藥品質(zhì)量管理體系的構(gòu)建試題及答案一、單項選擇題（每題2分，共20分）1.根據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》，藥品質(zhì)量管理體系的核心目標(biāo)是（）。A.降低生產(chǎn)成本B.確保藥品安全、有效、質(zhì)量可控C.滿足市場供應(yīng)需求D.提升企業(yè)品牌形象2.以下哪項不屬于藥品質(zhì)量風(fēng)險管理的關(guān)鍵步驟？（）A.風(fēng)險識別B.風(fēng)險評估C.風(fēng)險轉(zhuǎn)移D.風(fēng)險控制3.在藥品生產(chǎn)企業(yè)的文件管理體系中，“標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）”屬于（）。A.一級文件（質(zhì)量手冊）B.二級文件（程序文件）C.三級文件（操作文件）D.四級文件（記錄表格）4.藥品生產(chǎn)過程中，若發(fā)現(xiàn)某批次中間體含量低于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)首先啟動（）。A.偏差處理流程B.變更控制流程C.供應(yīng)商審計流程D.產(chǎn)品召回流程5.質(zhì)量受權(quán)人（QP）的核心職責(zé)是（）。A.負(fù)責(zé)生產(chǎn)計劃制定B.批準(zhǔn)產(chǎn)品放行C.管理倉庫庫存D.協(xié)調(diào)銷售部門6.以下哪項驗證活動屬于“工藝驗證”的范疇？（）A.空調(diào)凈化系統(tǒng)（HVAC）性能確認(rèn)B.片劑壓片工藝參數(shù)優(yōu)化C.實驗室高效液相色譜儀（HPLC）校準(zhǔn)D.原輔料供應(yīng)商現(xiàn)場審計7.藥品質(zhì)量回顧分析（PQR）的周期通常為（）。A.每季度一次B.每半年一次C.每年一次D.每兩年一次8.關(guān)于供應(yīng)商管理，以下說法錯誤的是（）。A.關(guān)鍵原輔料供應(yīng)商需進(jìn)行現(xiàn)場審計B.非關(guān)鍵物料供應(yīng)商可僅進(jìn)行文件審計C.供應(yīng)商資質(zhì)只需在首次合作時審核D.需建立供應(yīng)商質(zhì)量檔案并動態(tài)更新9.藥品生產(chǎn)企業(yè)的培訓(xùn)管理中，“崗位操作培訓(xùn)”的重點(diǎn)是（）。A.企業(yè)價值觀教育B.GMP法規(guī)解讀C.具體設(shè)備操作與SOP執(zhí)行D.職業(yè)發(fā)展規(guī)劃10.新版GMP中“數(shù)據(jù)可靠性（DataIntegrity）”的核心要求是（）。A.數(shù)據(jù)記錄需手寫簽名B.數(shù)據(jù)應(yīng)真實、完整、可追溯C.數(shù)據(jù)存儲需使用紙質(zhì)文件D.數(shù)據(jù)修改需覆蓋原記錄二、多項選擇題（每題3分，共15分，少選、錯選均不得分）1.藥品質(zhì)量管理體系（QMS）的構(gòu)成要素包括（）。A.質(zhì)量方針與目標(biāo)B.文件管理系統(tǒng)C.質(zhì)量風(fēng)險管理系統(tǒng)D.產(chǎn)品質(zhì)量回顧系統(tǒng)2.以下屬于質(zhì)量控制（QC）職責(zé)的是（）。A.原輔料檢驗B.生產(chǎn)過程監(jiān)控C.成品放行D.穩(wěn)定性試驗3.偏差處理的“CAPA”（糾正與預(yù)防措施）應(yīng)包括（）。A.對已發(fā)生偏差的糾正B.防止偏差再次發(fā)生的措施C.對責(zé)任人員的處罰D.對相關(guān)流程的系統(tǒng)性改進(jìn)4.驗證與確認(rèn)活動的類型包括（）。A.設(shè)計確認(rèn)（DQ）B.安裝確認(rèn)（IQ）C.運(yùn)行確認(rèn)（OQ）D.