口服降糖藥最新進展講課用第1頁，共50頁。（優(yōu)選）口服降糖藥最新進展講課用第2頁，共50頁。糖尿病治療目的治療目的糾正代謝紊亂、消除臨床癥狀預防急性并發(fā)癥、預防延緩慢性并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展，提高生活質量、延長壽命?；驹瓌t綜合措施干預個體化綜合達標第3頁，共50頁。糖尿病綜合管理的五駕馬車第4頁，共50頁。ADA.Standardsofmedicalcareindiabetes-2007.Diabetescare,2007,30(1):s4-s41Type2diabetesmellitusPracticaltargetsandtreatments,Asia-PacificType2DiabetesPolicyGroup,2002TheAmericanAssociationofClinicalEndocrinologistsMedicalGuidelinesfortheanagementofDiabetesMellitus:TheAACESystemofIntensiveDiabetesSelf-Management2002update中國糖尿病防治指南,中華醫(yī)學會糖尿病學會,2003不同糖尿病防治指南一致強調

血糖的全面達標ADA1IDF2AACE/ACE3中國糖尿病防治指南4HbA1c(%)<7.0<6.5<6.5<6.5FPG(mmol/l)5-7.2<6.1<6.1<6.12hPG(mmol/l)<10<7.8<7.8<7.8第5頁，共50頁?？诜堤撬庍m應癥用于治療2型糖尿病-飲食控制及運動治療后，血糖控制不滿意者2型糖尿病出現(xiàn)以下情況，則應采用胰島素治療-酮癥酸中毒-高滲性非酮癥性酸中毒-合并感染、創(chuàng)傷或大手術-妊娠-使用口服降糖藥物，血糖控制不滿意者第6頁，共50頁。糖尿病口服降糖藥物胰島素促分泌藥物胰島素增敏藥物a-糖苷酶抑制劑磺脲類非磺脲類雙胍類噻唑烷二酮類DPP-Ⅵ抑制劑第7頁，共50頁。降糖藥物的作用機制肌肉及脂肪組織

-葡萄糖苷酶抑制劑+–(-)(+)(-)(+)(+)碳水化和物的吸收肝糖產(chǎn)生胰島素分泌葡萄糖攝取血糖胃腸道胰腺肝臟雙胍類降糖藥噻唑烷二酮磺脲類降糖藥苯甲酸類衍生物第8頁，共50頁。干預HbA1C降低（％）生活方式1-2二甲雙胍1.5胰島素1.5-2.5磺脲類1.5TZDs0.5-1.4α糖苷酶抑制劑(拜唐蘋?)0.5-0.8Exenatide（GLP－1類似物）0.5-1.0格列奈類1-1.5Pramlintide（胰淀粉樣多肽類似物）0.5-1.0AconsensusstatementfromtheAmericanDiabetesAssociation.DIABETESCARE2006;29:1963-1972降糖療效比較第9頁，共50頁。干預低血糖體重增加水腫胃腸道反應乳酸性酸中毒肝毒性價格貴經(jīng)驗少二甲雙胍＋＋胰島素＋＋＋磺脲類＋＋＋TZDs＋＋＋＋拜唐蘋?＋＋Exenatide＋＋＋格列奈類＋＋＋Pramlintide＋＋＋＋各種降糖藥的安全性和經(jīng)濟性AconsensusstatementfromtheAmericanDiabetesAssociation.DIABETESCARE2006;29:1963-1972Exenatide：GLP－1類似物Pramlintide：胰淀粉樣多肽類似物第10頁，共50頁?！糁饕碳ひ葝uβ細胞分泌胰島素與β細胞膜上的Su受體特異性結合，使K+通道關閉，膜電位改變，Ca++通道開啟，胞內(nèi)Ca++升高，使胰島素分泌◆胰外效應肝臟胰島素抵抗減輕外周組織胰島素抵抗減輕磺脲類（Sulfonylureas,Su）降血糖作用機理第11頁，共50頁。

磺脲類藥物治療適應癥胰腺β細胞仍舊有功能—胰腺仍能分泌足夠的胰島素在18歲以后被診斷為2型糖尿病的患者新診斷的非肥胖的2型糖尿病患者能夠規(guī)律進食不會忘記進餐的2型糖尿病患者，并且對飲食治療掌握較好的患者不需要胰島素治療的糖尿病患者肥胖的2型糖尿病患者服用雙胍類、噻唑烷二酮類、α糖苷酶抑制劑效果不滿意或不能耐受第12頁，共50頁?；请孱愃幬锝砂Y◆

2型糖尿病伴酮癥酸中毒，或有酮癥和傾向

◆

嚴重感染，手術及應激時

◆

嚴重慢性并發(fā)癥，嚴重肝腎功不全

◆

妊娠時，或對本藥過敏者

◆

1型糖尿病

第13頁，共50頁?；请孱惤堤侵委熜Ч舳鄶?shù)2型糖尿?。―M2）開始治療時有效◆空腹及餐后血糖可降低◆HbAlc可下降1-2%◆是目前許多國家和國際組織制定的糖尿病指南中推薦的控制2型糖尿病患者高血糖的主要用藥第14頁，共50頁。不同磺脲類藥物藥效及劑量

