基形成α+G蛋白質(zhì)復(fù)合物，

二者相互作用，釋放GDP，結(jié)合GTP；③G蛋白結(jié)合GTP后，構(gòu)象改變，使α-GTP與β、γ亞基

分離，β、γ亞基與下游的效應(yīng)蛋白作用并使其激

活。

第五十八頁(yè)，共134頁(yè)。第二階段：α-GTP調(diào)控效應(yīng)酶功能，④游離α-GTP激活腺苷酸環(huán)化酶催化ATP→cAMP。游離的β、γ激活下游的效

應(yīng)蛋白，完成信號(hào)傳遞。

⑤α亞基有GTPase活性，水解GTP→GDP+pi，α亞基與效應(yīng)蛋白解離，α、β、γ聚合

恢復(fù)基礎(chǔ)狀態(tài)，受體介導(dǎo)的信號(hào)作用也

告結(jié)束。第五十九頁(yè)，共134頁(yè)。關(guān)傳遞信號(hào)接受信號(hào)GTPGDP開(kāi)GTP結(jié)合信號(hào)蛋白活化GTP水解信號(hào)蛋白失活PB通過(guò)結(jié)合蛋白傳遞信號(hào)GDPGTP開(kāi)關(guān)蛋白第六十頁(yè)，共134頁(yè)。3.4、G蛋白的功能：1、對(duì)腺苷酸環(huán)化酶的激活與抑制；2、對(duì)cGMP磷酸二酯酶的活性調(diào)節(jié)；3、對(duì)磷脂酶C的調(diào)節(jié)；4、對(duì)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的調(diào)節(jié)等。第六十一頁(yè)，共134頁(yè)。Gs蛋白的激活機(jī)制形成配體-受體復(fù)合物；降低Gs蛋白對(duì)GDP的親合力配體-受體復(fù)合物

GDP

受體蛋白胞外區(qū)

細(xì)胞質(zhì)溶質(zhì)Gs蛋白

無(wú)活性靶蛋白

GDP

信號(hào)分子配基的結(jié)合改變了受體構(gòu)象，暴露出Gs蛋白結(jié)合位點(diǎn)激活的受體

GDP

GDP脫落、GTP結(jié)合；使

亞基游離，并暴露出腺苷酸環(huán)化酶的結(jié)合位點(diǎn)激活的

亞基激活的

復(fù)合物受體蛋白GTPGDPGDP第六十二頁(yè)，共134頁(yè)。配基的結(jié)合改變了受體構(gòu)象，暴露出Gs蛋白結(jié)合位點(diǎn);形成配體-受體復(fù)合物；降低Gs蛋白對(duì)GDP的親合力;GDP脫落、GTP結(jié)合；使

亞基游離，并暴露出腺苷酸環(huán)化酶的結(jié)合位點(diǎn);過(guò)程：第六十三頁(yè)，共134頁(yè)。Gs蛋白激活靶蛋白的作用機(jī)制激活的

亞基無(wú)活性靶蛋白信號(hào)分子G蛋白關(guān)聯(lián)的受體蛋白

亞基水解GTP為GDP，回復(fù)至原來(lái)構(gòu)象，并從腺苷酸環(huán)化酶上脫落下來(lái)；與

亞基重新結(jié)合成Gs蛋白失活的靶蛋白Pi失活后復(fù)原的G蛋白

亞基結(jié)合腺苷酸環(huán)化酶，產(chǎn)生cAMP；受體蛋白脫去配基后回復(fù)至原來(lái)構(gòu)象激活的靶蛋白第六十四頁(yè)，共134頁(yè)。

