(12)發(fā)明專利(10)授權(quán)公告號(hào)CN115368310B(65)同一申請(qǐng)的已公布的文獻(xiàn)號(hào)(30)優(yōu)先權(quán)數(shù)據(jù)(73)專利權(quán)人奧庫(kù)菲爾醫(yī)藥公司(74)專利代理機(jī)構(gòu)中國(guó)專利代理(香港)有限公司72001A61K31/417(2006.01)A61P27/02(2006.01)A61P27/06(2006.01)(56)對(duì)比文件(54)發(fā)明名稱合成甲磺酸酚妥拉明的方法本發(fā)明提供了在有丙酮和水存在下從酚妥21.一種制備甲磺酸酚妥拉明的方法，所述方法包括：(a)在有丙酮和水存在下使化合物1與甲磺酸反應(yīng)，以有效地制備第一混合物；1(b)混合所述第一混合物和甲基叔丁基醚以制備第二混合物；(c)使甲磺酸酚妥拉明從所述第二混合物中沉淀；(d)從所述第二混合物分離甲磺酸酚妥拉明；(e)干燥所述分離的甲磺酸酚妥拉明以提供干燥的甲磺酸酚妥拉明，其為按重量計(jì)超過99%的純度；且其中所述方法在沒有醇溶劑存在下進(jìn)行。2.權(quán)利要求1所述的方法，其中使甲磺酸酚妥拉明從所述第二混合物中沉淀包括將所述第二混合物冷卻至15℃至-25℃的溫度。3.權(quán)利要求1所述的方法，其中使甲磺酸酚妥拉明從所述第二混合物中沉淀包括將所述第二混合物冷卻至0℃的溫度。4.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述分離是過濾，且所述分離的甲磺酸酚妥拉明是過濾的甲磺酸酚妥拉明。5.權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(a)的第一混合物中丙酮與水之比是按體積計(jì)約10:1至按體積計(jì)約12:1,其中約是指±至多20%。6.權(quán)利要求1所述的方法，其中化合物1以約0.2摩爾/升的丙酮和水至約0.4摩爾/升的丙酮和水的濃度存在于步驟(a)的第一混合物中，其中約是指±至多20%。7.權(quán)利要求1所述的方法，所述方法包括使1摩爾當(dāng)量的化合物1與約1.1摩爾當(dāng)量的甲磺酸反應(yīng)，其中約是指±至多20%。8.權(quán)利要求1所述的方法，其中當(dāng)混合所述第一混合物和甲基叔丁基醚時(shí)，所述第一混合物或甲基叔丁基醚的溫度是約15℃至約25℃,其中約是指±至多20%。9.權(quán)利要求2所述的方法，其中使甲磺酸酚妥拉明從所述第二混合物中沉淀包括將所述第二混合物進(jìn)一步冷卻至約-20℃的溫度，其中約是指±至多20%。10.權(quán)利要求9所述的方法，其中所述進(jìn)一步冷卻持續(xù)約10分鐘至約30分鐘，其中約是指±至多20%。11.權(quán)利要求6所述的方法，其中所述干燥的甲磺酸酚妥拉明包含按干燥的甲磺酸酚妥拉明的重量計(jì)小于0.5%的雜質(zhì)。12.權(quán)利要求6所述的方法，其中所述干燥的甲磺酸酚妥拉明包含按干燥的甲磺酸酚妥拉明的重量計(jì)小于0.1%的雜質(zhì)。13.權(quán)利要求11或12所述的方法，其中所述雜質(zhì)是化合物1。14.權(quán)利要求11或12所述的方法，其中所述雜質(zhì)是甲磺酸烷基酯。15.權(quán)利要求11或12所述的方法，其中所述雜質(zhì)是N-(2-氨基乙基)-2-[(3-羥基苯基)3(4-甲基苯基)氨基]-乙酰胺、2-氯甲基-4,5-二氫-1H-咪唑或3-羥基-4'-甲基二苯基胺或其鹽。16.權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(b)中的所述混合包括將甲基叔丁基醚加入所述第一混合物。17.權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(b)中的所述混合包括將所述第一混合物加入甲基叔丁基醚。18.權(quán)利要求1-12中的任一項(xiàng)所述的方法，其中在沒有甲苯存在下進(jìn)行所述方法。4合成甲磺酸酚妥拉明的方法發(fā)明領(lǐng)域[0001]本發(fā)明提供了在有丙酮和水存在下從酚妥拉明和甲磺酸合成甲磺酸酚妥拉明的方法。本發(fā)明的方法提供了高純的甲磺酸酚妥拉明。發(fā)明背景[0002]甲磺酸酚妥拉明是被食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)用于逆轉(zhuǎn)軟組織麻醉的非選擇性α腎上腺素能受體拮抗劑。甲磺酸酚妥拉明也被FDA批準(zhǔn)用于預(yù)防或控制具有嗜鉻細(xì)胞瘤的患者中的高血壓性發(fā)作和用于治療在去甲腎上腺素的靜脈內(nèi)施用或外滲以后的真皮壞[0003]繼續(xù)研究了用于新適應(yīng)癥的甲磺酸酚妥拉明。因而，需要改進(jìn)的酚妥拉明的合成以產(chǎn)生高純產(chǎn)物。發(fā)明概述[0004]本發(fā)明提供了制備甲磺酸酚妥拉明的方法，其包括：[0005](a)在有效地制備包含甲磺酸酚妥拉明的第一混合物的條件下，在有丙酮和水存在下使化合物1與甲磺酸反應(yīng)；1[0007](b)混合所述第一混合物和甲基叔丁基醚以制備第二混合物；和[0008](c)使甲磺酸酚妥拉明從所述第二混合物中沉淀(“本發(fā)明的方法”)。[0009]本發(fā)明進(jìn)一步提供了通過本發(fā)明的方法制備的甲磺酸酚妥拉明(“本發(fā)明的化合[0010]本發(fā)明進(jìn)一步提供了包含本發(fā)明的化合物的藥物組合物(每種組合物是“本發(fā)明[0011]本發(fā)明進(jìn)一步提供了抑制虹膜平滑肌收縮的方法，所述方法包括給有此需要的對(duì)象施用有效量的本發(fā)明的化合物。[0012]本發(fā)明進(jìn)一步提供了減小瞳孔直徑的方法，所述方法包括給有此需要的對(duì)象施用有效量的本發(fā)明的化合物。[0013]本發(fā)明進(jìn)一步提供了改善對(duì)比敏感性或視敏度的方法，所述方法包括給有此需要的對(duì)象施用有效量的本發(fā)明的化合物。[0014]本發(fā)明進(jìn)一步提供了治療模糊或夜間視覺障礙的方法，所述方法包括給有此需要的對(duì)象施用有效量的本發(fā)明的化合物。[0015]本發(fā)明進(jìn)一步提供了治療或逆轉(zhuǎn)藥理學(xué)上誘導(dǎo)的瞳孔散大的方法，所述方法包括5給有此需要的對(duì)象施用有效量的本發(fā)明的化合物。[0016]本發(fā)明進(jìn)一步提供了治療老視眼的方法，所述方法包括給有此需要的對(duì)象施用有效量的本發(fā)明的化合物。發(fā)明詳述1%或在其中的值的任意其它值或范圍。[0019]貫穿本說明書，為某些量提供了數(shù)值范圍。這些范圍包含在其中的所有子范圍。因60-70等)。此外，在給定范圍內(nèi)的所有值可以是由此涵蓋的范圍的端點(diǎn)(例如，范圍50-80包括具有端點(diǎn)的范圍諸如55-80、50-75等)。[0020]術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”包括酸和堿加成鹽。藥學(xué)上可接受的鹽可以如下得到：使充當(dāng)堿的本發(fā)明的化合物與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)以形成鹽，例如，鹽酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、扁桃酸、碳酸等的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽還可以如下得到：使充當(dāng)酸的本發(fā)明的化合物甲胺等的鹽。