藥效時間半衰期劑型每日劑量分次/日（h）（h）（mg/片）(mg）甲磺丁脲

6-124-8 500500-15002-3（已淘汰）格列苯脲16-2410-16 2.52.5-151-2格列齊特12-2412 8080-3201-3格列吡嗪8-242-4 52.5-302-3格列喹酮6-8 2-4 30 180 2-3格列美脲24612-81第15頁，共50頁。排泄途徑（%） 代謝產(chǎn)物腎臟 糞便格列苯脲 50 50 有降糖作用格列齊特 60-70 20 抑制PC聚集、降脂格列吡嗪 90 10 抑制PC聚集、降脂格列喹酮 5 95 無降糖作用格列美脲 60 40 無降糖作用磺脲類藥物代謝特點第16頁，共50頁。

不良反應通常耐受性好，不良反應發(fā)生率3.2%◆

低血糖,最常見，最嚴重◆

1-3%消化道不適◆

<0.1%血液系統(tǒng)反應◆

體重增加第17頁，共50頁。低血糖的誘因◆進餐延遲，或體力活動加劇，尤其二者兼有◆藥物劑量過大，尤其長效制劑◆一般不嚴重，進食可緩解◆年老者體弱，長期劑量偏大，可發(fā)生嚴重低血糖，甚至死亡第18頁，共50頁。注意:◆餐前半小時服用，從小劑量開始◆對老年人和腎功能不全者建議用短效磺脲類藥物◆優(yōu)降糖易導致嚴重低血糖，老年人慎用◆不主張足量使用第19頁，共50頁。甲氨酰甲基苯甲酚衍生物（瑞格列奈；那格列奈）餐時血糖調節(jié)劑◆作用機理：與Su相似，有不同點◆與胰島β細胞膜上結合位點不同◆不加速β細胞功能衰竭

不進入細胞內(nèi)

不抑制蛋白質（胰島素原）的合成

不促進胞泌作用第20頁，共50頁。瑞格列奈作用特點◆口服吸收好，30-60分鐘達最大血液濃度◆半衰期60分鐘，生物利用度63%◆92%經(jīng)糞膽途徑排泄，代謝產(chǎn)物無降糖活性◆降低空腹血糖4.1mmol/l，餐后血糖5.7mmol/L

◆HbA1c降低1-1.5%第21頁，共50頁。瑞格列奈臨床應用◆適用于DM2，單獨或與雙胍類，α-糖苷酶抑制劑、胰島素增敏劑、NPH胰島素合用◆進餐時服用，不進餐不服藥◆初始劑量0.5mg，最大單劑量每次主餐前4mg,

每日最大劑量16mg第22頁，共50頁。瑞格列奈安全性及不良反應◆耐受性好，僅少數(shù)人有輕度的不良反應常見：頭昏、頭痛、上呼吸道感染、乏力、震顫、食欲增加◆低血糖、發(fā)生率低，癥狀輕，多在白天發(fā)生◆

92%經(jīng)糞膽途徑排泄，輕度腎功能損害者可以口服第23頁，共50頁。雙胍類(Biguanides)◆苯乙雙胍(降糖靈)

國外已淘汰，應用不當可引起乳酸酸中毒◆二甲雙胍為目前國際、國內(nèi)主要應用的雙胍類藥物，引起乳酸酸中毒少UKPDS亞組試驗顯示可以減少肥胖2型糖尿病患者心血管事件和死亡率可以防止或延緩糖耐量異常向糖尿病的進展2007年中國2型糖尿病防治指南第24頁，共50頁。許多國家和國際組織制定的糖尿病指南中推薦二甲雙胍作為超重和肥胖2型糖尿病患者控制高血糖的一線用藥有些指南還推薦為非肥胖2型糖尿病患者的一線用藥2007年中國2型糖尿病防治指南第25頁，共50頁。二甲雙胍作用機理◆抑制肝糖原異生，減少肝葡萄糖輸出◆減少腸道對葡萄糖的吸收◆增強機體對胰島素的敏感性◆增強外圍組織對葡萄糖的攝取◆不刺激胰島素分泌，單獨應用不引起低血糖第26頁，共50頁。二甲雙胍適應癥◆DM2，肥胖，胰島素偏高者尤為相宜◆DM2磺脲類繼發(fā)性失效改用或加用此藥◆DM1用胰島素治療，血糖不穩(wěn)定，加用二甲雙胍，可以有助于穩(wěn)定血糖，減少胰島素用量第27頁，共50頁。二甲雙胍治療效果◆降低空腹、餐后高血糖◆降低HbA1c(1-2%)◆與磺脲類效果相似◆降低VLDL-C，TG◆輕度降低LDL-C，升高HDL-C◆不增加體重，可伴體重降低第28頁，共50頁。

