幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎兒科學(xué)——兒童風(fēng)濕性疾病醫(yī)學(xué)生文獻(xiàn)學(xué)習(xí)一、幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）概述兒童時(shí)期常見的風(fēng)濕性疾病，以慢性關(guān)節(jié)滑膜炎為主要特征，可伴全身多臟器功能損害，是小兒時(shí)期殘疾或失明的重要原因之一。定義幼年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（JRA）、Still病、幼年慢性關(guān)節(jié)炎（JCA）、幼年型關(guān)節(jié)炎（JA）等。曾用名2001年國(guó)際風(fēng)濕病學(xué)會(huì)聯(lián)盟（ILAR）將“兒童時(shí)期（16歲以下）不明原因關(guān)節(jié)腫脹、疼痛持續(xù)6周以上者”命名為幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）。命名標(biāo)準(zhǔn)二、病因和發(fā)病機(jī)制病因特點(diǎn)：至今尚不明確，可能與多種因素有關(guān)。3免疫學(xué)因素21感染因素遺傳因素二、病因和發(fā)病機(jī)制1.感染因素相關(guān)病原體：多種細(xì)菌（鏈球菌、耶爾森菌、志賀菌、空腸彎曲菌和沙門菌屬等）、病毒（人類細(xì)小病毒B19、風(fēng)疹病毒和EB病毒等）、支原體和衣原體等。01現(xiàn)狀：目前報(bào)道這些感染與本病發(fā)生有關(guān)，但尚未證實(shí)感染是本病發(fā)生的直接原因。02二、病因和發(fā)病機(jī)制遺傳因素核心證據(jù)：JIA具有遺傳學(xué)背景，研究最多的是人類白細(xì)胞抗原（HLA）。易感HLA位點(diǎn)：HLA-DR4（尤其是DR10401）、DR8（其中如DRB10801）和DR5（如DR1*1104）位點(diǎn)者是JIA的易患人群。其他相關(guān)HLA位點(diǎn)：HLA-DR6、HLA-A2等。其他遺傳因素：除HLA外，一些非HLA等位基因也與JIA發(fā)病有關(guān)。二、病因和發(fā)病機(jī)制免疫學(xué)因素自身免疫性疾病證據(jù)：部分患兒血清和關(guān)節(jié)滑膜液中存在類風(fēng)濕因子（RF）和抗核抗體（ANA）等自身抗體。關(guān)節(jié)滑膜液中有IgG和吞噬細(xì)胞增高。多數(shù)患兒的血清IgG、IgM和IgA上升。外周血CD4+T細(xì)胞克隆擴(kuò)增。血清炎癥性細(xì)胞因子明顯增高。發(fā)病年齡：任何年齡均可發(fā)病，多在5歲以前。定義：每次發(fā)熱至少2周，且伴隨以下1項(xiàng)及以上癥狀：短暫的、非固定的紅斑樣皮疹。淋巴結(jié)腫大。肝大和/或脾大。漿膜炎：如胸膜炎及心包炎。三、JIA的分型及臨床表現(xiàn)1.全身型幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（systemicJIA）三、JIA的分型及臨床表現(xiàn)全身型幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（systemicJIA）同時(shí)應(yīng)排除下列情況：銀屑病患者；6歲以上HLA-B27陽(yáng)性的男性關(guān)節(jié)炎患兒；家族史中一級(jí)親屬有HLA-B27相關(guān)的疾?。◤?qiáng)直性脊柱炎、附著點(diǎn)炎相關(guān)的關(guān)節(jié)炎、急性前葡萄膜炎或骶髂關(guān)節(jié)炎）；間隔至少3個(gè)月2次類風(fēng)濕因子陽(yáng)性。三、JIA的分型及臨床表現(xiàn)全身型幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（systemicJIA）臨床特點(diǎn)：發(fā)熱呈弛張高熱，每日體溫波動(dòng)在37～40℃。