（優(yōu)選）POEMS綜合征的診治業(yè)務學習第1頁，共62頁。概述1956年Crow1968年Fukase1980年Bardwick：POEMS綜合征：多發(fā)性神經(jīng)病變（Polyneuropathy，P）、臟器腫大（Organomegaly，O）、內(nèi)分泌病變（Endocrinopathy，E）、M蛋白（Monoclonalimmunoglobulin，M）和皮膚改變（Skinchanges，S）

Crow-Fukase綜合征、Takatsuki綜合征、PEP綜合征、骨硬化性骨髓瘤第2頁，共62頁。副瘤綜合征：IL-1β、IL-2、IL-6、TNF-α和VEGF克隆性漿細胞?。号cMM、淀粉樣變、意義未明的單克隆丙種球蛋白病不同的是，POEMS綜合征患者的M蛋白中幾乎均為λ輕鏈，κ輕鏈極為罕見。λ輕鏈可變區(qū)的基因限制性表達也與MM、淀粉樣變和意義未明的單克隆丙種球蛋白病完全不同。血清、血漿、漿膜腔積液里異常增高的VEGF。2008年的“WHO淋巴及造血組織腫瘤分類”中將其單獨列為一種與MM并列的疾病。第3頁，共62頁。臨床表現(xiàn)POEMS綜合征發(fā)病年齡分散，可見于15歲～80歲的患者，45歲左右較多見。男女發(fā)病比例約為2～3:1，日本報道的發(fā)病率為0.3/10萬。第4頁，共62頁。多發(fā)性神經(jīng)病變：是本病最常見的癥狀。幾乎所有患者均有周圍神經(jīng)損害，且多以此為主訴就診。初期多表現(xiàn)為肢體遠端感覺異常（麻木、觸覺減退，疼痛少見），后逐漸出現(xiàn)肢體無力，對稱性上行性進展。感覺異常多早于運動障礙出現(xiàn)，但運動障礙往往重于感覺異常。顱神經(jīng)中除視神經(jīng)乳頭水腫較常見外，其它顱神經(jīng)受累僅見個別報道。臟器腫大：多累及肝、脾及淋巴結(jié)，常同時發(fā)生，巨脾少見，淺表淋巴結(jié)腫大相比于深部淋巴結(jié)腫大更常見。第5頁，共62頁。內(nèi)分泌病變：大部分患者早期即可出現(xiàn)內(nèi)分泌異常，少部分在病程進展中出現(xiàn)，常同時累及多個內(nèi)分泌腺體，其中性功能障礙最常見，此外亦可見甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進、糖尿病、腎上腺皮質(zhì)功能減退、男性乳腺發(fā)育、泌乳素分泌增多、女性過早閉經(jīng)、鈣磷代謝異常等。第6頁，共62頁。正常人血清中，65%的輕鏈為κ型，35%為λ型，大約比例為2:1。合成一條重鏈需18分鐘，合成一條輕鏈需10分鐘。正常的免疫球蛋白合成會造成輕鏈過剩，多余的輕鏈運輸?shù)侥I臟，10%被分解，80%重吸收，另外的10%從尿中排出。在漿細胞瘤中由于單克隆漿細胞惡性增殖，使κ或λ含量迅速發(fā)生變化，比率改變。第7頁，共62頁。M蛋白：作為一種克隆性漿細胞疾病就一定要有“M”。POEMS綜合征患者M蛋白水平很低，多為IgG或IgA型。常規(guī)蛋白電泳法檢測有時呈陰性，因此對高度疑似本病的患者需采用靈敏度更高的免疫固定電泳來檢測，即便如此檢出率也不是100%，“M”不僅指血清或尿的M蛋白免疫固定陽性，只要能通過輕鏈免疫組織化學染色或者流式細胞術證實骨髓內(nèi)存在輕鏈限制性漿細胞，或者血清游離輕鏈比值異常，或者經(jīng)病灶活檢證實為漿細胞瘤，這些都表示存在“M”，都可以作為POEMS綜合征的診斷依據(jù)。第8頁，共62頁。皮膚損害：可表現(xiàn)為局部或彌漫性皮膚色素沉著、多毛、多汗、粗糙、白甲、皮膚潮紅。皮膚的腎小球樣血管瘤也是POEMS綜合征的重要體征，幾乎很少見于其他疾病。