二甲雙胍不良反應

◆最常見：消化道反應腹瀉、惡心、嘔吐、腹脹、厭食◆最重要：乳酸性酸中毒腎功能減退、老年人等情況應加警惕第29頁，共50頁。

二甲雙胍用藥方法◆開始時用小劑量，每次250mg,日服2-3次，餐中或餐后服◆告知病人有可能出現(xiàn)消化道反應，經(jīng)一段時間有可能減輕、消失◆按需逐漸調整劑量，每日以2000mg為度◆老年人減量第30頁，共50頁。二甲雙胍禁忌癥◆對此藥過敏者◆腎功能減退，血清肌酐>1.4mg/dl◆急性、慢性酸中毒◆心、肝、肺疾病，伴缺氧、酸中毒傾向◆妊娠在作造影檢查使用碘化造影劑時，應暫時停用二甲雙胍第31頁，共50頁。噻唑烷二酮(Thiotholidinediones)（羅格列酮，吡格列酮）降血糖作用機理：◆減輕外周組織對胰島素的抵抗◆減少肝中糖原異生作用◆激活PPARr（過氧化物酶體增生激活受體γ1）

PPARr為核轉錄因子，可調控多種影響糖脂代謝基因的轉錄◆促進外周組織由胰島素刺激Glut4介導的葡萄糖攝取作用第32頁，共50頁。噻唑烷二酮的適應癥及效果◆治療2型糖尿病，單獨應用或與磺脲類、雙胍類、胰島素合用◆降低空腹及餐后血糖，單獨用不引起低血糖◆單獨應用可降低HbAlc約1-1.5%，與其他血糖藥合用，HbAlc下降更多第33頁，共50頁。噻唑烷二酮用藥方法◆餐前，或進餐時服用◆羅格列酮：開始劑量2-4mg/日，最大12mg/日◆吡格列酮：開始劑量15mg/日，最大45mg/日◆合用其他降糖藥時應減少劑量第34頁，共50頁。噻唑烷二酮不良反應及禁忌癥體重增加和水腫是噻唑烷二酮類藥物的常見副作用；與胰島素聯(lián)合使用時表現(xiàn)更加明顯由于存在體液潴留的不良反應，已經(jīng)有潛在心衰危險的患者應用該藥物可以導致心衰加重單獨使用時不導致低血糖，但與胰島素或促胰島素分泌劑聯(lián)合使用時可增加發(fā)生低血糖的風險在使用噻唑烷二酮類藥物之前應檢查肝功能并在使用過程中注意肝功能的監(jiān)測有關評價噻唑烷二酮類藥物對心血管系統(tǒng)影響的臨床試驗正在進行中；近期研究提示此類藥物可能增加女性患者骨折的風險2007年中國2型糖尿病防治指南第35頁，共50頁。

α-糖苷酶抑制劑阿卡波糖（拜糖蘋）米格列醇伏格列波糖（倍欣）第36頁，共50頁。α-葡萄糖苷酶（α-glucosidase）抑制劑阿卡波糖（Acaebose）作用機理◆抑制α糖苷酶，此酶將小分子復合糖分解為單糖，主要為葡萄糖后，方能吸收◆延緩腸道碳水化合物的吸收降低餐后高血糖◆減輕餐后高血糖對β細胞的刺激作用◆增加胰島素敏感性第37頁，共50頁。阿卡波糖適應癥

◆DM2，也適用于兒童及青春期DM2，阿卡波糖可防止或延緩IGT進展為2型糖尿病◆可單獨應用◆也可與磺脲類或二甲雙胍聯(lián)合應用，提高療效，改善上二類藥物的效果（UKPDS證明）◆對用胰島素治療的DM1血糖不穩(wěn)定者，可合用阿卡波糖，改善血糖控制，但二者應減量，并注意低血糖的發(fā)生第38頁，共50頁。阿卡波糖禁忌癥◆對此藥呈過敏反應◆腸道疾病：炎癥、潰瘍、消化不良、疝等◆腎功能減退，血清肌酐>2.0mg/dl◆肝硬化◆糖尿病伴急性并發(fā)癥、感染、創(chuàng)傷、手術、酮癥酸中毒◆合用助消化藥、制酸藥、膽鹽等可削弱α糖苷酶抑制的效果◆妊娠、哺乳第39頁，共50頁。阿卡波糖治療效果◆可顯著降低餐后高血糖◆空腹血糖亦可有輕度降低◆HbAlc降低約0.5-0.8%，與磺脲類合用HbAlc可降低約2%◆作用不會隨時間推移而降低第40頁，共50頁。

阿卡波糖治療效果◆不增高血清胰島素，反而使其稍降低◆不增加體重，少數(shù)病人體重可下降◆單獨應用不引起低血糖；與其他降糖藥或胰島素合用有可能引起低血糖，如發(fā)生應采用葡萄糖治療，其他糖類無效第41頁，共50頁。阿卡波糖用藥方法◆原則：開始量小，緩慢增加◆在就餐時，先服藥隨即進餐，過早或過遲，服藥降低效果◆開始時每日2-3次，每次25mg以后逐步、緩慢加量，最多增至每日100mgTid◆老年人用量酌減第42頁，共