皮疹隨體溫升降出現(xiàn)或消退。關(guān)節(jié)癥狀多為關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)炎，常多關(guān)節(jié)受累（膝、腕、踝關(guān)節(jié)常見），伴四肢肌肉疼痛，發(fā)熱時(shí)加劇，熱退后減輕，單關(guān)節(jié)炎少見；關(guān)節(jié)癥狀可首發(fā)或在急性發(fā)病數(shù)月/數(shù)年后出現(xiàn)。部分合并神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者，需警惕巨噬細(xì)胞活化綜合征（MAS）。三、JIA的分型及臨床表現(xiàn)2.類風(fēng)濕因子陰性多關(guān)節(jié)型關(guān)節(jié)炎（RF-negativepolyarthritis）定義：發(fā)病最初6個(gè)月受累關(guān)節(jié)≥5個(gè)，類風(fēng)濕因子陰性。應(yīng)排除下列情況：銀屑病患者或一級(jí)親屬有銀屑病史；6歲以上HLA-B27陽(yáng)性的男性關(guān)節(jié)炎患兒；家族史中一級(jí)親屬有HLA-B27相關(guān)的疾病［強(qiáng)直性脊柱炎、附著點(diǎn)炎相關(guān)的關(guān)節(jié)炎、賴特綜合征（Reitersyndrome）或急性前葡萄膜炎、伴有炎癥性腸病的骶髂關(guān)節(jié)炎］；間隔3個(gè)月以上2次類風(fēng)濕因子陽(yáng)性；全身型JIA。三、JIA的分型及臨床表現(xiàn)類風(fēng)濕因子陰性多關(guān)節(jié)型關(guān)節(jié)炎（RF-negativepolyarthritis）臨床特點(diǎn)：任何年齡均可患病，發(fā)病高峰為1～3歲和9～14歲，女孩多見。受累關(guān)節(jié)≥5個(gè)，多為對(duì)稱性，大小關(guān)節(jié)均可受累；顳頜關(guān)節(jié)受累可致張口困難、小頜畸形。起病年齡小的患兒合并眼部病變風(fēng)險(xiǎn)較大，遠(yuǎn)期預(yù)后較差，約10%～15%患者最終出現(xiàn)嚴(yán)重關(guān)節(jié)炎。3.類風(fēng)濕因子陽(yáng)性多關(guān)節(jié)型關(guān)節(jié)炎（RF-positivepolyarthritis）定義：發(fā)病最初6個(gè)月受累關(guān)節(jié)≥5個(gè)，間隔3個(gè)月以上至少2次類風(fēng)濕因子陽(yáng)性。同時(shí)應(yīng)排除：銀屑病患者或一級(jí)親屬有銀屑病史；6歲以上HLA-B27陽(yáng)性的男性關(guān)節(jié)炎患兒；家族史中一級(jí)親屬有HLA-B27相關(guān)的疾?。◤?qiáng)直性脊柱炎、附著點(diǎn)炎相關(guān)的關(guān)節(jié)炎、瑞特綜合征或急性前葡萄膜炎、伴有炎癥性腸病的骶髂關(guān)節(jié)炎）；全身型JIA。三、JIA的分型及臨床表現(xiàn)三、JIA的分型及臨床表現(xiàn)類風(fēng)濕因子陽(yáng)性多關(guān)節(jié)型關(guān)節(jié)炎（RF-positivepolyarthritis）臨床特點(diǎn)：女孩多見，多在兒童后期起病，平均發(fā)病年齡9～11歲。臨床表現(xiàn)與成人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）相似，關(guān)節(jié)癥狀較類風(fēng)濕因子陰性型重，對(duì)稱性大小關(guān)節(jié)受損，常累及手部掌指關(guān)節(jié)、近端指間關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)及足部跖趾關(guān)節(jié)等。