在某些實(shí)施方案中，所述藥學(xué)上可接受的鹽是鋅鹽。本領(lǐng)域技術(shù)人員將進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到，通過經(jīng)由許多已知方法中的任一種使本發(fā)明的化合物與適當(dāng)?shù)臒o(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿[0021]術(shù)語(yǔ)“溶劑化物”表示溶劑化絡(luò)合物。溶劑化物可以通過溶劑化(溶劑分子與本發(fā)明的化合物的分子或離子的組合)形成，或溶劑化物可以是包含溶質(zhì)離子或分子或溶劑分經(jīng)由水分的吸收。藥學(xué)上可接受的鹽還可以是溶劑化物。在通過從溶劑結(jié)晶得到溶劑化物[0022]除非另有說明，否則在本文中提及的所有重量百分比(即，“重量百分比”和“重量%”和w/w)是相對(duì)于混合物或組合物的總重量，視情況而定。[0024]本文中使用的“分離的”是指從化學(xué)合成反應(yīng)混合物中分離。在某些實(shí)施方案中，分離的甲磺酸酚妥拉明是至少95%純的，且包含不超過5%的一種或多種雜質(zhì)?！笆侵辽賦%純的”是指，本發(fā)明的化合物包括不超過(100-x)%的一種或多種雜質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，分離的甲磺酸酚妥拉明是至少96%、至少97%、至少98%或至少99%純的，且分別包含不超過4%、不超過3%、不超過2%或不超過1%的雜質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，如果存在的話，所述一種或多種雜質(zhì)作為重量百分比存在于甲磺酸酚妥拉明中。在某些實(shí)施方案中，如果存在的話，所述一種或多種雜質(zhì)作為摩爾百分比存在于甲磺酸酚妥拉明中。在某些實(shí)施方案中，如果存在6的話，所述一種或多種雜質(zhì)作為體積百分比存在于甲磺酸酚妥拉明中。[0026]本發(fā)明提供了制備甲磺酸酚妥拉明的方法，其包括：[0027](a)在有效地制備包含甲磺酸酚妥拉明的第一混合物的條件下，在有丙酮和水存在下使化合物1與甲磺酸反應(yīng)；1[0029](b)混合所述第一混合物和甲基叔丁基醚以制備第二混合物；和[0030](c)使甲磺酸酚妥拉明從所述第二混合物中沉淀。[0031]在本發(fā)明的方法的某些實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括以下步驟：(d)從所述第二混合物分離甲磺酸酚妥拉明，其中所述分離提供分離的甲磺酸酚妥拉明。在某些實(shí)施方案中，所述分離是過濾，且所述分離的甲磺酸酚妥拉明是過濾的甲磺酸酚妥拉明。在某些實(shí)施方案中，用甲基叔丁基醚洗滌所述過濾的甲磺酸酚妥拉明。[0032]在本發(fā)明的方法的某些實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括以下步驟：(e)干燥所述分離的甲磺酸酚妥拉明以提供干燥的甲磺酸酚妥拉明。在某些實(shí)施方案中，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器干燥所述分離的酚妥拉明或過濾的酚妥拉明。在某些實(shí)施方案中，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器并在約30℃至約50℃的溫度干燥所述分離的酚妥拉明或過濾的酚妥拉明。在某些實(shí)施方案中，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器并在約30℃至約40℃的溫度干燥所述分離的酚妥拉明或過濾的酚妥拉明。在某些實(shí)施方案中，所述干燥包括凍干。在某些實(shí)施方案中，所述干燥包括使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器干燥和隨后凍干。在某些實(shí)施方案中，所述干燥持續(xù)直到干燥的重量減輕不超過進(jìn)行干燥的分離的甲磺酸酚妥拉明的重量的0.5%。[0033]在本發(fā)明的方法的某些實(shí)施方案中，丙酮與水之比是約5:1(按體積計(jì))至約15:1(按體積計(jì))。在某些實(shí)施方案中，丙酮與水之比是約10:1(按體積計(jì))至約12:1(按體積計(jì))。在某些實(shí)施方案中，丙酮與水之比是約11:1(按體積計(jì))。在某些實(shí)施方案中，丙酮與水之比體積計(jì))。[0034]在本發(fā)明的方法的某些實(shí)施方案中，化合物1的濃度是約0.2摩爾/升的丙酮和水至約0.4摩爾/升的丙酮和水。在某些實(shí)施方案中，化合物1的濃度是約0.3摩爾/升的丙酮和0.35摩爾/升或約0.4摩爾/升的丙酮和水。[0035]在本發(fā)明的方法的某些實(shí)施方案中，丙酮和水不包含醇溶劑。在本發(fā)明的方法的某些實(shí)施方案中，所述第一混合物不包含醇溶劑。在本發(fā)明的方法的某些實(shí)施方案中，所述第二混合物不包含醇溶劑。在本發(fā)明的方法的某些實(shí)施方案中，所述丙酮和水、所述第一混合物和所述第二混合物不包含醇溶劑。在某些實(shí)施方案中，在沒有醇溶劑存在下執(zhí)行本發(fā)7[0036]在本發(fā)明的方法的某些實(shí)施方案中，丙酮和水不包含甲苯。在本發(fā)明的方法的某些實(shí)施方案中，所述第一混合物不包含甲苯。在本發(fā)明的方法的某些實(shí)施方案中，所述第二混合物不包含甲苯。在本發(fā)明的方法的某些實(shí)施方案中，所述丙酮和水、所述第一混合物和所述第二混合物不包含甲苯。在某些實(shí)施方案中，在沒有甲苯存在下執(zhí)行本發(fā)明的方法。[0037]在本發(fā)明的方法的某些實(shí)施方案中，所述丙酮和水是在或被調(diào)至約15℃至約25℃的溫度。在某些實(shí)施方案中，在即將使化合物1與甲磺酸反應(yīng)之前，所述丙酮和水是在或被調(diào)至約15℃至約25℃的溫度。[0038]在本發(fā)明的方法的某些實(shí)施方案中，化合物1與丙酮和水形成溶液且將甲磺酸加入所述溶液中。在某些實(shí)施方案中，化合物1與丙酮和水形成溶液，且將甲磺酸逐滴加入所述溶液中。在某些實(shí)施方案中，化合物1與丙酮和水形成溶液，將甲磺甲磺酸的加入造成溶液的溫度升高到約40℃至約50℃。在某些實(shí)施方案中，化合物1與丙酮和水形成溶液，將甲磺酸加入所述溶液中，且在甲磺酸完全加入以后，將所述第一混合物攪拌約30分鐘。在某些實(shí)施方案中，化合物1與丙酮和水形成溶液，將甲磺酸加入所述溶液中，且在甲磺酸完全加入以后，將所述第一混合物攪拌至少約30分鐘。[0039]在本發(fā)明的方法的某些實(shí)施方案中，化合物1與丙酮和水形成溶液，且將所述溶液加入甲磺酸。在某些實(shí)施方案中，化合物1與丙酮和水形成溶液，且將所述溶液逐滴加入甲磺酸。在某些實(shí)施方案中，化合物1與丙酮和水形成溶液，將所述溶液加液的加入造成溶液的溫度升高到約40℃至約50℃。在某些實(shí)施方案中，化合物1與丙酮和水形成溶液，將所述溶液加入甲磺酸，且在溶液完全加入以后，將所述第一混合物攪拌約30分鐘。在某些實(shí)施方案中，化合物1與丙酮和水形成溶液，將所述溶液全加入以后，將所述第一混合物攪拌至少約30分鐘。[0040]在本發(fā)明的方法的某些實(shí)施方案中，化合物1與丙酮和水形成懸浮液，且將甲磺酸加入所述懸浮液。在某些實(shí)施方案中，化合物1與丙酮和水形成懸浮液，且將甲磺酸逐滴加入所述懸浮液。