性能確認(rèn)（PQ）5.藥品標(biāo)簽與說明書管理的關(guān)鍵要求有（）。A.內(nèi)容需經(jīng)藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)B.印刷前需核對版本與內(nèi)容C.廢棄標(biāo)簽需按規(guī)定銷毀D.可臨時手寫修改錯誤信息三、簡答題（每題8分，共40分）1.簡述藥品質(zhì)量管理體系構(gòu)建的“PDCA循環(huán)”應(yīng)用邏輯，并舉例說明。2.分析質(zhì)量風(fēng)險管理（QRM）在藥品生產(chǎn)中的具體應(yīng)用場景（至少3個），并說明常用的風(fēng)險評估工具。3.說明“三級文件體系”的層級結(jié)構(gòu)及各層級文件的核心內(nèi)容，舉例說明三級文件的關(guān)聯(lián)關(guān)系。4.論述偏差處理與變更控制的區(qū)別與聯(lián)系，結(jié)合實際生產(chǎn)場景說明二者的協(xié)同作用。5.闡述數(shù)據(jù)可靠性（DI）的“ALCOA+”原則及其對藥品質(zhì)量管理的意義。四、案例分析題（共25分）案例背景：某生物制藥企業(yè)生產(chǎn)重組人胰島素注射液，2023年在新版GMP認(rèn)證檢查中，檢查員發(fā)現(xiàn)以下問題：（1）某批次中間產(chǎn)品（濃縮液）的pH值檢測記錄顯示，檢驗員在未校準(zhǔn)pH計的情況下完成檢測，且未記錄校準(zhǔn)缺失情況；（2）2022年度質(zhì)量回顧分析報告中，未包含關(guān)鍵原輔料（重組人胰島素粗品）的供應(yīng)商變更對產(chǎn)品質(zhì)量的影響分析；（3）凍干機(jī)（用于成品凍干）的預(yù)防性維護(hù)計劃（PM）僅記錄“定期維護(hù)”，未明確維護(hù)周期與具體操作步驟；（4）無菌灌裝車間的壓差監(jiān)控記錄顯示，連續(xù)3天壓差低于規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)（10Pa），但未啟動偏差處理流程。問題：1.針對上述4項問題，分別分析其違反了藥品質(zhì)量管理體系的哪些核心要求？（10分）2.提出具體的整改措施，確保符合GMP要求。（15分）參考答案一、單項選擇題1.B2.C3.C4.A5.B6.B7.C8.C9.C10.B二、多項選擇題1.ABCD2.ABD3.ABD4.ABCD5.ABC三、簡答題1.PDCA循環(huán)應(yīng)用邏輯：PDCA（計劃執(zhí)行檢查改進(jìn)）是質(zhì)量管理的核心方法論。在藥品質(zhì)量管理體系構(gòu)建中：計劃（Plan）：制定質(zhì)量方針、目標(biāo)及體系文件（如質(zhì)量手冊、SOP），明確關(guān)鍵流程（如生產(chǎn)、檢驗、偏差處理）的標(biāo)準(zhǔn)；執(zhí)行（Do）：按文件要求實施操作（如按SOP進(jìn)行生產(chǎn)、按檢驗規(guī)程檢測），記錄數(shù)據(jù)；檢查（Check）：通過內(nèi)部審計、質(zhì)量回顧、偏差分析等活動驗證體系運(yùn)行有效性（如檢查批生產(chǎn)記錄是否完整、檢驗數(shù)據(jù)是否符合標(biāo)準(zhǔn)）；改進(jìn)（Act）：針對檢查發(fā)現(xiàn)的問題（如偏差、數(shù)據(jù)異常）制定CAPA（糾正預(yù)防措施），優(yōu)化文件或流程（如修訂SOP、加強(qiáng)培訓(xùn)）。舉例：某企業(yè)發(fā)現(xiàn)連續(xù)3批片劑崩解時限超限，通過PDCA循環(huán)：計劃階段分析可能原因（設(shè)備、工藝參數(shù)）；執(zhí)行階段調(diào)整壓片機(jī)壓力并記錄；檢查階段對比改進(jìn)前后數(shù)據(jù)；改進(jìn)階段修訂壓片SOP并培訓(xùn)操作人員，最終解決問題。