過(guò)程

亞基結(jié)合腺苷酸環(huán)化酶，產(chǎn)生cAMP；受體蛋白脫去配基后回復(fù)至原來(lái)構(gòu)象。α亞基水解GTP為GDP，回復(fù)至原來(lái)構(gòu)象，并從腺苷酸環(huán)化酶上脫落下來(lái)；與βγ亞基重新結(jié)合成Gs蛋白。第六十五頁(yè)，共134頁(yè)。G蛋白在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的活性變化過(guò)程GDPGTPGTPGDP信號(hào)分子受體①GTP活性狀態(tài)GDP失活狀態(tài)激活激活其它酶引起細(xì)胞反應(yīng)激活的G蛋白激活②失活的G蛋白失活④③第六十六頁(yè)，共134頁(yè)。3.4G蛋白耦聯(lián)的受體介導(dǎo)的兩條細(xì)胞信號(hào)通路：2.磷脂酰肌醇信號(hào)通路：又稱(chēng)PKC系統(tǒng)或雙信使系統(tǒng)1.cAMP信號(hào)通路：又稱(chēng)PKA系統(tǒng)在胞內(nèi)形成的第二信使是：cAMP在胞內(nèi)形成的第二信使是：IP3和DAG（雙信使）cAMP通過(guò)激活蛋白激酶A（PKA）影響下游分子DAG通過(guò)激活蛋白激酶C(PKC)來(lái)影響下游分子IP3啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)Ca2+信號(hào)系統(tǒng)，產(chǎn)生細(xì)胞效應(yīng)效應(yīng)酶：腺苷酸環(huán)化酶效應(yīng)酶：磷脂酶C第六十七頁(yè)，共134頁(yè)。1）、cAMP信號(hào)通路：PKA系統(tǒng)PKA系統(tǒng)：cAMP作為第二信使主要是通過(guò)激活蛋白質(zhì)激酶A進(jìn)行信號(hào)放大，故將cAMP引起的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)稱(chēng)為PKA系統(tǒng)（proteinkinaseAsystem）。第六十八頁(yè)，共134頁(yè)。激活cAMP信號(hào)通路的組成成分：1.信號(hào)受體:7次跨膜的膜整合蛋白2.G-蛋白:

將受體接收的信號(hào)后，G-蛋白被活化（結(jié)合GTP），進(jìn)而可激活下游的效應(yīng)物

3.效應(yīng)酶（靶蛋白）:腺苷酸環(huán)化酶第六十九頁(yè)，共134頁(yè)。cAMP信號(hào)通路信號(hào)G蛋白耦聯(lián)受體G蛋白腺苷酸環(huán)化酶cAMP蛋白激酶A基因調(diào)控蛋白基因轉(zhuǎn)錄第七十頁(yè)，共134頁(yè)。2）、G蛋白調(diào)節(jié)的效應(yīng)酶和離子通道

1）腺苷酸環(huán)化酶（AC）參與AC調(diào)節(jié)的有Gs、Gi，正常哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜上同時(shí)具有Gs、Gi及相關(guān)受體Rs、Ri，所以AC受激活型受體（Rs）和抑制型受體（Ri）的雙重調(diào)控。

第七十一頁(yè)，共134頁(yè)。腺苷酸環(huán)化酶結(jié)合于細(xì)胞膜上的跨膜糖蛋白，由G蛋白活化；功能：在Mg2+或Mn2+的存在下，催化ATP生成cAMPAC具有多種亞型，不同亞型的酶受不同的調(diào)控，在不同組織的分布也不同第七十二頁(yè)，共134頁(yè)。cAMP作為第二信使，特異激活蛋白激酶A(PKA)無(wú)活性的蛋白激酶A蛋白激酶A激活原理:cAMP與調(diào)節(jié)亞基結(jié)合，使調(diào)節(jié)亞基和催化亞基解離，釋放出活化的催化亞基，使下游蛋白的絲氨酸或蘇氨酸殘基磷酸化，激活這些蛋白的活性；第七十三頁(yè)，共134頁(yè)。PKA催化的蛋白質(zhì)包括胞核中的cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白、組蛋白、核糖體蛋白等。PKA作用的底物蛋白因細(xì)胞類(lèi)型的不同而異，這導(dǎo)致了cAMP的生物學(xué)效應(yīng)的不同。第七十四頁(yè)，共134頁(yè)。激活第七十五頁(yè)，共134頁(yè)。cAMP通過(guò)環(huán)腺苷酸磷酸二酯酶（PDE）降解，起終止信號(hào)的作用；第七十六頁(yè)，共134頁(yè)。3）、