在某些實(shí)施方案中，化合物1與丙酮和水形成懸浮液，將甲磺酸加入所述懸浮液，且甲磺酸的加入造成懸浮液的溫度升高到約40℃至約50℃。在某些實(shí)施方案中，化合物1與丙酮和水形成懸浮液，將甲磺酸加入所述懸浮液，且在甲磺酸完全加入以后，將所述第一混合物攪拌約30分鐘。在某些實(shí)施方案中，化合物1與丙酮和水形成懸浮液，將甲磺酸加入所述懸浮液，且在甲磺酸完全加入以后，將所述第一混合物攪拌至少約30分鐘。[0041]在本發(fā)明的方法的某些實(shí)施方案中，化合物1與丙酮和水形成懸浮液，且將所述懸浮液加入甲磺酸。在某些實(shí)施方案中，化合物1與丙酮和水形成懸浮液，且將所述懸浮液逐滴加入甲磺酸。在某些實(shí)施方案中，化合物1與丙酮和水形成懸浮液，將所述懸浮液加入甲磺酸，且所述懸浮液的加入造成懸浮液的溫度升高到約40℃至約50℃。在某些實(shí)施方案中，化合物1與丙酮和水形成懸浮液，將所述懸浮液加入甲磺酸，且在懸浮液完全加入以后，將所述第一混合物攪拌約30分鐘。在某些實(shí)施方案中，化合物1與丙酮和水形成懸浮液，將所述懸浮液加入甲磺酸，且在懸浮液完全加入以后，將所述第一混合物攪拌至少約30分鐘。[0042]在本發(fā)明的方法的某些實(shí)施方案中，所述第一混合物是澄清的。在該背景下，“澄清的”意指所有可見的固體完全溶解。在某些實(shí)施方案中，將所述第一混合物在約45℃加熱并將其攪拌直到所述第一混合物變得澄清。在某些實(shí)施方案中，將所述第一混合物在約45℃加熱并將其在約45℃攪拌直到所述第一混合物變得澄清。8[0043]在本發(fā)明的方法的某些實(shí)施方案中，所述方法包括使1摩爾當(dāng)量的化合物1與約0.9摩爾當(dāng)量至約1.5摩爾當(dāng)量的甲磺酸反應(yīng)。在某些實(shí)施方案中，所述方法包括使1摩爾當(dāng)量的化合物1與約1.1摩爾當(dāng)量的甲磺酸反應(yīng)。在某些實(shí)施方案中，所述方法包括使1摩爾當(dāng)量的化合物1與約0.9摩爾當(dāng)量、約1.0摩爾當(dāng)量、約1.1摩爾當(dāng)量、約1.2摩爾當(dāng)量、約1.3摩爾當(dāng)量、約1.4摩爾當(dāng)量或約1.5摩爾當(dāng)量的甲磺酸反應(yīng)。[0044]在某些實(shí)施方案中，所述混合包括將甲基叔丁基醚加入所述第一混合物。在某些實(shí)施方案中，所述混合包括將所述第一混合物加入甲基叔丁基醚。[0045]在本發(fā)明的方法的某些實(shí)施方案中，在即將混合所述第一混合物和甲基叔丁基醚之前，所述第一混合物是在或被調(diào)至約15℃至約25℃的溫度。[0046]在本發(fā)明的方法的某些實(shí)施方案中，使甲磺酸酚妥拉明從所述第二混合物中沉淀包括將所述第二混合物冷卻至約15℃至約-25℃的溫度。在某些實(shí)施方案中，使甲磺酸酚妥拉明從所述第二混合物中沉淀包括將所述第二混合物冷卻至約15℃至約-15℃的溫度。在某些實(shí)施方案中，使甲磺酸酚妥拉明從所述第二混合物中沉淀包括將所述第二混合物冷卻至約5℃至約-25℃的溫度。在某些實(shí)施方案中，使甲磺酸酚妥拉明從所述第二混合物中沉淀包括將所述第二混合物冷卻至約5℃至約-15℃的溫度。在某些實(shí)施方案中，使甲磺酸酚妥拉明從所述第二混合物中沉淀包括將所述第二混合物冷卻至約15℃至約8℃的溫度。在某些實(shí)施方案中，使甲磺酸酚妥拉明從所述第二混合物中沉淀包括將所述第二混合物冷卻至約14℃至約5℃的溫度。在某些實(shí)施方案中，使甲磺酸酚妥拉明從所述第二混合物中沉淀包括將所述第二混合物冷卻至約0℃至約-15℃的溫度。在某些實(shí)施方案中，使甲磺酸酚妥拉明從所述第二混合物中沉淀包括將所述第二混合物冷卻至約3℃至約-3℃的溫度。在某些實(shí)施方案中，使甲磺酸酚妥拉明從所述第二混合物中沉淀包括將所述第二混合物冷卻至約0℃的溫度。在某些實(shí)施方案中，使甲磺酸酚妥拉明從所述第二混合物中沉淀包括將甲基叔丁基醚稀釋的混合物冷卻至約-20℃的溫度。[0047]在本發(fā)明的方法的某些實(shí)施方案中，使甲磺酸酚妥拉明沉淀包括將所述第二混合物冷卻至約15℃至約-15℃的第一溫度，將所述第二混合物在第一溫度攪拌約1小時(shí)，然后將所述第二混合物進(jìn)一步冷卻至約-20℃的第二溫度。在某些實(shí)施方案中，所述第一溫度是約15℃至約-5℃。在某些實(shí)施方案中，所述第一溫度是約15℃至約0℃。在某些實(shí)施方案中，所述第一溫度是約14℃至約8℃。在某些實(shí)施方案中，所述第一溫度是約3℃至約-3℃。[0048]在某些實(shí)施方案中，將所述第二混合物以約0.5℃/min至約2℃/min的平均速率冷卻至所述第一溫度。在某些實(shí)施方案中，將所述第二混合物以約1℃/min至約1.5℃/min的平均速率冷卻至所述第一溫度。在某些實(shí)施方案中，將所述第二混合物以約1.33℃/min的平均速率冷卻至所述第一溫度。在某些實(shí)施方案中，將所述第二混合物冷卻至所述第一溫度需要約5分鐘至約60分鐘。在某些實(shí)施方案中，將所述第二混合物冷卻至所述第一溫度需要約10分鐘至約45分鐘。在某些實(shí)施方案中，將所述第二混合物冷卻至所述第一溫度需要約10分鐘至約30分鐘。在某些實(shí)施方案中，將所述第二混合物冷卻至所述第一溫度需要約[0049]在某些實(shí)施方案中，將所述第二混合物以約0.5℃/min至約2℃/min的平均速率從所述第一溫度冷卻至所述第二溫度。在某些實(shí)施方案中，將所述第二混合物以約0.75℃/min至約1.5℃/min的平均速率從所述第一溫度冷卻至所述第二溫度。在某些實(shí)施方案中，9將所述第二混合物以約1℃/min的平均速率從所述第一溫度冷卻至所述第二溫度。在某些實(shí)施方案中，將所述第二混合物從所述第一溫度冷卻至所述第二溫度需要約5分鐘至約60分鐘。在某些實(shí)施方案中，將所述第二混合物從所述第一溫度冷卻至所述第二溫度需要約10分鐘至約45分鐘。在某些實(shí)施方案中，將所述第二混合物從所述第一溫度冷卻至所述第二溫度需要約10分鐘至約30分鐘。在某些實(shí)施方案中，將所述第二混合物從所述第一溫度冷卻至所述第二溫度需要約20分鐘。[0050]在本發(fā)明的方法的某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物的純度是至少約98%(重量%),且本發(fā)明的化合物包含不超過約2%的雜質(zhì)(重量%)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物的純度是約95.0%至100%,且本發(fā)明的化合物包含0%至約5%的雜質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物的純度是約98%至100%,且本發(fā)明的化合物包含0%至約2%的雜質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物的純度是約98%、約98.5%、約99%、約9本發(fā)明的化合物的純度是約99.5%、約99.9%或約99.95%,且本發(fā)明的化合物在干燥以后分別包含約0.5%、約0.1%或約0.05%的雜質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物的純度是約98%、約98.5%、約99%、約99.5%或100%,且本發(fā)明的化合物在通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器干燥以后分別約99.5%、約99.9%或約99.95%,且本發(fā)明的化合物在通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器干燥以后分別包含約0.5%、約0.1%或約0.05%的雜質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物的純度是約98%、約約0.5%或0%的雜質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，通過高效液相色譜法(HPLC)確定雜質(zhì)。