第9頁，共62頁。癥狀發(fā)生率（%）多發(fā)性神經(jīng)病變100臟器腫大45～85肝臟腫大24～78脾臟腫大22～70淋巴結(jié)腫大26～74Castleman病11～25內(nèi)分泌病變67～84性腺軸異常55～89腎上腺軸異常16～33催乳素升高5～20男乳發(fā)育12～18糖尿病3～36甲狀腺功能減退癥9～67單克隆漿細胞增生異常100血清蛋白電泳發(fā)現(xiàn)M蛋白24～54第10頁，共62頁。皮膚改變68～89色素沉著46～93手足發(fā)紺19血管瘤/毛細血管擴張9～35多毛癥26～74皮膚粗糙5～43視神經(jīng)乳頭水腫29～64血管外容量過負荷29～87周圍性水腫24～89腹腔積液7～543～43（滲出液74%）1～64胸腔積液心包積液骨病變27～97血小板增多癥54～88（20%動靜脈血栓，10%腦血管意外）多血癥12～19（國內(nèi)報道貧血26%）杵狀指5～49一氧化碳彌散量下降＞15肺動脈高壓36體重下降＞10%37疲勞31第11頁，共62頁。臨床診斷2003診斷標準（2+1）2007診斷標準（2+1+1）必備主要標準1.多發(fā)性周圍神經(jīng)病變2.單克隆漿細胞增生異常主要標準1.多發(fā)性周圍神經(jīng)病變2.單克隆漿細胞增生異常1.硬化性骨病2.Castleman病3.血清或血漿VEGF升高次要標準1.硬化性骨病2.Castleman病3.臟器腫大（肝、脾或淋巴結(jié)腫大等）4.血管外容量過負荷（周圍性水腫、腹水、胸水等）5.內(nèi)分泌病變（腎上腺、甲狀腺、垂體、性腺、甲狀旁腺、胰腺病變）6.皮膚改變（色素沉著、多毛癥、腎小球樣血管瘤、多血癥、手足發(fā)紺、潮熱、白甲）7.視神經(jīng)乳頭水腫1.臟器腫大（脾大、心臟增大、淋巴結(jié)腫大）2.血管外容量過負荷（周圍性水腫、腹水、胸水）3.內(nèi)分泌病變（腎上腺、甲狀腺、垂體、性腺、甲狀旁腺、胰腺病變）4.皮膚改變（色素沉著、皮質(zhì)醇增多、腎小球樣血管瘤、多血癥、手足發(fā)紺、潮熱、白甲）5.視神經(jīng)乳頭水腫6.血小板增多第12頁，共62頁。Castleman?。ㄑ転V泡性淋巴結(jié)增生）是一種罕見的淋巴增殖性疾病，其與POEMS綜合征往往存在著交集。IL-6；多克隆的丙種球蛋白血癥局灶性和多中心性；透明血管型和漿細胞型第13頁，共62頁。POEMS綜合征患者中約11%～30%同時存在Castleman病或類似于Castleman病的組織學類型。一項研究在30名POEMS綜合征患者中共活檢了32份淋巴結(jié)標本，其中有19份表現(xiàn)為Castleman病典型的血管濾泡性增生。在另一項研究中，43份淋巴結(jié)活檢標本里有25份診斷為Castleman病，其中84%為透明血管型?；颊叻螾OEMS綜合征的診斷標準，那么其Castleman病就應作為POEMS綜合征臨床表現(xiàn)的一部分，相應治療也應遵循POEMS綜合征的治療原則。