磷脂酰肌醇信號(hào)通路G蛋白耦聯(lián)受體的另一個(gè)途徑：胞外信號(hào)與受體結(jié)合后，同樣激活G蛋白的α亞基，但活化的α亞基激活質(zhì)膜上的磷脂酶C（PLC），生成三磷酸肌醇（IP3）和二酯酰甘油（DAG）兩個(gè)第二信使，實(shí)現(xiàn)對(duì)胞外信號(hào)的應(yīng)答（雙信使系統(tǒng)）第七十七頁(yè)，共134頁(yè)。磷脂酶受G蛋白調(diào)節(jié)的磷脂酶主要有磷脂酶（PLC）和磷脂酶A2（PLA2），它們可以催化磷脂酰肌醇的分解，產(chǎn)生多種第二信使分子，對(duì)多種細(xì)胞功能有重要的調(diào)節(jié)作用。磷脂肌醇，在細(xì)胞膜中的含量雖低，但代謝快，其多種代謝產(chǎn)物在信號(hào)傳遞中起作用，如DAG、IP3、IP4、AA等。第七十八頁(yè)，共134頁(yè)。①磷脂酶C

催化PIP2磷脂酰肌醇4、5二磷酸→IP3+DAGIP3與IP3受體結(jié)合，受體變構(gòu)→Ca++通道開(kāi)放→進(jìn)而對(duì)細(xì)胞功能產(chǎn)生影響。鈣調(diào)節(jié)蛋白（CaM）——是Ca++的受體蛋白，每分子CaM可結(jié)合4個(gè)Ca2+，當(dāng)Ca2+濃度低時(shí)，只有和Ca2+親和力高的兩個(gè)位點(diǎn)結(jié)合少量的Ca2+，當(dāng)Ca2+濃度升高，4個(gè)位點(diǎn)均被Ca2+占據(jù)，此時(shí)CaM構(gòu)象變化，就可激活CaM依賴(lài)的蛋白激酶（CaMK）→使CREB（cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白）磷酸化→啟動(dòng)核內(nèi)基因表達(dá)→誘發(fā)一系列反應(yīng)。第七十九頁(yè)，共134頁(yè)。鈣調(diào)蛋白又叫鈣調(diào)素（calmoduhin,CaM）是結(jié)合鈣離子的一種蛋白質(zhì)，廣泛分布于動(dòng)、植物細(xì)胞中。

第八十頁(yè)，共134頁(yè)。（三）Ca2+與細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)

Ca2+是細(xì)胞功能調(diào)節(jié)最重要的陽(yáng)離子。胞外Ca2+濃度高出細(xì)胞內(nèi)1萬(wàn)倍，當(dāng)細(xì)胞接受外來(lái)信號(hào)刺激后，胞內(nèi)鈣可達(dá)到1~10mol/L，（高出比值上限則亦越出了正常范圍）。從而影響多種蛋白或酶的活性，實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)。第八十一頁(yè)，共134頁(yè)。

②磷脂酶D

在Ca2+存在條件下，水解磷脂酰膽堿→磷脂酸，后者磷脂酸磷酸水解酶水解→DAG

與磷脂酶C催化生成的DAG，二者都能活化PKC→引起相應(yīng)生物效應(yīng)。

DAG在相應(yīng)酶作用下，可生成花生四烯酸（AA）發(fā)揮信息作用；或生成磷脂酸→肌酸磷脂代謝途徑。

③磷脂酶A2（PLA2）水解甘油磷脂→溶血磷脂+脂肪酸

3）磷酸二酯酶（PDE）主要參入第二信息cAMP、cGMP的分解。第八十二頁(yè)，共134頁(yè)。4）離子通道離子通道一般分電壓依賴(lài)型和配體依賴(lài)型。后者由受體直接操縱離子通訊的開(kāi)關(guān)，介導(dǎo)快速的信號(hào)傳遞，無(wú)需產(chǎn)生胞內(nèi)其它的信息物質(zhì)。典例就是肌肉的N-乙酰膽堿受體。