在某些實(shí)施[0051]在某些實(shí)施方案中，通過HPLC進(jìn)行的本發(fā)明的化合物的純度確定包括將從本發(fā)明的方法得到的本發(fā)明的化合物與具有經(jīng)檢驗(yàn)的純度的甲磺酸酚妥拉明的參考樣品進(jìn)行對(duì)比。在某些實(shí)施方案中，通過HPLC確定從本發(fā)明的方法得到的本發(fā)明的化合物的純度為約95%至約102%,在某些實(shí)施方案中，約95%至約100%。在某些實(shí)施方案中，通過HPLC確定的本發(fā)明的化合物的純度僅考慮通過使用的HPLC方法可檢測(cè)的雜質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，通過HPLC確定的本發(fā)明的化合物的純度沒有考慮溶劑的存在，如果有的話。[0052]在本發(fā)明的方法的某些實(shí)施方案中，使用流動(dòng)相通過HPLC確定本發(fā)明的化合物的純度，所述流動(dòng)相是在水：乙腈(67:33)溶液中的0.5g/L乙酸銨。在本發(fā)明的化合物的純度中使用的HPLC方法包括使用設(shè)定在約220nm至約230nm的檢測(cè)器。[0053]在本發(fā)明的方法的某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物的純度是至少約98%,且本發(fā)明的化合物包含不超過約2%的雜質(zhì)，如通過氣相色譜法(GC)所確定的。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物的純度是約95.0%至100%,且本發(fā)明的化合物包含不超過0%至約5.0%的雜質(zhì)，如通過GC所確定的。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物的純度是約98%至100%,且本發(fā)明的化合物包含0%至約2%的雜質(zhì)，如通過GC所確定的。在某些實(shí)施方案中，在確定本發(fā)明的化合物的純度中使用的GC方法包含美國(guó)藥典(USP)方法<467>。在某些實(shí)施方案中，通過本發(fā)明的方法得到的本發(fā)明的化合物包含小于約0.5%溶劑，如通過GC所確定的。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物包含小于約0.3%溶劑，如通過GC所確定的。在某些實(shí)施方案中，通過本發(fā)明的方法得到的本發(fā)明的化合物在干燥以后包含小于約0.5%或小于約0.3%溶劑，如通過GC所確定的。在某些實(shí)施方案中，通過本發(fā)明的方法得到的本發(fā)明的化合物在凍干以后包含小于約0.5%或小于約0.3%溶劑，如通過GC所確定的。[0054]在本發(fā)明的方法的某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物包含小于1.5重量%的雜質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物包含小于1重量%的雜質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物包含小于0.5重量%的雜質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，所述雜質(zhì)是化合物1。在某些實(shí)施方[0055]在本發(fā)明的方法的某些實(shí)施方案中，在沒有甲磺酸烷基酯存在下執(zhí)行所述方法。在某些實(shí)施方案中，所述方法不產(chǎn)生甲磺酸烷基酯，例如，作為副產(chǎn)物或降解產(chǎn)物。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物不包含甲磺酸烷基酯。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物不包含可檢測(cè)量的甲磺酸烷基酯。在某些實(shí)施方案中，所述方法不產(chǎn)生可檢測(cè)量的甲磺酸烷定可檢測(cè)的。[0056]在本發(fā)明的方法的某些實(shí)施方案中，所述甲磺酸烷基酯是甲磺酸甲酯、甲磺酸乙[0057]在本發(fā)明的方法的某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物包含小于約8重量%的水，如通過KarlFischer滴定所確定的。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物包含小于約6重量%的水，如通過KarlFischer滴定所確定的。在本發(fā)明的方法的某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物包含小于約2重量%的水，如通過KarlFischer滴定所確定的。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物包含小于約1重量%的水，如通過KarlFischer滴定所確定的。在本發(fā)明的方法的某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物包含小于約0.5重量%的水，如通過KarlFischer滴定所確定的。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物包含小于約8重量%、小于約7.5重量%、小于約7重量%、小于約6.5重量%、小于約6重量%、小于約5.5重量%約1.5重量%、小于約1重量%或小于約0.5重量%的水，如通過KarlFischer滴定所確定的。[0058]在本發(fā)明的方法的某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物在干燥以后包含小于約8重量%或小于約6重量%的水，如通過KarlFischer滴定所確定的。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物在通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器干燥以后包含小于約8重量%或小于約6重量%的水，如通過KarlFischer滴定所確定的。[0059]在本發(fā)明的方法的某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物在干燥以后包含小于約2重量%或小于約1重量%的水，如通過KarlFischer滴定所確定的。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物在凍干以后包含小于約2重量%或小于約1重量%的水，如通過KarlFischer滴定所確定的。[0060]在某些實(shí)施方案中，所述甲磺酸的純度是至少約95%(重量%)且所述甲磺酸包含不超過約5%的雜質(zhì)(重量%)。在某些實(shí)施方案中，所述甲磺酸的純度是至少約97%(重量%)且所述甲磺酸包含不超過約3%的雜質(zhì)(重量%)。在某些實(shí)施方案中，所述甲磺酸的純度是至少約98%(重量%)且所述甲磺酸包含不超過約2%的雜質(zhì)(重量%)。