第14頁，共62頁。另有少數(shù)患者以水腫和漿膜腔積液起病，存在M蛋白、硬化性骨病及大多數(shù)次要診斷標準，但沒有多發(fā)性神經(jīng)病變，對美法侖為主的治療也很有效，這些患者可能是處于疾病的發(fā)展過程中，也可能是一種特殊變異型的POEMS綜合征。第15頁，共62頁。神經(jīng)系統(tǒng)體檢、電生理檢查、酌情行腓腸肌神經(jīng)活檢、月經(jīng)和性功能病史、睪酮、雌二醇、空腹血糖、糖化血紅蛋白、甲狀腺激素、促甲狀腺激素、促腎上腺皮質(zhì)激素、Cortrosyn（人工合成ACTH）激發(fā)試驗、血清球蛋白電泳和免疫固定、全血細胞計數(shù)、24小時尿蛋白定量、尿蛋白電泳和免疫固定、骨髓穿刺細胞學和骨髓活檢、皮膚和毛發(fā)檢查、VEGF、骨骼影像學檢查和/或PET-CT、肺功能檢測、心臟超聲（主要評估右心室收縮功能和肺動脈壓）。第16頁，共62頁。絕大多數(shù)POEMS綜合征患者的血肌酐水平正常，但約71%的患者可發(fā)現(xiàn)胱抑素C升高，24小時尿蛋白＞0.5g的患者比例＜10%。合并有Castleman病的患者更易發(fā)生腎功能損害。第17頁，共62頁。用血漿VEGF水平來鑒別POEMS綜合征和其它病變，在105名患者中，POEMS綜合征29人，Castleman病9人，MM9人，意義未明的單克隆丙種球蛋白病2人，淀粉樣變4人，周圍神經(jīng)病變29人，毛細血管滲漏綜合征2人，結(jié)締組織病9人，其它疾病12人，當以血漿VEGF水平＞200pg/ml作為診斷標準時，診斷POEMS綜合征的敏感性和特異性分別為68%和95%。血清中VEGF水平要高于血漿（10～50倍），這可能與血清形成過程中血小板釋放VEGF有關，但血清VEGF水平是否比血漿能更準確地反映病情尚不確定。第18頁，共62頁。骨病變是與影像學關系最密切的臨床表現(xiàn)。POEMS綜合征患者的常見骨病變部位包括長骨干骺端、骨盆和脊柱，局灶性病變多見，大多數(shù)病灶以骨質(zhì)硬化為主，或以骨質(zhì)硬化為主的混合性改變，極少數(shù)以溶骨性改變?yōu)橹?。疼痛程度一般不嚴重，病理性骨折少見。X線平片簡單易行，價格低廉，能顯示骨質(zhì)破壞和新骨形成，可作為觀察骨質(zhì)改變的基本檢查，但敏感性較低，對鎖骨、肩胛骨、脊柱和顱底等解剖較復雜、組織重疊較多的部位顯示有一定難度。第19頁，共62頁。成骨性骨病變由于骨無機質(zhì)循環(huán)增加，核素易被檢測到，故ECT敏感性較高且其改變早于X線影像學改變，但其特異性差，一些骨的炎癥、外傷、退變等均可出現(xiàn)陽性結(jié)果。CT也是評價POEMS綜合征患者骨病變的理想檢查方式。綜合使用CT及ECT這兩種檢查方法，在86%的POEMS綜合征患者里可發(fā)現(xiàn)骨病變，其中CT更易發(fā)現(xiàn)位于椎體和骨盆、直徑＜10mm的骨病灶，而ECT在發(fā)現(xiàn)顱骨和長骨病變方面有優(yōu)勢。第20頁，共62頁。第21頁，共62頁。相比于溶骨性病變，由于成骨性病灶中腫瘤細胞代謝活性相對較低，因此PET的敏感性如何有爭議，可能導致假陰性，但PET/CT可降低PET對18F-FDG攝取陰性腫瘤的漏診率。