2.質(zhì)量風(fēng)險管理應(yīng)用場景及工具：應(yīng)用場景：①工藝參數(shù)優(yōu)化：評估不同溫度、壓力對制劑溶出度的影響；②供應(yīng)商變更：評估新供應(yīng)商的原輔料質(zhì)量對成品穩(wěn)定性的風(fēng)險；③設(shè)備故障：分析凍干機(jī)停機(jī)對無菌產(chǎn)品微生物污染的風(fēng)險。常用工具：風(fēng)險優(yōu)先數(shù)法（RPN）：通過嚴(yán)重性（S）、可能性（P）、可檢測性（D）評分計算RPN值（RPN=S×P×D），識別高風(fēng)險項；失效模式與影響分析（FMEA）：系統(tǒng)分析流程或設(shè)備的潛在失效模式及后果；危害分析與關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP）：用于識別生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵控制節(jié)點(diǎn)（如無菌灌裝的環(huán)境監(jiān)控）。3.三級文件體系結(jié)構(gòu)及關(guān)聯(lián)：一級文件（質(zhì)量手冊）：綱領(lǐng)性文件，規(guī)定質(zhì)量方針、目標(biāo)、體系范圍及各部門職責(zé)（如“本企業(yè)質(zhì)量方針為‘質(zhì)量第一，合規(guī)生產(chǎn)’”）；二級文件（程序文件）：規(guī)定跨部門流程的操作原則與責(zé)任（如《偏差處理程序》明確偏差報告、調(diào)查、CAPA的責(zé)任部門與時限）；三級文件（操作文件）：具體操作的SOP及記錄（如《高效液相色譜儀使用SOP》詳細(xì)說明開機(jī)、校準(zhǔn)、樣品進(jìn)樣的步驟，配套《HPLC使用記錄》）。關(guān)聯(lián)關(guān)系：一級文件指導(dǎo)二級文件的制定，二級文件細(xì)化一級文件的要求，三級文件是二級文件的操作落地。例如：質(zhì)量手冊中“確保檢驗數(shù)據(jù)可靠”的要求，通過二級文件《檢驗管理程序》規(guī)定“檢驗設(shè)備需定期校準(zhǔn)”，再通過三級文件《HPLC校準(zhǔn)SOP》明確校準(zhǔn)頻率（每月一次）、標(biāo)準(zhǔn)品使用及記錄格式。4.偏差與變更控制的區(qū)別與聯(lián)系：區(qū)別：偏差：已發(fā)生的不符合預(yù)期的事件（如生產(chǎn)中溫度超出工藝參數(shù)范圍），需調(diào)查原因并采取糾正措施；變更控制：主動對現(xiàn)有系統(tǒng)、流程或物料的修改（如更換供應(yīng)商、調(diào)整工藝參數(shù)），需評估風(fēng)險并批準(zhǔn)后實施。聯(lián)系：二者均是質(zhì)量體系的核心要素，目標(biāo)均為保證質(zhì)量可控。變更可能引發(fā)偏差（如更換新供應(yīng)商后出現(xiàn)原輔料不合格），需通過偏差流程處理；偏差調(diào)查后可能觸發(fā)變更（如因設(shè)備老化頻繁超溫，需變更設(shè)備型號），需通過變更控制流程審批。實際場景：某企業(yè)更換包衣機(jī)后，生產(chǎn)的片劑出現(xiàn)裂片（偏差），需啟動偏差調(diào)查，發(fā)現(xiàn)原因為新設(shè)備轉(zhuǎn)速參數(shù)未匹配工藝要求；調(diào)查結(jié)論要求調(diào)整轉(zhuǎn)速（變更），需通過變更控制評估風(fēng)險（如轉(zhuǎn)速調(diào)整對溶出度的影響），批準(zhǔn)后修訂SOP并培訓(xùn)，最終解決問題。