在某些實(shí)施方案中，所述甲磺酸的純度是至少約99%(重量%)且所述甲磺酸包含不超過約1%的雜質(zhì)(重量%)。在某些實(shí)施方案中，所述甲磺酸不包含可檢測(cè)量的甲磺酸烷基酯。在某些實(shí)施方案中，通過高效液相色譜11[0061]在某些實(shí)施方案中，所述丙酮的純度是至少約95%(重量%)且丙酮包含不超過約5%的雜質(zhì)(重量%)。在某些實(shí)施方案中，所述丙酮的純度是至少約97%(重量%)且丙酮包含不超過約3%的雜質(zhì)(重量%)。在某些實(shí)施方案中，所述丙酮的純度是至少約98%(重量%)且丙酮包含不超過約2%的雜質(zhì)(重量%)。在某些實(shí)施方案中，所述丙酮的純度是至少約99%(重量%)且丙酮包含不超過約1%的雜質(zhì)(重量%)。在某些實(shí)施方案中，所述丙酮不包含可檢測(cè)量的甲磺酸烷基酯。在某些實(shí)施方案中，通過高效液相色譜法(HPLC)確定雜質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，通過氣相色譜法(GC)確定雜質(zhì)。[0062]在某些實(shí)施方案中，所述水的純度是至少約95%(重量%)且水包含不超過約5%的雜質(zhì)(重量%)。在某些實(shí)施方案中，所述水的純度是至少約97%(重量%)且水包含不超過約3%的雜質(zhì)(重量%)。在某些實(shí)施方案中，所述水的純度是至少約98%(重量%)且水包含不超過約2%的雜質(zhì)(重量%)。在某些實(shí)施方案中，所述水的純度是至少約99%(重量%)且水包含不超過約1%的雜質(zhì)(重量%)。在某些實(shí)施方案中，所述水不包含可檢測(cè)量的甲磺酸烷基酯。在某些實(shí)施方案中，通過高效液相色譜法(HPLC)確定雜質(zhì)。[0063]在某些實(shí)施方案中，所述甲基叔丁基醚的純度是至少約95%(重量%)且甲基叔丁基醚包含不超過約5%的雜質(zhì)(重量%)。在某些實(shí)施方案中，所述甲基叔丁基醚的純度是至少約97%(重量%)且甲基叔丁基醚包含不超過約3%的雜質(zhì)(重量%)。在某些實(shí)施方案中，所述甲基叔丁基醚的純度是至少約98%(重量%)且甲基叔丁基醚包含不超過約2%的雜質(zhì)(重量%)。在某些實(shí)施方案中，所述甲基叔丁基醚的純度是至少約99%(重量%)且甲基叔丁基醚包含不超過約1%的雜質(zhì)(重量%)。在某些實(shí)施方案中，所述甲基叔丁基醚不包含可檢測(cè)量的甲磺酸烷基酯。在某些實(shí)施方案中，通過高效液相色譜法(HPLC)確定雜質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，通過氣相色譜法(GC)確定雜質(zhì)。[0065]本發(fā)明進(jìn)一步提供了通過本發(fā)明的方法制備的甲磺酸酚妥拉明、分離的甲磺酸酚妥拉明、過濾的甲磺酸酚妥拉明和干燥的甲磺酸酚妥拉明。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物是分離的甲磺酸酚妥拉明、過濾的甲磺酸酚妥拉明或干燥的甲磺酸酚妥拉明。[0067]在某些實(shí)施方案中，在惰性氣體下儲(chǔ)存本發(fā)明的化合物。在某些實(shí)施方案中，惰性[0068]在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物是吸濕的且在惰性氣體(例如，氮或氬)下儲(chǔ)存。[0069]本發(fā)明進(jìn)一步提供了不包含雜質(zhì)的本發(fā)明的化合物。在某些實(shí)施方案中，所述分離的甲磺酸酚妥拉明、過濾的甲磺酸酚妥拉明或干燥的甲磺酸酚妥拉明包含雜質(zhì)。[0071]在某些實(shí)施方案中，所述雜質(zhì)是甲磺酸烷基酯。在本發(fā)明的化合物的某些實(shí)施方案中，所述甲磺酸烷基酯是甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸正丙酯或甲[0072]在某些實(shí)施方案中，所述雜質(zhì)是過程副產(chǎn)物或降解產(chǎn)物。[0073]在某些實(shí)施方案中，所述雜質(zhì)是雜質(zhì)A(N-(2-氨基乙基)-2-[(3-羥基苯基)(4-甲基苯基)氨基]-乙酰胺):酸酚妥拉明或干燥的甲磺酸酚妥拉明包含小于5000ppm的量的丙酮，如通過GC所確定的。酸酚妥拉明或干燥的甲磺酸酚妥拉明包含小于5000ppm的量的乙酸乙酯，如通過GC所確定的。在某些實(shí)施方案中，所述分離的甲磺酸酚妥拉明、過濾的甲磺酸酚妥拉明或干燥的甲磺[0091]在本發(fā)明的化合物的某些實(shí)施方案中，所述分離的甲磺酸酚妥拉明、過濾的甲磺酸酚妥拉明或干燥的甲磺酸酚妥拉明包含小于5000ppm的量的甲基叔丁基醚，如通過GC所確定的。在某些實(shí)施方案中，所述分離的甲磺酸酚妥拉明、過濾的甲磺酸酚妥拉明或干燥的[0092]在本發(fā)明的化合物的某些實(shí)施方案中，所述雜質(zhì)是水。[0093]在某些實(shí)施方案中，所述分離的甲磺酸酚妥拉明、過濾的甲磺酸酚妥拉明或干燥的甲磺酸酚妥拉明包含不超過5重量%的雜質(zhì)。[0094]在某些實(shí)施方案中，所述分離的甲磺酸酚妥拉明、過濾的甲磺酸酚妥拉明或干燥的甲磺酸酚妥拉明包含不超過4.5重量%、不超過4重量%、不超過3.5重量%、不超過3重量%、不超過2.5重量%、不超過2重量%、不超過1.5重量%或不超過1重量%的雜質(zhì)。[0096]在某些實(shí)施方案中，所述雜質(zhì)是甲磺酸烷基酯。在本發(fā)明的化合物的某些實(shí)施方案中，所述甲磺酸烷基酯是甲磺酸甲酯、甲磺酸乙[0097]在某些實(shí)施方案中，所述雜質(zhì)是過程副產(chǎn)物或降解產(chǎn)物。[0098]在某些實(shí)施方案中，所述雜質(zhì)是雜質(zhì)A(N-(2-氨基乙基)-2-[(3-羥基苯基)(4-甲基苯基)氨基]-乙酰胺)。在某些實(shí)施方案中，所述雜雜質(zhì)是雜質(zhì)A甲磺酸鹽。[0100]在某些實(shí)施方案中，所述雜質(zhì)是雜質(zhì)B(2-氯甲基-4,5-二氫-1H-咪唑)。在某些實(shí)施方案中，所述雜質(zhì)是雜質(zhì)B鹽。在某些實(shí)施方案中，所述雜質(zhì)是雜質(zhì)B甲磺酸鹽。在某些實(shí)[0101]在某些實(shí)施方案中，所述雜質(zhì)是雜質(zhì)C(3-羥基-4'-甲基二苯基胺)。在某些實(shí)施方案中，所述雜質(zhì)是雜質(zhì)C鹽。在某些實(shí)施方案中，所述雜質(zhì)是雜質(zhì)C甲磺酸鹽。在某些實(shí)施[0102]在某些實(shí)施方案中，所述雜質(zhì)是雜質(zhì)A、雜質(zhì)B和雜質(zhì)C或其鹽中的一種或多種。在某些實(shí)施方案中，所述鹽是甲磺酸鹽。[0103]在本發(fā)明的化合物的某些實(shí)施方案中，所述雜質(zhì)是醇溶劑。在本發(fā)明的化合物的[0104]在本發(fā)明的化合物的某些實(shí)施方案中，所述雜質(zhì)是甲苯。[0105]在本發(fā)明的化合物的某些實(shí)施方案中，所述分離的甲磺酸酚妥拉明、過濾的甲磺酸酚妥拉明或干燥的甲磺酸酚妥拉明包含不超過890ppm的量的甲苯，如通過GC所確定的。在本發(fā)明的化合物的某些實(shí)施方案中，所述分離的甲磺酸酚妥拉明、過濾的甲磺酸酚妥拉[0106]在本發(fā)明的化合物的某些實(shí)施方案中，所述分離的甲磺酸酚妥拉明、過濾的甲磺酸酚妥拉明或干燥的甲磺酸酚妥拉明包含不超過5000ppm的量的丙酮，如通過GC所確定的。