G蛋白對(duì)內(nèi)向整流鉀通道和鈣通道研究較為完善。前者主要由G蛋白β、γ介導(dǎo)，后者有多種調(diào)節(jié)方式。第八十三頁(yè)，共134頁(yè)。磷脂酰肌醇信號(hào)通路效應(yīng)G-蛋白激活磷酯酶C(PLC)PIP2IP3DAG受體第八十四頁(yè)，共134頁(yè)。磷酯酶C(PLC)磷脂酶C是該途徑的效應(yīng)酶，相當(dāng)于腺苷酸環(huán)化酶的作用受活化的G蛋白α亞基激活活化后將質(zhì)膜中的二磷酸磷脂酰肌醇PIP2水解成IP3和DAG第八十五頁(yè)，共134頁(yè)。1,4,5-三磷酸肌醇（IP3）IP3開(kāi)啟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的Ca2+通道，提高細(xì)胞質(zhì)中的游離Ca2+濃度；DAG留在胞膜，在Ca2+、磷脂酰絲氨酸存在的情況下，激活蛋白激酶C,PKC以磷酸化的方式對(duì)多種胞內(nèi)蛋白質(zhì)進(jìn)行修飾，啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)IP3關(guān)閉的Ca2+通道內(nèi)質(zhì)網(wǎng)細(xì)胞質(zhì)第八十六頁(yè)，共134頁(yè)。Ca2+具有兩方面重要作用：鈣調(diào)蛋白的分子結(jié)構(gòu)鈣調(diào)蛋白具有4個(gè)結(jié)構(gòu)域，每個(gè)結(jié)構(gòu)域結(jié)合一個(gè)Ca2+，形成Ca2+-CaM復(fù)合體；Ca2+-CaM復(fù)合體可激活許多靶酶，行使細(xì)胞功能；1.作為第三信使，活化鈣調(diào)蛋白（CaM）第八十七頁(yè)，共134頁(yè)。磷脂酰肌醇信號(hào)通路的終止：IP3：通過(guò)依次去磷酸化形成自由的肌醇；DAG：一是被DAG激酶磷酸化成磷脂酸，進(jìn)入磷脂酸肌醇循環(huán)；二是被DAG酰酶水解成單酯酰甘油Ca2+濃度調(diào)節(jié)：通過(guò)鈣泵或鈉鈣交換器進(jìn)行回收與釋放；第八十八頁(yè)，共134頁(yè)。磷脂酰肌醇信號(hào)通路G蛋白耦聯(lián)受體活化的G蛋白磷脂酶CPIP2IP3二?；视偷鞍准っ窩CaM級(jí)聯(lián)反應(yīng)反應(yīng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣庫(kù)受IP3調(diào)節(jié)的鈣離子通道第八十九頁(yè)，共134頁(yè)。G蛋白耦聯(lián)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)質(zhì)膜上存在cAMP信使系統(tǒng)和磷脂肌醇信使系統(tǒng)，這兩個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)中，都由受體、G蛋白和效應(yīng)酶（腺苷酸環(huán)化酶和磷脂酶C）組成，并有著相似的信號(hào)轉(zhuǎn)換過(guò)程，即受體活化后，引起GTP與不同的G蛋白結(jié)合使之活化，然后對(duì)效應(yīng)酶產(chǎn)生抑制或活化作用，從而影響胞內(nèi)信號(hào)產(chǎn)生而發(fā)生不同的調(diào)控效應(yīng)。第九十頁(yè)，共134頁(yè)。比較cAMP與IP3-DG信號(hào)系統(tǒng)在跨膜信號(hào)傳遞作用的異同：相同點(diǎn)：都是G蛋白偶聯(lián)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中形成第二信使。不同：配體、受體、效應(yīng)物、第二信使均不相同。cAMP再與蛋白質(zhì)激酶A結(jié)合，引發(fā)一系列細(xì)胞質(zhì)反應(yīng)與細(xì)胞核中的作用。IP3動(dòng)員胞內(nèi)鈣庫(kù)釋放鈣離子，與鈣調(diào)蛋白結(jié)合引起系列反應(yīng)，DAG在鈣離子的協(xié)同下激活蛋白質(zhì)激酶C，再引起級(jí)聯(lián)反應(yīng)。第九十一頁(yè)，共134頁(yè)。腎上腺素5-HT（1c）乙酰膽堿[M1]