未經(jīng)規(guī)范治療，后期約半數(shù)以上可發(fā)生關(guān)節(jié)強(qiáng)直變形，進(jìn)展為嚴(yán)重殘疾和畸形，還可出現(xiàn)類風(fēng)濕結(jié)節(jié)。三、JIA的分型及臨床表現(xiàn)少關(guān)節(jié)型關(guān)節(jié)炎（oligoarthritis）定義：發(fā)病最初6個(gè)月受累關(guān)節(jié)＜5個(gè)。疾病又分兩個(gè)亞型：持續(xù)型少關(guān)節(jié)型關(guān)節(jié)炎（persistentoligoarthritis）：整個(gè)疾病過程中關(guān)節(jié)受累均在4個(gè)以下；擴(kuò)展型少關(guān)節(jié)型關(guān)節(jié)炎（extendedoligoarthritis）：在疾病發(fā)病6個(gè)月后發(fā)展成關(guān)節(jié)受累≥5個(gè)，約20%少關(guān)節(jié)型JIA患兒發(fā)展成擴(kuò)展型。三、JIA的分型及臨床表現(xiàn)少關(guān)節(jié)型關(guān)節(jié)炎（oligoarthritis）同時(shí)應(yīng)排除：銀屑病患者或一級(jí)親屬患銀屑?。?歲以上HLA-B27陽(yáng)性的男性關(guān)節(jié)炎；家族史中一級(jí)親屬有HLA-B27相關(guān)的疾?。◤?qiáng)直性脊柱炎、附著點(diǎn)炎相關(guān)的關(guān)節(jié)炎、瑞特綜合征或急性前葡萄膜炎、伴有炎癥性腸病的骶髂關(guān)節(jié)炎）；間隔至少3個(gè)月2次類風(fēng)濕因子陽(yáng)性；全身型JIA。三、JIA的分型及臨床表現(xiàn)少關(guān)節(jié)型關(guān)節(jié)炎（oligoarthritis）臨床特點(diǎn)：女孩多見，多在5歲以前起病。多為大關(guān)節(jié)受累（膝、踝、肘、腕等），常為非對(duì)稱性。關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作可導(dǎo)致雙腿不等長(zhǎng)，約20%～30%患兒發(fā)生慢性葡萄膜炎，可能造成視力障礙甚至失明。三、JIA的分型及臨床表現(xiàn)附著點(diǎn)炎相關(guān)的關(guān)節(jié)炎（enthesitis-relatedarthritis，ERA）定義：關(guān)節(jié)炎合并附著點(diǎn)炎，或關(guān)節(jié)炎/附著點(diǎn)炎伴以下至少2項(xiàng)：骶髂關(guān)節(jié)壓痛和/或炎癥性腰骶部疼痛；HLA-B27陽(yáng)性；6歲以上的男性患兒；家族史中一級(jí)親屬有HLA-B27相關(guān)疾?。◤?qiáng)直性脊柱炎、附著點(diǎn)炎相關(guān)的關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、急性前葡萄膜炎或伴炎癥性腸病的骶髂關(guān)節(jié)炎）。三、JIA的分型及臨床表現(xiàn)附著點(diǎn)炎相關(guān)的關(guān)節(jié)炎（enthesitis-relatedarthritis，ERA）應(yīng)排除下列情況：銀屑病患者或一級(jí)親屬有銀屑病病史；間隔3個(gè)月至少2次類風(fēng)濕因子陽(yáng)性；全身型JIA；關(guān)節(jié)炎符合兩種JIA分型。三、JIA的分型及臨床表現(xiàn)附著點(diǎn)炎相關(guān)的關(guān)節(jié)炎（enthesitis-relatedarthritis，ERA）臨床特點(diǎn)：男孩多見，多在6歲以上起病。四肢關(guān)節(jié)炎常為首發(fā)癥狀，以下肢大關(guān)節(jié)（髖、膝、踝）受累多見，表現(xiàn)為腫、痛、活動(dòng)受限。骶髂關(guān)節(jié)病變可病初發(fā)生，或起病數(shù)月至數(shù)年后出現(xiàn)，典型癥狀為下腰部疼痛（初為間歇性，后轉(zhuǎn)為持續(xù)性，可放射至臀部、大腿），按壓骶髂關(guān)節(jié)有壓痛；病情進(jìn)展可累及腰椎、胸椎、頸椎，致脊柱強(qiáng)直（兒童常僅影像學(xué)早期改變，無癥狀體征）?？