在某些實(shí)施方案中，所述分離的甲磺酸酚妥拉明、過濾的甲磺酸酚妥拉明或干燥的甲磺[0107]在本發(fā)明的化合物的某些實(shí)施方案中，所述分離的甲磺酸酚妥拉明、過濾的甲磺酸酚妥拉明或干燥的甲磺酸酚妥拉明包含不超過5000ppm的量的乙酸乙酯，如通過GC所確定的。在某些實(shí)施方案中，所述分離的甲磺酸酚妥拉明、過濾的甲磺酸酚妥拉明或干燥的甲[0108]在本發(fā)明的化合物的某些實(shí)施方案中，所述分離的甲磺酸酚妥拉明、過濾的甲磺酸酚妥拉明或干燥的甲磺酸酚妥拉明包含不超過5000ppm的量的甲基叔丁基醚，如通過GC所確定的。在某些實(shí)施方案中，所述分離的甲磺酸酚妥拉明、過濾的甲磺酸酚妥拉明或干燥[0109]在某些實(shí)施方案中，所述分離的甲磺酸酚妥拉明、過濾的甲磺酸酚妥拉明或干燥的甲磺酸酚妥拉明的純度是至少約98%(重量%),且包含不超過約2%(重量%)的雜質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，通過高效液相色譜法(HPLC)確定純度或雜質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，通過滴定確定雜質(zhì)。[0110]在某些實(shí)施方案中，所述分離的甲磺酸酚妥拉明、過濾的甲磺酸酚妥拉明或干燥的甲磺酸酚妥拉明的純度是約95.0重量%至100重量%,且所述分離的甲磺酸酚妥拉明、過濾的甲磺酸酚妥拉明或干燥的甲磺酸酚妥拉明包含0重量%至約5.0重量%的雜質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，所述分離的甲磺酸酚妥拉明、過濾的甲磺酸酚妥拉明或干燥的甲磺酸酚妥拉明的純度是約98重量%至100重量%,且所述分離的甲磺酸酚妥拉明、過濾的甲磺酸酚妥拉明或干燥的甲磺酸酚妥拉明包含0重量%至約2重量%的雜質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，所述分離的甲磺酸酚妥拉明、過濾的甲磺酸酚妥拉明或干燥的甲磺酸酚妥拉明的純度是約98重量%、約98.5重量%、約99重量%、約99.5重量%或100重量%,且所述分離的甲磺酸酚妥拉明、過濾的甲磺酸酚妥拉明或干燥的甲磺酸酚妥拉明分別包含約2重量%、約1.5重量%、約1重量%、約0.5重量%或0重量%的雜質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，通過高效液相色譜法(HPLC)確定純度或雜質(zhì)。在某些[0111]在本發(fā)明的化合物的某些實(shí)施方案中，所述分離的甲磺酸酚妥拉明、過濾的甲磺酸酚妥拉明或干燥的甲磺酸酚妥拉明的純度是至少約98%,且所述分離的甲磺酸酚妥拉明、過濾的甲磺酸酚妥拉明或干燥的甲磺酸酚妥拉明包含不超過約2%的雜質(zhì)，如通過GC所確定的。在某些實(shí)施方案中，所述分離的甲磺酸酚妥拉明、過濾的甲磺酸酚妥拉明或干燥的甲磺酸酚妥拉明的純度是約95.0%至100%,且包含0%至約5.0%的雜質(zhì)，如通過GC所確定的。在某些實(shí)施方案中，所述分離的甲磺酸酚妥拉明、過濾的甲磺酸酚妥拉明或干燥的甲磺酸酚妥拉明的純度是約98%至100%,且所述分離的甲磺酸酚妥拉明、過濾的甲磺酸酚妥拉明或干燥的甲磺酸酚妥拉明包含0%至約2%的雜質(zhì)，如通過GC所確定的。在某些實(shí)施方案中，所述分離的甲磺酸酚妥拉明、過濾的甲磺酸酚妥拉明或干燥的甲磺酸酚妥拉明的純度是約98%、約98.5%、約99%、約99.5%或100%,且所述分離的甲磺酸酚妥拉明、過濾的甲磺酸酚妥拉明或干在某些實(shí)施方案中，所述分離的甲磺酸酚妥拉明、過濾的甲磺酸酚妥拉明或干燥的甲磺酸酚妥拉明包含小于約0.5%溶劑，如通過GC所確定的。在某些實(shí)施方案中，所述分離的甲磺酸酚妥拉明、過濾的甲磺酸酚妥拉明或干燥的甲磺酸酚妥拉明包含小于約0.3%溶劑，如通過GC所確定的。[0112]在本發(fā)明的化合物的某些實(shí)施方案中，所述分離的甲磺酸酚妥拉明、過濾的甲磺酸酚妥拉明或干燥的甲磺酸酚妥拉明包含小于1.5重量%的雜質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，所述分離的甲磺酸酚妥拉明、過濾的甲磺酸酚妥拉明或干燥的甲磺酸酚妥拉明包含小于1重量%的雜質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，所述分離的甲磺酸酚妥拉明、過濾的甲磺酸酚妥拉明或干燥的甲磺酸酚妥拉明包含小于0.5重量%的雜質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，所述雜質(zhì)是化合物1。在某些實(shí)施方案中，所述雜質(zhì)是雜質(zhì)A、雜質(zhì)B和雜質(zhì)C或其鹽中的一種或多種。在某些實(shí)施方案中，所述鹽是甲磺酸鹽。在某些實(shí)施方案中，通過高效液相色譜法(HPLC)確定雜質(zhì)。在某些[0113]在本發(fā)明的化合物的某些實(shí)施方案中，所述分離的甲磺酸酚妥拉明、過濾的甲磺酸酚妥拉明或干燥的甲磺酸酚妥拉明包含小于約8重量%的水，如通過KarlFischer滴定所確定的。在某些實(shí)施方案中，所述分離的甲磺酸酚妥拉明、過濾的甲磺酸酚妥拉明或干燥的甲磺酸酚妥拉明包含小于約6重量%的水，如通過KarlFischer滴定所確定的。在某些實(shí)施方案中，所述分離的甲磺酸酚妥拉明、過濾的甲磺酸酚妥拉明或干燥的甲磺酸酚妥拉明包含小于約1重量%的水，如通過KarlFischer滴定所確定的。在某些實(shí)施方案中，所述分離的甲磺酸酚妥拉明、過濾的甲磺酸酚妥拉明或干燥的甲磺酸酚妥拉明包含小于約8重量%、小于約7.5重量%、小于約7重量%、小于約6.5重量%、小于約6重量%、小于約2重量%、小于約1.5重量%、小于約1重量%或小于約0.5重量%的水，如通過KarlFischer滴定所確定的。[0114]在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物被提供為包含本發(fā)明的化合物和雜質(zhì)的混合物，其中所述雜質(zhì)按重量、摩爾或體積計(jì)以不超過混合物的0.5%存在。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物被提供為包含本發(fā)明的化合物和雜質(zhì)的混合物，其中所述雜質(zhì)按重量、摩爾或體積計(jì)以不超過混合物的0.4%、不超過0.3%、不超過0.2%或不超過0.1%存在。[0115]在某些實(shí)施方案中，所述雜質(zhì)是化合物1。[0116]在某些實(shí)施方案中，所述雜質(zhì)是甲磺酸烷基酯。在本發(fā)明的化合物的某些實(shí)施方案中，所述甲磺酸烷基酯是甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸正丙酯或甲[0117]在某些實(shí)施方案中，所述雜質(zhì)是過程副產(chǎn)物或降解產(chǎn)物。[0118]在某些實(shí)施方案中，所述雜質(zhì)是雜質(zhì)A(N-(2-氨基乙基)-2-[(3-羥基苯基)(4-甲雜質(zhì)是雜質(zhì)A甲磺酸鹽。[0120]在某些實(shí)施方案中，所述雜質(zhì)是雜質(zhì)B(2-氯甲基-4,5-二氫-1H-咪唑)。在某些實(shí)施方案中，雜質(zhì)B是過程副產(chǎn)物。在某些實(shí)施方案中，所述雜質(zhì)是雜質(zhì)B鹽。在某些實(shí)施方案[0121]在某些實(shí)施方案中，所述雜質(zhì)是雜質(zhì)C(3-羥基-4'-甲基二苯基胺)。在某些實(shí)施方案中，雜質(zhì)C是過程副產(chǎn)物或降解產(chǎn)物。