促胃泌激素釋放肽促甲狀腺激素釋放激素(TRH)腎上腺激動(dòng)劑谷氨酸后葉加壓素-抗利尿激素血管緊張素II促性腺激素釋放激素(GRH)組織胺[H1受體]

利用PLC-IP3/DG-PKC轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)的部分化學(xué)

信號(hào)第九十二頁(yè)，共134頁(yè)。

G蛋白均通過(guò)第二信使引起級(jí)聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)生生物效應(yīng)。激動(dòng)劑與受體結(jié)合后，通過(guò)G蛋白，才能將信號(hào)傳遞到效應(yīng)系統(tǒng)。其作用特點(diǎn)是在一個(gè)細(xì)胞庫(kù)可與不同受體和不同的效應(yīng)器，產(chǎn)生不同特定功能。如：與G蛋白偶聯(lián)的心肌細(xì)胞的m-Ach受體和β-腎上腺受體介導(dǎo)了兩種相反作用，前者使心率↓后者反之，究其原因之一是與G蛋白多樣性（尤是α亞基）有關(guān)。

第九十三頁(yè)，共134頁(yè)。三、與酶連接的受體特點(diǎn)：在胞外具有配體結(jié)合位點(diǎn)；在胞內(nèi)區(qū)段具有酶的活性；一旦接收信號(hào)，將胞內(nèi)的酶激活并將信號(hào)放大，又稱(chēng)催化受體

至少有5類(lèi)：①酪氨酸激酶受體（重點(diǎn)）②絲氨酸/蘇氨酸激酶受體③酪氨酸磷脂酶受體④酪氨酸激酶連接的受體⑤鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶受體第九十四頁(yè)，共134頁(yè)。

胞外是配體結(jié)合區(qū)

胞內(nèi)區(qū)段有酪氨酸蛋白激酶的催化位點(diǎn)，并具自磷酸化位點(diǎn)；酶聯(lián)受體結(jié)構(gòu)酶連接的受體信號(hào)通路的特點(diǎn)：①通常為單次跨膜蛋白；②接受配體后發(fā)生二聚化而激活，啟動(dòng)其下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。第九十五頁(yè)，共134頁(yè)。酶耦聯(lián)受體大部分是生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子的受體，它們所介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路主要是那些調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的功能和表達(dá)水平、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和分化。第九十六頁(yè)，共134頁(yè)。受體酪氨酸激酶/Ras途徑受體酪氨酸激酶，簡(jiǎn)稱(chēng)RTKs(receptortyrosinekinase)是最大的一類(lèi)酶連受體;Ras是原癌基因c-ras表達(dá)的產(chǎn)物，RTKs/Ras是目前研究得比較清楚的一條主要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。

在細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、分化等過(guò)程有調(diào)節(jié)作用，與腫瘤的發(fā)生有密切關(guān)系第九十七頁(yè)，共134頁(yè)。受體型TPK（細(xì)胞膜）

Eg：胰島素R、EGF-R等當(dāng)配體與R結(jié)合后，R二聚化，TPK被激活，促使對(duì)方磷酸化非受體型TPK（胞液）

Eg：底物酶JAK、某些原癌基因編碼的TPK等與非催化型受體偶聯(lián)第九十八頁(yè)，共134頁(yè)。1.受體酪氨酸激酶（RTKs）RTKs包括6個(gè)亞族，都是單次跨膜蛋白所有的RTKs都是由三個(gè)部分組成的：1）含有配體結(jié)合位點(diǎn)的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域、2）單次跨膜的疏水α螺旋區(qū)、3）含有酪氨酸蛋白激酶(RTK)活性的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。第九十九頁(yè)，共134頁(yè)。