MRI難以直觀顯示成骨性改變，評價POEMS綜合征骨病變的價值有限，一般在T1WI及T2WI上呈低信號，增強掃描強化不明顯。第22頁，共62頁。超聲、CT、MRI還可用于檢查臟器腫大、漿膜腔積液、腺體改變及中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變等。有報道1例POEMS綜合征患者行坐骨神經(jīng)MRI檢查見受累神經(jīng)增粗，周圍見顯著T2WI信號增高。第23頁，共62頁。病理診斷神經(jīng)活檢顯示不同程度的節(jié)段性脫髓鞘和(或)軸索變性，部分病例可觀察到免疫球蛋白沉積在神經(jīng)內(nèi)膜。肝脾腫大一般無特異病理表現(xiàn)，淋巴結(jié)組織可表現(xiàn)為Castleman病或反應性增生的病理改變。腎臟：膜增生性腎炎、血管內(nèi)皮損傷，免疫熒光（-），偶可見漿細胞或Castleman樣淋巴細胞。皮膚活檢多表現(xiàn)為炎性浸潤、纖維化或非特異性改變。骨病變病理可見單克隆漿細胞浸潤；骨穿漿細胞數(shù)5%～10%。第24頁，共62頁。有報道93%的POEMS綜合征患者骨穿發(fā)現(xiàn)巨核細胞增生，易與骨髓增生性疾病相混淆，但POEMS綜合征沒有JAK2V617F基因突變。POEMS綜合征的骨髓中可觀察到淋巴細胞聚集，并且在大多數(shù)病例中被漿細胞包圍，這也被認為是POEMS綜合征骨髓病理學較特征性的表現(xiàn)。第25頁，共62頁。鑒別診斷POEMS綜合征有較高的誤診率，發(fā)病至診斷的中位時間為18個月（3～123個月）。第26頁，共62頁。需要與硬化性骨病相鑒別的疾?。撼晒切阅[瘤：文獻報道成骨性骨轉(zhuǎn)移絕大多數(shù)來自于前列腺癌，少數(shù)為乳腺癌、肺癌及鼻咽癌，如有原發(fā)腫瘤病史一般診斷不困難。骨肉瘤、骨母細胞瘤、骨樣骨瘤也可有成骨性改變，活檢病理可鑒別。骨纖維異常增殖癥：是一種以骨纖維變性為特點的骨胳系統(tǒng)疾病，好發(fā)于兒童及青年，女性較多見，其中的硬化型病變者可表現(xiàn)為分葉狀膨脹性的骨質(zhì)增生，骨密度均勻增加，邊緣清楚。骨島：也稱骨斑、內(nèi)生骨瘤，為松質(zhì)骨內(nèi)的骨性結(jié)節(jié)，由骨發(fā)育異常所致，呈鳥巢狀。大多數(shù)為檢查時偶然發(fā)現(xiàn)，臨床有癥狀者少見，任何骨骼均可發(fā)生。X線表現(xiàn)為髓腔內(nèi)圓形或卵圓形硬化影，無骨膜反應。一般無需治療。骨斑點癥：又稱脆弱性骨硬化、播散型凝集性骨病及點狀骨。全身多數(shù)骨骼上出現(xiàn)廣泛散播的細密斑點，一般無臨床癥狀，大多數(shù)因其他原因作X線檢查時偶然發(fā)現(xiàn)。本病最好發(fā)于管狀骨的骨骺、干骺端等松質(zhì)骨內(nèi)，還可見于某些扁平骨和不規(guī)則骨內(nèi)。病理見骨松質(zhì)內(nèi)有多個灰白色圓形或橢圓形致密小骨塊。動脈瘤樣骨囊腫：好發(fā)于30歲以下的青少年，常位于長骨干骺端和骨干或脊柱的后部，病程較長，癥狀為局部疼痛腫脹，若病骨表淺，可摸到腫物，偶有搏動，X線表現(xiàn)偏于一側(cè)的溶骨性病變，皮質(zhì)變薄，呈吹氣樣，邊緣有狹窄的硬化帶，其中有粗或細的不規(guī)則小梁分隔成蜂窩狀，部分病例可見骨膜反應。第27頁，共62頁。