在某些實(shí)施方案中，雜質(zhì)C是降解產(chǎn)物。在某些實(shí)[0122]在某些實(shí)施方案中，所述雜質(zhì)是雜質(zhì)A、雜質(zhì)B和雜質(zhì)C或其鹽中的一種或多種。在某些實(shí)施方案中，所述鹽是甲磺酸鹽。[0123]在本發(fā)明的化合物的某些實(shí)施方案中，所述雜質(zhì)是醇溶劑。在本發(fā)明的化合物的[0124]在本發(fā)明的化合物的某些實(shí)施方案中，所述雜質(zhì)是甲苯。[0125]在本發(fā)明的化合物的某些實(shí)施方案中，所述雜質(zhì)是丙酮、乙酸乙酯或甲基叔丁基醚。在某些實(shí)施方案中，所述雜質(zhì)是水。在本發(fā)明的化合物的某些實(shí)施方案中，所述雜質(zhì)是[0126]在某些實(shí)施方案中，化合物1不包含雜質(zhì)。在某些實(shí)施方案中化合物1包含雜質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，所述雜質(zhì)是甲磺酸烷基酯。在本發(fā)明的化合物的某些實(shí)施方案中，所述甲磺酸烷基酯是甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸正丙酯或甲磺酸異丙酯。在某些實(shí)施方案中，所述雜質(zhì)是過程副產(chǎn)物或降解產(chǎn)物。在某些實(shí)施方案中，所述雜質(zhì)是雜質(zhì)A(N-(2-氨基乙基)-2-[(3-羥基苯基)(4-甲基苯基)氨基]-乙酰胺)。在某些實(shí)施方案中，所述雜質(zhì)是雜質(zhì)A鹽。在某些實(shí)施方案中，所述雜質(zhì)是雜質(zhì)A甲磺酸鹽。在某些實(shí)施方案中，雜質(zhì)A是副產(chǎn)物或降解產(chǎn)物。在某些實(shí)施方案中，所述雜質(zhì)是雜質(zhì)B(2-氯甲基-4,5-二氫-1H-咪唑)。在某些實(shí)施方案中，雜質(zhì)B是過程副產(chǎn)物。在某些實(shí)施方案中，所述雜質(zhì)是雜質(zhì)B鹽。在某些實(shí)施方案中，所述雜質(zhì)是雜質(zhì)B甲磺酸鹽。在某些實(shí)施方案中，所述雜質(zhì)是雜質(zhì)C(3-羥基-4'-甲基二苯基胺)。在某些實(shí)施方案中，雜質(zhì)C是過程副產(chǎn)物或降解產(chǎn)物。在某些實(shí)施方案中，雜質(zhì)C是降解產(chǎn)物。在某些實(shí)施方案中，所述雜質(zhì)是雜質(zhì)C鹽。在某些實(shí)施方案中，所述雜質(zhì)是[0127]在某些實(shí)施方案中，化合物1的純度是約95.0重量%至100重量%,且化合物1包含0重量%至約5.0重量%的雜質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，化合物1的純度是約98重量%至100重量%,且化合物1包含0重量%至約2重量%的雜質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，化合物1的純度是約98重量%、約98.5重量%、約99重量%、約99.5重量%或100重量%,且化合物1分別包含約2重量%、約1.5重量%、約1重量%、約0.5重量%或0重量%的雜質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，通過高效液相色譜[0128]在某些實(shí)施方案中，化合物1的純度是至少約98重量%,且化合物1包含不超過約2重量%的雜質(zhì)，如通過GC所確定的。在某些實(shí)施方案中，化合物1的純度是約95.0重量%至100重量%,且包含0重量%至約5.0重量%的雜質(zhì)，如通過GC所確定的。在某些實(shí)施方案中，化合物1的純度是約98重量%至100重量%,且化合物1包含0重量%至約2重量%的雜質(zhì)，如通過GC所確量%或100重量%,且化合物1分別包含約2重量%、約1.5重量%、約1重量%、約0.5重量%或0重量%的雜質(zhì)，如通過GC所確定的。在某些實(shí)施方案中，化合物1包含小[0129]在某些實(shí)施方案中，化合物1包含小于0.5重量%的雜質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，化合物1包含小于0.5重量%、小于0.4重量%、小于0.3重量%、小于0.2重量%或小些實(shí)施方案中，化合物1包含不超過0.5重量%。在某些實(shí)施方案中，化合物1包含不超過0.5重量%、不超過0.4重量%、不超過0.3重量%、不超過0.2重量%或不超過0方案中，通過高效液相色譜法(HPLC)確定雜質(zhì)。在某些實(shí)[0130]在某些實(shí)施方案中，化合物1中的雜質(zhì)是甲磺酸烷基酯。在本發(fā)明的化合物的某些實(shí)施方案中，所述甲磺酸烷基酯是甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸正丙酯或甲磺酸異丙[0131]在某些實(shí)施方案中，化合物1中的雜質(zhì)是過程副產(chǎn)物或降解產(chǎn)物。[0132]在某些實(shí)施方案中，化合物1中的雜質(zhì)是雜質(zhì)A(N-(2-氨基乙基)-2-[(3-羥基苯基)(4-甲基苯基)氨基]-乙酰胺)。在某些實(shí)施方案中，所述雜質(zhì)是雜質(zhì)A鹽。在某些實(shí)施方[0134]在某些實(shí)施方案中，化合物1中的雜質(zhì)是雜質(zhì)B(2-氯甲基-4,5-二氫-1H-咪唑)。在某些實(shí)施方案中，雜質(zhì)B是過程副產(chǎn)物。在某些實(shí)施方案中，所述雜質(zhì)是雜質(zhì)B鹽。在某些實(shí)施方案中，所述雜質(zhì)是雜質(zhì)B甲磺酸鹽。[0135]在某些實(shí)施方案中，化合物1中的雜質(zhì)是雜質(zhì)C(3-羥基-4'-甲基二苯基胺)。在某些實(shí)施方案中，雜質(zhì)C是過程副產(chǎn)物或降解產(chǎn)物。在某些實(shí)施方案中，雜質(zhì)C是降解產(chǎn)物。在某些實(shí)施方案中，所述雜質(zhì)是雜質(zhì)C鹽。在某些實(shí)施方案中，所述雜質(zhì)是雜質(zhì)C甲磺酸鹽。[0136]在某些實(shí)施方案中，化合物1中的雜質(zhì)是雜質(zhì)A、雜質(zhì)B和雜質(zhì)C或其鹽中的一種或[0137]在某些實(shí)施方案中，化合物1中的雜質(zhì)是醇溶劑。在某些實(shí)施方案中，所述醇溶劑[0139]在某些實(shí)施方案中，化合物1中的雜質(zhì)是丙酮、乙酸乙酯或甲基叔丁基醚。在某些實(shí)施方案中，所述雜質(zhì)是水。在本發(fā)明的化合物的[0140]在某些實(shí)施方案中，所述甲磺酸的純度是至少約99重量%,且甲磺酸包含不超過約1重量%的雜質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，所述甲磺酸的純度是約95.0重量%至100重量%,且甲磺酸包含0重量%至約5.0重量%的雜質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，所述甲磺酸的純度是約98重量%至100重量%,且甲磺酸包含0重量%至約2重量%的雜質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，所述甲磺酸的純度是約98重量%、約98.5重量%、約99重量%、約99.5重量%或100重量%,且甲磺酸分別包含約2重量%、約1.5重量%、約1重量%、約0.5重量%或0重量%的雜質(zhì)。