煞磸?fù)發(fā)作急性葡萄膜炎，足跟痛（因跟腱及足底筋膜與跟骨附著處炎癥），90%患者HLA-B27陽(yáng)性，多有家族史。三、JIA的分型及臨床表現(xiàn)銀屑病性幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（psoriaticjuvenileidiopathicarthritis，PsJIA）定義：1處及以上關(guān)節(jié)炎合并銀屑病，或關(guān)節(jié)炎合并以下任何2項(xiàng)：指/趾炎；指甲凹陷或指甲脫離；家族史中一級(jí)親屬有銀屑病史。三、JIA的分型及臨床表現(xiàn)銀屑病性幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（psoriaticjuvenileidiopathicarthritis，PsJIA）同時(shí)需排除：6歲以上HLA-B27陽(yáng)性的男性關(guān)節(jié)炎；家族史中一級(jí)親屬有HLA-B27相關(guān)疾?。◤?qiáng)直性脊柱炎、附著點(diǎn)炎相關(guān)的關(guān)節(jié)炎、急性前葡萄膜炎或炎癥性腸病相關(guān)骶髂關(guān)節(jié)炎）；間隔至少3個(gè)月2次類風(fēng)濕因子陽(yáng)性；全身型JIA；符合2個(gè)以上JIA分型標(biāo)準(zhǔn)者。三、JIA的分型及臨床表現(xiàn)銀屑病性幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（psoriaticjuvenileidiopathicarthritis，PsJIA）臨床特點(diǎn)：兒童時(shí)期罕見，女性多見（男女比例1:2.5）。表現(xiàn)為1個(gè)或多個(gè)關(guān)節(jié)受累，常為不對(duì)稱性，半數(shù)以上患兒有遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)受累及指甲凹陷。關(guān)節(jié)炎可發(fā)生于銀屑病發(fā)病前或后數(shù)月/數(shù)年，40%患者有銀屑病家族史；發(fā)生骶髂關(guān)節(jié)炎或強(qiáng)直性脊柱炎者，HLA-B27可為陽(yáng)性。三、JIA的分型及臨床表現(xiàn)7.未分類的關(guān)節(jié)炎（undifferentiatedarthritis）定義：不符合上述任何一種分型，或符合上述兩種及以上亞型的關(guān)節(jié)炎。四、診斷與鑒別診斷1.輔助診斷?說明：實(shí)驗(yàn)室檢查的任何項(xiàng)目都不具備確診價(jià)值，但可幫助了解疾病程度和除外其他疾病。?（1）炎癥反應(yīng)的證據(jù)：?血沉明顯加快，但少關(guān)節(jié)型患者的血沉結(jié)果多數(shù)正常。?多關(guān)節(jié)型和全身型患者中，急性期反應(yīng)物（C反應(yīng)蛋白、IL-1和IL-6等）增高，有助于隨訪時(shí)了解疾病活動(dòng)情況。四、診斷與鑒別診斷輔助診斷?（2）自身抗體：?類風(fēng)濕因子（RF）：RF陽(yáng)性預(yù)示關(guān)節(jié)病變嚴(yán)重。RF陰性中約1/3以上患兒通過酶免疫分析法能檢出隱匿型RF，對(duì)JIA患者的診斷及預(yù)后判斷有一定幫助。?抗環(huán)瓜氨酸肽（ACCP）抗體：ACCP是一種促進(jìn)瓜氨酸化的酶，該酶活性可在關(guān)節(jié)炎中增加，ACCP抗體陽(yáng)性與關(guān)節(jié)損傷有關(guān)，提示預(yù)后不良。?抗核抗體（ANA）：約40%的JIA患兒可檢出低中滴度的ANA。ANA陽(yáng)性患兒的特征是發(fā)病早、女性為主、不對(duì)稱關(guān)節(jié)炎及合并葡萄膜炎風(fēng)險(xiǎn)。四、診斷與鑒別診斷1.輔助診斷?