需與M蛋白相鑒別的疾病活動性骨髓瘤：①IgG＞30g/L或IgA＞20g/L或24h尿輕鏈＞1g，但有少數(shù)患者低于此水平；②骨髓單克隆漿細胞＞10%，或活檢為漿細胞瘤；③出現(xiàn)骨髓瘤相關器官或組織損傷。冒煙型骨髓瘤：血清M蛋白≥30g/L和/或骨髓漿細胞浸潤≥10%，但無相關組織器官受損或癥狀。意義未明的單克隆丙種球蛋白病：血清M蛋白＜30g/L，骨髓克隆性漿細胞＜10%，沒有B細胞增殖性疾患或輕鏈相關的淀粉樣變以及其他輕鏈、重鏈或免疫球蛋白相關的組織損傷。第28頁，共62頁。需要與神經(jīng)病變相鑒別的疾?。郝匝仔悦撍枨市远喟l(fā)性神經(jīng)病(chronicinflammatorydemyelinatingpolyneuropathy，CIDP)：是一類由免疫介導的運動感覺周圍神經(jīng)病，病程呈慢性進展或緩解復發(fā)，臨床表現(xiàn)為肌無力（以近端肌無力為主）、感覺障礙、腱反射異常、自主神經(jīng)功能障礙，電生理表現(xiàn)為周圍神經(jīng)傳導速度減慢、傳導阻滯，病理呈有髓纖維多灶性脫髓鞘、神經(jīng)內(nèi)膜水腫、炎細胞浸潤樣改變，對糖皮質(zhì)激素治療有效。有報道約87.5%的POEMS綜合征患者符合CIDP的電生理改變標準，但其神經(jīng)傳導的異常不同于CIDP的是：(1)神經(jīng)傳導速度的減慢更突出表現(xiàn)在神經(jīng)的中間部分而不是末端；(2)傳導阻滯少見；(3)下肢感覺、運動神經(jīng)動作電位的降低比上肢更明顯，此外CIDP無臟器腫大、皮膚及內(nèi)分泌改變、漿細胞異常增生。淀粉樣變性周圍神經(jīng)?。菏怯捎诘鞍状x障礙出現(xiàn)淀粉樣物質(zhì)的疾病。淀粉樣物質(zhì)有的出現(xiàn)于局部，但更多的是系統(tǒng)地出現(xiàn)于全身各種器官，特別是存在于肝臟、脾臟、腎臟的間質(zhì)中，細胞雖因此受壓而萎縮，但并不出現(xiàn)細胞浸潤。本病的診斷主要依靠組織活檢發(fā)現(xiàn)淀粉樣物質(zhì)的沉積。糖尿病第29頁，共62頁。治療盡管VEGF是迄今為止所發(fā)現(xiàn)的與POEMS綜合征關系最密切的細胞因子，但最有效的治療仍是針對克隆性漿細胞異常增生而不是單純以VEGF作為治療靶點，應根據(jù)漿細胞浸潤的范圍來制定治療方案。第30頁，共62頁。美國MayoClinic是通過雙側(cè)髂骨髂嵴骨髓活檢及影像學檢查結(jié)果來判斷是否采用放療。髂嵴骨髓活檢有克隆性漿細胞增生或活檢陰性但有2處以上骨病變者都應以全身治療為主，活檢陰性且骨病變僅1～2處者可考慮針對受累骨根治性放療。手術一般僅用于部分孤立性骨硬化病變患者，或切除性質(zhì)不明的淋巴結(jié)以明確病理診斷。第31頁，共62頁。放療對于采用放療策略的患者來說，最重要的是要明確其病灶的孤立性。僅行骨骼X線檢查可能是不夠的，至少應該包括椎體和骨盆MRI檢查，PET/CT可能是更好的選擇。第32頁，共62頁。在一項納入146名POEMS綜合征患者的研究中，38名患者接受放療作為初始治療，患者的骨病變數(shù)目中位數(shù)為1（1～6處），中位放療劑量為45Gy(35～54Gy)，血液學完全+部分緩解率、VEGF完全+部分緩解率（完全緩解：VEGF降至正常；部分緩解：VEGF下降＞50%）、PET完全+部分緩解率（完全緩解：病灶消失；部分緩解：SUV值下降＞50%）以及臨床反應率分別為31%、14%、22%和47%，4年的總生存率為97%，無事件生存率為52%，骨病灶＞2處者的治療失敗率明顯高于骨病灶1～2處者。