5.ALCOA+原則及意義：ALCOA+是數(shù)據(jù)可靠性的核心原則，具體為：可歸屬（Attributable）：數(shù)據(jù)記錄需明確記錄人、時間（如電子數(shù)據(jù)需關(guān)聯(lián)用戶賬號，紙質(zhì)記錄需手寫簽名+日期）；清晰（Legible）：記錄需清晰可辨（如手寫需工整，電子數(shù)據(jù)避免亂碼）；同時記錄（Contemporaneous）：數(shù)據(jù)需在操作時實時記錄（如檢驗時即時填寫記錄，禁止事后補(bǔ)記）；原始（Original）：保留原始數(shù)據(jù)（如HPLC原始圖譜，禁止刪除或覆蓋）；準(zhǔn)確（Accurate）：數(shù)據(jù)需真實反映實際（如稱量數(shù)值與天平顯示一致，禁止篡改）；完整（Complete）：數(shù)據(jù)需包含全部信息（如檢驗記錄需包括樣品編號、檢驗人、復(fù)核人、結(jié)果判定）；一致（Consistent）：數(shù)據(jù)前后邏輯一致（如批生產(chǎn)記錄中物料領(lǐng)用數(shù)量需與成品數(shù)量匹配）；持久（Enduring）：數(shù)據(jù)存儲需長期可訪問（如電子數(shù)據(jù)備份至安全服務(wù)器，紙質(zhì)記錄存檔至少5年或產(chǎn)品有效期后1年）。意義：確保數(shù)據(jù)真實可靠，為產(chǎn)品質(zhì)量追溯、偏差調(diào)查、監(jiān)管審計提供有效依據(jù)，避免因數(shù)據(jù)不可靠導(dǎo)致的產(chǎn)品放行錯誤或監(jiān)管處罰。四、案例分析題1.違反的核心要求分析：（1）未校準(zhǔn)pH計即檢測且未記錄校準(zhǔn)缺失：違反“數(shù)據(jù)可靠性（DI）”的“原始性”“準(zhǔn)確性”要求（未記錄校準(zhǔn)狀態(tài)，數(shù)據(jù)可能不可靠）；同時違反“檢驗設(shè)備管理”要求（設(shè)備需經(jīng)校準(zhǔn)方可使用）。（2）質(zhì)量回顧未包含供應(yīng)商變更影響分析：違反“產(chǎn)品質(zhì)量回顧（PQR）”的“全面性”要求（需涵蓋原輔料變更對質(zhì)量的影響），以及“供應(yīng)商管理”要求（變更后需評估質(zhì)量影響）。（3）預(yù)防性維護(hù)計劃不明確：違反“設(shè)備管理”要求（PM計劃需明確周期、步驟，確保設(shè)備持續(xù)符合要求）。（4）壓差低于標(biāo)準(zhǔn)未啟動偏差處理：違反“偏差管理”要求（任何偏離預(yù)期的事件需啟動偏差調(diào)查），以及“潔凈區(qū)環(huán)境控制”要求（壓差是無菌保證的關(guān)鍵參數(shù)）。2.具體整改措施：（1）針對pH計問題：立即停用該pH計，重新校準(zhǔn)并確認(rèn)性能；追溯未校準(zhǔn)期間所有檢測數(shù)據(jù)，評估其可靠性（如重新檢測該批次中間產(chǎn)品，若數(shù)據(jù)不可信則報廢或重新處理）；修訂《檢驗設(shè)備管理SOP》，明確“未校準(zhǔn)設(shè)備不得用于檢測”及“校準(zhǔn)狀態(tài)需在記錄中注明”；對檢驗員進(jìn)行數(shù)據(jù)可靠性與設(shè)備校準(zhǔn)培訓(xùn)，考核合格后方可上崗。（2）針對質(zhì)量回顧問題：補(bǔ)充2022年度質(zhì)量回顧報告，增加“重組人胰島素粗品供應(yīng)商變更”的專項分析（對比變更前后的原輔料質(zhì)量指標(biāo)、成品關(guān)鍵質(zhì)量屬性如效價、有關(guān)物質(zhì)的變化）；修訂《質(zhì)量回顧管理程序》，明確“所有原輔料、包材、工藝、設(shè)備變更均需納入PQR分析”；建立供應(yīng)商變更后的質(zhì)量跟蹤機(jī)制（如連續(xù)3批成品的穩(wěn)定性考察）。（3）針對預(yù)防性維護(hù)問題：重新制定凍干機(jī)PM計劃，明確維護(hù)周期（如每3個月一次）、具體操作步驟（如清潔散熱網(wǎng)、更換潤滑脂、校準(zhǔn)溫度傳感器）、責(zé)任人及記錄要求；建立PM執(zhí)行跟蹤表，記錄每次維