（3）其他檢查：關(guān)節(jié)液分析和滑膜組織學(xué)檢查：可鑒別化膿性關(guān)節(jié)炎、結(jié)核性關(guān)節(jié)炎、類肉瘤病、滑膜腫瘤等。血常規(guī)：常見輕中度貧血，外周血白細(xì)胞總數(shù)和中性粒細(xì)胞增高，全身型JIA可伴類白血病反應(yīng)。X線檢查：早期（病程1年內(nèi)）X線僅顯示軟組織腫脹，隨病程進(jìn)展，出現(xiàn)關(guān)節(jié)周圍骨質(zhì)疏松，關(guān)節(jié)附近呈現(xiàn)骨膜炎，晚期可見關(guān)節(jié)面骨破壞，以手腕關(guān)節(jié)多見。其他影像學(xué)檢查：骨關(guān)節(jié)彩超和MRI檢查均有助于早期發(fā)現(xiàn)骨關(guān)節(jié)損害。四、診斷與鑒別診斷2.診斷依據(jù)?診斷方式：JIA的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)，采用排除診斷法。?定義：16歲以下兒童不明原因關(guān)節(jié)腫脹，持續(xù)6周以上者，可考慮診斷為幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎。必須除外下列鑒別診斷中的疾病。?分類：參考上述各型JIA的分類定義，并注意各型的排除要點(diǎn)。四、診斷與鑒別診斷3.鑒別診斷?以高熱、皮疹等全身癥狀為主者：應(yīng)與全身感染（膿毒癥、結(jié)核、病毒感染等）、腫瘤性疾?。ò籽?、淋巴瘤、惡性組織細(xì)胞病及其他惡性腫瘤等）相鑒別。?1以關(guān)節(jié)受累為主者：應(yīng)與風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)結(jié)核、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎等鑒別。?2與其他風(fēng)濕性疾病合并關(guān)節(jié)炎者：如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、混合性結(jié)締組織?。∕CTD）、過敏性紫癜（HSP）、川崎?。↘D）等。?3其他：還需與脊髓腫瘤、腰椎感染、椎間盤病變、先天性髖關(guān)節(jié)病變以及潰瘍性結(jié)腸炎、局限性小腸炎、銀屑病和瑞特綜合征合并脊柱炎等鑒別。4五、治療治療原則控制疾病的活動(dòng)度。01減輕或消除發(fā)熱及關(guān)節(jié)腫痛。02預(yù)防關(guān)節(jié)功能不全和殘疾。03恢復(fù)關(guān)節(jié)功能及生活勞動(dòng)能力。04五、治療1.一般治療休息與活動(dòng)：除急性發(fā)熱外，不主張過多臥床休息，鼓勵(lì)患兒適當(dāng)運(yùn)動(dòng)。心理與社會(huì)支持：給予患兒心理輔導(dǎo)，幫助其克服因慢性疾病或殘疾造成的自卑心理，增強(qiáng)戰(zhàn)勝疾病的信心。鼓勵(lì)患兒上學(xué)，取得家長(zhǎng)配合，聯(lián)合社工、學(xué)校及社區(qū)力量，使患兒盡快融入社會(huì)，促進(jìn)身心健康成長(zhǎng)。眼部隨訪：定期進(jìn)行眼科隨訪，以發(fā)現(xiàn)早期葡萄膜炎。五、治療2.藥物治療（1）非甾體抗炎藥（NSAIDs）常用藥物及用法：萘普生（naproxen）：推薦每天10～15mg/kg，分2次口服。布洛芬（ibuprofen）：每天50mg/kg，分2～3次口服。其他：如雙氯芬酸鈉等亦可使用；阿司匹林因長(zhǎng)期使用不良反應(yīng)較多，已較少使用。療效與療程：約1～2周內(nèi)見效，病情緩解后逐漸減量，最后以最低臨床有效劑量維持，3～6個(gè)月內(nèi)停藥。不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)，肝、腎功能損害，過敏反應(yīng)等。用藥注意：為避免嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)，一般不推薦多種NSAIDs藥物聯(lián)合使用。