第33頁，共62頁。對病灶直徑＞5cm的POEMS綜合征患者，在足療程全身治療后也可考慮給予局部放療鞏固。如果骨病灶癥狀明顯，可姑息性放療緩解癥狀。非神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如水腫、肝脾腫大、皮膚色素沉著、血液系統(tǒng)病變等多在放療3～6個月后可有不同程度改善，最早1個月時即有好轉(zhuǎn)，而神經(jīng)系統(tǒng)癥狀在3～14個月后才有所好轉(zhuǎn)，明顯改善則需要更長時間，甚至2～3年。第34頁，共62頁。內(nèi)科藥物治療彌漫性骨病、骨髓受侵或放療后病情進展者應接受系統(tǒng)治療。主要藥物：烷化劑糖皮質(zhì)激素可改善癥狀，但由于其有效率為15%～30%左右且緩解持續(xù)時間短，一般不單獨應用。來那度胺顯示了治療前景，且毒副反應輕微，但價格昂貴。沙利度胺和硼替佐米同樣有效，但需權(quán)衡治療獲益及加重周圍神經(jīng)病變的風險。貝伐珠單抗治療是否有效有爭議。第35頁，共62頁。美法侖是最常用的化療藥物。12名患者，美法侖0.24mg/kg，d1～4；強的松50mg/d，d1～7；25mg/d，d8～14；25mgqod，d15～28，每6周重復，共20～56個月（中位42個月）。水腫、胸腔積液、腹腔積液在治療后1個月改善，4人神經(jīng)系統(tǒng)癥狀在3～14個月后改善。第36頁，共62頁。造血干細胞移植下支持的高劑量美法侖化療在多數(shù)研究中已成為初治POEMS綜合征患者的一線治療選擇，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀改善率超過95%。59名POEMS綜合征患者接受高劑量美法侖（140～200mg/m2）化療和造血干細胞移植治療后，57%的患者取得血液學完全緩解，器官腫大緩解有效率為82%，水腫和胸、腹腔積液等水鈉潴留癥狀緩解有效率為79%，皮膚病變有效率54%，內(nèi)分泌病癥狀有效率23%,1年、2年和5年的無進展生存率分別為98%、94%和75%，5年的總生存率為94%。但是造血干細胞移植除費用昂貴外，并發(fā)癥的發(fā)生率也較高。第37頁，共62頁。Dispenzieri報道移植相關死亡率約為7.4%，主要由植入綜合征引起，后者發(fā)生率最高可達50%，其主要特征包括發(fā)熱、皮疹、腹瀉、體重增加和呼吸道癥狀，多發(fā)生在干細胞輸入7～15天后。第38頁，共62頁。植入綜合征主要標準：①非感染性發(fā)熱，體溫＞38.3℃；②＞25%的體表面積出現(xiàn)皮疹；③非心源性的肺水腫。次要標準：①膽紅素＞正常值2倍；②轉(zhuǎn)氨酶＞正常值2倍；③體重增加＞2.5%；④短暫性的腦病。滿足3條主要標準或1條主要標準及2條次要標準。第39頁，共62頁。治療植入綜合征需使用激素，文獻報道的強的松起始劑量范圍為20～1500mg/d，但最佳劑量尚不明確，一般建議每天的劑量為1～2mg/kg至500mg。治療前脾臟腫大可能有助于預測植入綜合征的發(fā)生。