已發(fā)現(xiàn)50多種不同的RTKs，主要的幾種類(lèi)型包括:表皮生長(zhǎng)因子受體、血小板生長(zhǎng)因子受體、胰島素和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1受體等。受體酪氨酸激酶的激活是一個(gè)相當(dāng)復(fù)雜的過(guò)程，大多數(shù)受體都要先由兩個(gè)單體形成一個(gè)二聚體，并在細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的尾部磷酸化，然后在二聚體的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域裝配成一個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物。第一百頁(yè)，共134頁(yè)。

接收胞外信號(hào)后，受體二聚化；在二聚體內(nèi)彼此相互磷酸化胞內(nèi)區(qū)段的酪氨酸殘基，實(shí)現(xiàn)受體的自磷酸化；激活受體的酪氨酸蛋白激酶活性。

活化的受體RTK可與胞內(nèi)帶有SH2結(jié)構(gòu)域的蛋白結(jié)合（如接頭蛋白）酪氨酸蛋白激酶的激活第一百零一頁(yè)，共134頁(yè)。無(wú)活性與有活性的酪氨酸激酶性受體的結(jié)構(gòu)模式圖解PPPPPP活性受體酪氨酸激酶磷酸化的Tyr殘基酪氨酸激酶區(qū)生長(zhǎng)因子結(jié)合部位無(wú)活性受體酪氨酸激酶磷酸化第一百零二頁(yè)，共134頁(yè)。Tyr激酶區(qū)無(wú)活性的受體酪氨酸激酶胞外區(qū)細(xì)胞質(zhì)溶質(zhì)質(zhì)膜PPPPPP磷酸化激活的受體酪氨酸激酶磷酸化的Tyr殘基胞外信號(hào)傳入胞內(nèi)PPPPPP信號(hào)蛋白結(jié)合胞內(nèi)二體型信號(hào)分子配體/受體結(jié)合激活Tyr激酶活性受體酪氨酸激酶被激活后形成胞內(nèi)信號(hào)傳遞復(fù)合物的過(guò)程圖解第一百零三頁(yè)，共134頁(yè)。RTKs-Ras蛋白信號(hào)通路受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的重要信號(hào)途徑之一Ras是一種小的GTP結(jié)合蛋白，具有GTPase的活性，分布于質(zhì)膜胞質(zhì)一側(cè)；人的Ras分子結(jié)構(gòu)結(jié)合的GTP第一百零四頁(yè)，共134頁(yè)。Ras如何從受體接收信號(hào)？