五、治療藥物治療（2）緩解病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）別稱：因起效時(shí)間長(zhǎng)，又稱慢作用抗風(fēng)濕藥（SAARDs）。用藥原則：一旦確診，在患者尚未發(fā)生骨侵蝕或關(guān)節(jié)破壞前及早使用，可較好控制病情進(jìn)展。五、治療藥物治療（2）緩解病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）①甲氨蝶呤（MTX）：劑量：10～15mg/m2，每周1次頓服；最大劑量不超過每周20mg/m2。起效時(shí)間：服藥3～12周即可起效。不良反應(yīng)：不同程度胃腸道反應(yīng)、一過性轉(zhuǎn)氨酶升高、胃炎和口腔潰瘍、貧血和粒細(xì)胞減少等（一般較輕，安全有效）；長(zhǎng)期使用需注意監(jiān)測(cè)腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。五、治療藥物治療（2）緩解病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）②羥氯喹（hydroxychloroquine）：適用人群：可用于6歲以上JIA患兒的輔助治療。劑量：5～6mg/（kg?d），最大劑量不超過0.4g/d，分1～2次服用。療程：3個(gè)月至1年。不良反應(yīng)：視網(wǎng)膜炎、白細(xì)胞減少、肌無力和肝功能損害等。注意事項(xiàng)：建議定期（每3～6個(gè)月）進(jìn)行眼科隨訪。藥物治療（2）緩解病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）

③柳氮磺吡啶（sulfasalazine）：劑量：初始劑量40～60mg/（kg?d），服藥1～2個(gè)月即可起效；穩(wěn)定期30mg/（kg?d）維持。副作用：惡心嘔吐、皮疹、哮喘、貧血、溶血、骨髓抑制、中毒性肝炎等。禁忌證：對(duì)磺胺類藥物過敏者及2歲以下禁用。五、治療五、治療藥物治療（2）緩解病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）

④其他：青霉胺（D-penicillamine）、金制劑（gold）因副作用明顯，現(xiàn)已少用。2.藥物治療

（3）糖皮質(zhì)激素

特點(diǎn)：可減輕JIA關(guān)節(jié)炎癥狀，但不能阻止關(guān)節(jié)破壞，長(zhǎng)期使用不良反應(yīng)大，不作為首選或單獨(dú)使用的藥物，應(yīng)嚴(yán)格掌握指征。五、治療五、治療藥物治療（3）糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用適應(yīng)證：全身型JIA：NSAIDs治療無效時(shí)，可加用潑尼松0.5～1mg/（kg?d）（總量≤60mg/d），一次頓服或分次服用，體溫控制后逐漸減量至停藥。如有多漿膜腔積液、風(fēng)濕性肺病變或并發(fā)MAS時(shí)，需靜脈大劑量甲潑尼龍治療。多關(guān)節(jié)型關(guān)節(jié)炎：對(duì)NSAIDs和DMARDs未能控制的嚴(yán)重患兒，加用小劑量潑尼松短期口服，可減輕關(guān)節(jié)癥狀，提高生活質(zhì)量。五、治療藥物治療（3）糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用適應(yīng)證：③少關(guān)節(jié)型關(guān)節(jié)炎：不主張全身治療?？稍趩蝹€(gè)病變關(guān)節(jié)腔內(nèi)抽液后，注入倍他米松或氫化可的松混懸劑局部治療。④葡萄膜炎：輕者可用擴(kuò)瞳劑及局部滴注糖皮質(zhì)激素類眼藥水。對(duì)視力嚴(yán)重受損患者，需加用小劑量潑尼松口服。對(duì)PsJIA不主張用大劑量糖皮質(zhì)激素。五、治療藥物治療（4）其他免疫抑制劑適用情況：根據(jù)JIA不同亞型選擇使用