第40頁，共62頁。國內(nèi)報道9名患者在經(jīng)大劑量美法侖（140～200mg/m2，移植前2天給藥一次）化療后行自體外周血造血干細胞移植，2例患者獲得血液學完全緩解，6例伴有下肢水腫和皮膚病變的患者中有5例有不同程度的好轉(zhuǎn)，1例淋巴結(jié)腫大患者治療后淋巴結(jié)縮小50%，7例患者在移植后周圍神經(jīng)癥狀緩慢改善。第41頁，共62頁。移植過程中的不良反應多由大劑量美法侖引起，其中3級以上不良反應包括腹瀉3例，嘔吐4例，中位粒細胞缺乏持續(xù)時間為4.5(2～6)天，Ⅳ度血小板減少的持續(xù)時間為5(0～7)天。1例患者在感染后出現(xiàn)急性腎功能衰竭而死亡。所有患者均未出現(xiàn)植入綜合征。中位隨訪18(1～52)個月，共2例(22.2%)患者死亡，7例(77.8%)生存者疾病均無再次進展。第42頁，共62頁。31例初治的POEMS綜合征患者（高齡、臟器功能不全、經(jīng)濟條件差不適合干細胞移植），均接受了12個療程的MDex方案化療（美法侖10mg/m2，口服，d1～4，地塞米松40mg/d，口服，d1～4，每4周重復）。中位隨訪21個月后，80.6%的患者取得血液學緩解，完全緩解38.7%，部分緩解41.9%，所有患者的神經(jīng)病變癥狀都有改善，其中77.4%患者的癥狀在治療3個月后開始改善，至最佳療效時間是12個月，其它癥狀如水腫、臟器腫大、肺動脈高壓等也有明顯好轉(zhuǎn)，19.3%的患者發(fā)生3級不良反應（中性粒細胞和血小板減少），無治療相關死亡。第43頁，共62頁。沙利度胺可抑制VEGF誘導的血管生成，并能抑制TNF-α、IL-6和IL-8等前炎性細胞因子的生成且增加其降解。沙利度胺單藥或聯(lián)合化療都可用于治療POEMS綜合征。Kuwabara報道了9例POEMS綜合征患者接受了沙利度胺150～200mg/d的治療，中位隨訪15個月（8～23）6例神經(jīng)病變癥狀改善，3例保持穩(wěn)定，所有患者VEGF水平均下降，其中5例降至正常，3例患者出現(xiàn)皮損副反應，所有患者都沒有觀察到沙利度胺導致的神經(jīng)病變加重。第44頁，共62頁。沙利度胺+地塞米松也可以取得VEGF下降、改善神經(jīng)病變及血管外容量過負荷的效果，可是尚沒有報道能帶來血液學緩解。此外周圍神經(jīng)病變畢竟是沙利度胺的主要劑量限制性毒性，使用該藥治療有可能會加重POEMS綜合征患者的癥狀。第45頁，共62頁。來那度胺作為沙利度胺的衍生物，由于其治療MM的良好效果且?guī)缀鯚o神經(jīng)毒性的特點使其適于治療POEMS綜合征。Royer等報道了20例POEMS綜合征患者（其中4例為初治）接受來那度胺+地塞米松(來那度胺最大劑量25mg/d，地塞米松20～40mg/w，d1～21，每4周重復)治療的結(jié)果，臨床癥狀的緩解情況分別為：神經(jīng)病變（16/20）、臟器腫大（13/13）、周圍性水腫（14/15）、肺動脈高壓（5/5），副反應主要見于血液學毒性，但基本為輕中度、可控制，中位隨訪22個月后有4人病情進展。第46頁，共62頁。復發(fā)（n=8）或難治性（n=4）POEMS，來那度胺10mgqd+地塞米松40mg/w，中位隨訪20個月，血液學緩解率為77%，完全緩解率44%，8人(67%)神經(jīng)癥狀緩解，血清VEGF緩解率為91%，46%降至正常。