在某些實(shí)相色譜法(HPLC)確定純度或雜質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，通過滴定確定雜質(zhì)。[0141]在某些實(shí)施方案中，所述甲磺酸的純度是至少約99%,且甲磺酸包含不超過約1%的雜質(zhì)，如通過GC所確定的。在某些實(shí)施方案中，所述甲磺酸的純度是約95.0%至100%,且包含0%至約5.0%的雜質(zhì)，如通過GC所確定的。在某些實(shí)施方案中，所述甲磺酸的純度是約98%至100%,且甲磺酸包含0%至約2%的雜質(zhì)，如通過GC所確定的。在某些實(shí)施方案中，化合物1的純或0%的雜質(zhì)，如通過GC所確定的。在某些實(shí)施方案中，甲磺酸包含小于約0.5%溶劑，如通過[0142]在某些實(shí)施方案中，甲磺酸包含小于1重量%或小于0.5重量%的雜質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，甲磺酸包含小于1重量%、小于0.9重量%、小于0.8重量%、小于0.量%、小于0.5重量%、小于0.4重量%、小于0.3重量%、小于0.2重量%或小于0.1重量%的雜質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，甲磺酸包含不超過1重量%或不超過0.5重量%的雜質(zhì)。在某些實(shí)施方案0.6重量%、不超過0.5重量%、不超過0.4重量%、不超過0.3重量%、不超過0.2重量%或不超過0.1重量%。在某些實(shí)施方案中，通過高效液相色譜法(HPLC)確定雜質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，通過滴定確定雜質(zhì)。[0143]在某些實(shí)施方案中，甲磺酸中的雜質(zhì)是甲磺酸烷基酯。在本發(fā)明的化合物的某些實(shí)施方案中，所述甲磺酸烷基酯是甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸正丙酯或甲磺酸異丙[0144]在某些實(shí)施方案中，甲磺酸中的雜質(zhì)是醇溶劑。在某些實(shí)施方案中，所述醇溶劑是[0146]在某些實(shí)施方案中，甲磺酸中的雜質(zhì)是丙酮、乙酸乙酯或甲基叔丁基醚。在某些實(shí)施方案中，所述雜質(zhì)是水。在本發(fā)明的化合物的[0147]本發(fā)明進(jìn)一步提供了密閉容器，其含有本發(fā)明的化合物和惰性氣體。在某些實(shí)施方案中，所述惰性氣體是氬或氮。[0148]本發(fā)明進(jìn)一步提供了密閉容器，其含有分離的甲磺酸酚妥拉明和惰性氣體。在某些實(shí)施方案中，所述惰性氣體是氬或氮。[0149]本發(fā)明進(jìn)一步提供了密閉容器，其含有過濾的甲磺酸酚妥拉明和惰性氣體。在某些實(shí)施方案中，所述惰性氣體是氬或氮。[0150]本發(fā)明進(jìn)一步提供了密閉容器，其含有干燥的甲磺酸酚妥拉明和惰性氣體。在某些實(shí)施方案中，所述惰性氣體是氬或氮。[0152]在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可用于抑制虹膜平滑肌收縮。因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供了用于抑制虹膜平滑肌收縮的方法，所述方法包括給有此需要的對(duì)象施用有效量的本發(fā)明的化合物。[0153]在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物的有效量是約0.01mg至約100mg。在某些實(shí)化合物的有效量是約0.1mg至約100mg。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物的有效量是[0154]在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物的有效量是約0.1mg至約2.0mg、約0.2mg化合物的有效量是約0.5mg或約1mg。[0155]在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可用于減小瞳孔直徑。因此，本發(fā)明進(jìn)一供了減小瞳孔直徑的方法，所述方法包括給有此需要的對(duì)象施用有效量的本發(fā)明的化合[0156]在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可用于改善對(duì)比敏感性或視敏度。因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供了改善對(duì)比敏感性或視敏度的方法，所述方法包括給有此需要的對(duì)象施用有效量的本發(fā)明的化合物。[0157]在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可用于治療模糊或夜間視覺障礙。因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供了治療模糊或夜間視覺障礙的方法，所述方法包括給有此需要的對(duì)象施用有效量的本發(fā)明的化合物。[0158]在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可用于治療或逆轉(zhuǎn)藥理學(xué)上誘導(dǎo)的瞳孔散大。因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供了治療或逆轉(zhuǎn)藥理學(xué)上誘導(dǎo)的瞳孔散大的方法，所述方法包括給有此需要的對(duì)象施用有效量的本發(fā)明的化合物。[0159]在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可用于治療老視眼。因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供了治療老視眼的方法，所述方法包括給有此需要的對(duì)象施用有效量的本發(fā)明的化合物。[0161]在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物存在于組合物中。在某些實(shí)施方案中，所述組合物是藥物組合物。在某些實(shí)施方案中，所述組合物包含本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。[0162]在某些實(shí)施方案中，所述組合物配制成用于通過多種方式施用，包括口服地、胃腸的皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)和動(dòng)脈內(nèi)注射。本文中使用的動(dòng)脈內(nèi)和靜脈內(nèi)注射包括通過導(dǎo)管施述眼用溶液包含約0.5重量%至約2重量%的本發(fā)明的化合物。在某些實(shí)施方案中，所述眼用溶液包含本發(fā)明的化合物，其量為約0.5重量%至約5重量%的化合物1的摩爾當(dāng)量。在某些實(shí)施方案中，所述眼用溶液包含本發(fā)明的化合物，其量為約0.35重量%或約1重量%的化合物1的摩爾當(dāng)量。在某些實(shí)施方案中，所述眼用溶液包含本發(fā)明的化合物，其量為眼用組合物的約0.35重量%或約0.75重量%。[0164]在某些實(shí)施方案中，所述眼用溶液適合用于眼施用或眼應(yīng)用。在某些實(shí)施方案中，[0165]在某些實(shí)施方案中，所述藥學(xué)