活化的受體酪氨酸蛋白激酶可識(shí)別帶SH2結(jié)構(gòu)域Ras蛋白只帶有SH3結(jié)構(gòu)域接頭蛋白SH2SH3第一百零五頁(yè)，共134頁(yè)。銜接蛋白：生長(zhǎng)因子受體蛋白2（Grb2），具有與磷酸化酪氨酸結(jié)合位點(diǎn)（SH2），同時(shí)具有與Ras激活蛋白的結(jié)合位點(diǎn)（SH3）。Ras激活蛋白：Sos蛋白是編碼鳥(niǎo)苷釋放蛋白的基因Sos的產(chǎn)物。Sos蛋白可被Grb2蛋白激活，激活的Sos蛋白再激活Ras蛋白。1.受體型TPK-Ras-MAPK途徑第一百零六頁(yè)，共134頁(yè)。（1）配體＋催化型RACR自身磷酸化多種磷脂酶磷酸化R與GRB2-SOS復(fù)合物結(jié)合激活Ras蛋白＋＋第一百零七頁(yè)，共134頁(yè)。Ras蛋白由原癌基因ras編碼的1條單體蛋白分子量21kD，又名p21蛋白膜結(jié)合型蛋白，可與GDP（無(wú)活性）或GTP（有活性）結(jié)合可活化Raf蛋白第一百零八頁(yè)，共134頁(yè)。Raf蛋白：具有Ser、Thr蛋白激酶活性可激活MAPK系統(tǒng)MAPK（有絲分裂原激活蛋白激酶）mitogen-activatedproteinkinase1種酶兼底物的蛋白分子催化Ser、Thr、Tyr殘基磷酸化第一百零九頁(yè)，共134頁(yè)。Ras接收到信號(hào)后結(jié)合GTP而活化，然后啟動(dòng)一系列的激酶磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)將RTK介導(dǎo)的信號(hào)向下游傳遞：RasRaf（絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，MAPKKK）結(jié)合并激活蛋白激酶MAPKK蛋白激酶MAPK磷酸化磷酸化進(jìn)入細(xì)胞核修飾基因調(diào)控蛋白第一百一十頁(yè)，共134頁(yè)。Ras具有分子開(kāi)關(guān)的作用RasRasRasGTP酶活化蛋白（GAP）鳥(niǎo)苷酸釋放因子（GRF）活化失活突變的Ras蛋白使GAP不能激活Ras的GTP酶活性，阻止GTP水解成GDP，于是Ras始終處于活躍狀態(tài)，保持信號(hào)一直發(fā)送，導(dǎo)致細(xì)胞不斷增殖，產(chǎn)生腫瘤－Ras是原癌基因第一百一十一頁(yè)，共134頁(yè)?；罨荏wRTK結(jié)合生長(zhǎng)因子后，受體二聚化導(dǎo)致自身磷酸化Grb2含有SH2區(qū)的生長(zhǎng)因子連接蛋白SH3SOS吸引到細(xì)胞膜Ras—GDP活化Raf激活MEK(MAPKK)胞漿蛋白磷酸化進(jìn)入核促進(jìn)靶基因轉(zhuǎn)錄EGF、PDGF等生長(zhǎng)因子Ras—GTP(有活性)Ras蛋白的激活與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：MAPK第一百一十二頁(yè)，共134頁(yè)。Ras蛋白的激活與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：細(xì)胞外信號(hào)受體adaptorRasMEKMAPK轉(zhuǎn)錄因子激活靶基因細(xì)胞應(yīng)答SosRaf進(jìn)入細(xì)胞核第一百一十三頁(yè)，共134頁(yè)。信號(hào)傳遞的級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)第一百一十四頁(yè)，共134頁(yè)。二體型信號(hào)分子銜接蛋白R(shí)as激活蛋白胞外區(qū)細(xì)胞質(zhì)溶質(zhì)質(zhì)膜PPPPPP激活的Tyr激酶Ras蛋白在受體酪氨酸激酶所激起的磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的作用圖解GTPGTPGDPGDP激活的Ras蛋白失活的Ras蛋白信號(hào)傳送方向細(xì)胞增殖第一百一十五頁(yè)，共134頁(yè)。細(xì)胞的信號(hào)系統(tǒng)小節(jié)靶細(xì)胞信號(hào)分子信號(hào)產(chǎn)生細(xì)胞胞內(nèi)受體離子通道受體G蛋白偶聯(lián)受體酶偶聯(lián)受體電效應(yīng)IP3DGCa2＋cAMPPKAPKCRas激酶磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)細(xì)胞核第一百一十六頁(yè)，共134頁(yè)。激素生長(zhǎng)因子G蛋白關(guān)聯(lián)的受體蛋白二脂酰甘油銜接蛋白R(shí)as激活蛋白R(shí)as蛋白蛋白質(zhì)激酶I,II,III(磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng))C激酶鈣調(diào)蛋白磷脂酶CIP3Ca2+CAM激酶靶蛋白G-蛋白腺苷酸環(huán)化酶基因調(diào)節(jié)蛋白A激酶cAMP細(xì)胞內(nèi)的4條信號(hào)傳遞途徑酪氨酸激酶性受體第一百一十七頁(yè)，共134頁(yè)。

蛋白激酶與蛋白質(zhì)磷酸化

蛋白磷酸化是機(jī)體調(diào)節(jié)生物功能的重要方式之一。這種磷酸化通過(guò)兩種酶的催化來(lái)實(shí)現(xiàn)：蛋白激酶使磷酸根轉(zhuǎn)移到底物蛋白的特定氨基酸殘基上，使底物蛋白磷酸化；而磷酸化蛋白磷酸酶則使磷酸根從殘基上去除，去磷酸化。兩者調(diào)節(jié)使蛋白磷酸化和去磷酸化成為機(jī)