1人在治療結(jié)束后3個月時病情進展，預期的2年總生存率為92%。沒有發(fā)生治療相關的死亡及3～4級毒副反應。第47頁，共62頁。沙利度胺引起周圍神經(jīng)病變的風險雖然明顯高于來那度胺，但其價格方面的優(yōu)勢是來那度胺無法比擬的，因此在藥物選擇上應根據(jù)病人具體情況來權(quán)衡利弊。第48頁，共62頁。POEMS綜合征患者可并發(fā)血小板增多癥，而來那度胺和沙利度胺皆有引起血栓形成的風險，因此在治療期間應預防性應用阿司匹林，酌情還可使用低分子肝素或華法林。第49頁，共62頁。與來那度胺和沙利度胺相似，硼替佐米也有抗VEGF和抗TNF的效果，無論單藥硼替佐米，或是與地塞米松、環(huán)磷酰胺聯(lián)合，都可明顯改善POEMS綜合征患者癥狀。但硼替佐米同樣有周圍神經(jīng)毒性的副反應。第50頁，共62頁。同放療一樣，POEMS綜合征患者在全身治療結(jié)束后全身水腫、視神經(jīng)乳頭水腫及皮膚改變可能會很快好轉(zhuǎn)，但神經(jīng)病變緩解需要半年之后才會出現(xiàn)，因此在治療結(jié)束之后的6個月內(nèi)尚不需因神經(jīng)癥狀未能改善而急于更換其它治療。第51頁，共62頁。由于VEGF在POEMS綜合征發(fā)病中的重要作用，也有嘗試應用貝伐珠單抗治療POEMS綜合征，但是效果尚不理想。還有個案報道IFN-α、他莫昔芬、反式維甲酸、噻氯匹定、阿加曲班和89Sr治療POEMS綜合征有效。第52頁，共62頁。治療后病情進展一般是影像學和VEGF進展，單純的癥狀進展很少見，但也有癥狀復發(fā)的報道，且可不伴有VEGF的升高。第53頁，共62頁。支持治療物理治療是POEMS綜合征患者治療的重要組成部分，包括康復鍛煉、踝部助力器的使用，以及防足下垂措施等。對于有內(nèi)分泌功能異常的患者，應給予有效的激素(包括甲狀腺素和糖皮質(zhì)激素)替代治療。水腫和／或漿膜腔積液患者可給予利尿或引流積液處理。第54頁，共62頁。療效評價目前，尚無統(tǒng)一的POEMS綜合征療效標準。全面準確地定義POEMS綜合征的療效標準很困難，因為POEMS綜合征幾乎累及了體內(nèi)所有系統(tǒng)。第55頁，共62頁。神經(jīng)病變療效標準：可采用總體神經(jīng)病變限制性量表來評估神經(jīng)病變，以總分下降1分作為神經(jīng)病變有效的標準，盡管其有一定的主觀性，但簡單易行。有條件的話還可以采用肌電圖和神經(jīng)傳導速度來更客觀地評價神經(jīng)病變療效。第56頁，共62頁。Upperlimbs(0-5)Lowerlimbs(0-7)0Normal0Normal1Minorsympotomsinoneorbotharmsbutnotaffectinganyofthefunctionslisted1Walking/climbingstairs/runningisaffected2Disabilityinoneorbotharmsaffectingbutnotpreventinganyofthefunctionslisted2Walksindependentlybutgaitlooksabnormal3Disabilityinoneorbotha