腫瘤血管生成和抗腫瘤血管生成第1頁，共48頁。（優(yōu)選）腫瘤血管生成和抗腫瘤血管生成第2頁，共48頁。腫瘤生長依賴于新生血管形成

1971年，F(xiàn)olkman腫瘤生長兩階段血管前期血管期第3頁，共48頁。

第4頁，共48頁。血管生成——腫瘤轉移關鍵步驟MVD與腫瘤惡性表型密切相關新生血管為腫瘤細胞提供轉移通道血管壁結構不完整加快淋巴回流MVD成為預測腫瘤轉移、復發(fā)和判斷預后的重要指標

第5頁，共48頁。Tumormicrovasculatureisinefficient,chaoticandleakyNormalTumor第6頁，共48頁。

第7頁，共48頁。

腫瘤新生血管生成機制第8頁，共48頁。

第9頁，共48頁。

第10頁，共48頁。腫瘤生長缺氧VEGF

HIF-1血管通透性

內皮細胞活化增殖

纖維蛋白膠原滲出血管生成

腫瘤持續(xù)生長癌基因活化和/或抑癌基因失活腫瘤新血管生成觸發(fā)機制第11頁，共48頁。Cancer-AssociatedGenesimplicatedinTumorAgiogenesis

GeneEffectrasVEGFbFGFTSP-1scrVEGF

erbB2/HER2VEGFTSP-1EGFRVEGFIL-8bFGFHPV16VEGF

bcr-ablVEGF

n-myc,c-mycVEGFTSP-1p53VEGFTSP-1PTENVEGF

vHLVEGF

p16VEGF

第12頁，共48頁。Angiogenesis:ABalancedProcessActivatorsVEGFbFGFAngiopoietinMatrixmetalloproteinaseCOX-2IntegrinsNitricoxideAndrogensandestrogensTGF-

OthersInhibitorsThrombospondin-1AngiostatinEndostatinINF-,,andPlateletfactor4fragmentSPARCfragmentTIMPSVasostatinTumstatinCanstatinOthersSPARC=Secretedprotein,AcidicandRichinCysteine第13頁，共48頁。促血管生成因子

血管內皮細胞生長因子堿性成纖維細胞生長因子血管生成素其他：MMP、PDGF、TGF、TNF-

、HGF等第14頁，共48頁。血管內皮細胞生長因子

VEGF5種異構體3種酪氨酸激酶受體促進血管內皮細胞增殖增高血管通透性患者血清和尿液VEGF水平是判斷部分腫瘤預后可靠指標

第15頁，共48頁。第16頁，共48頁。

第17頁，共48頁。VEGFReceptorsareVariably

UbiquituousReceptorcelltypeVEGFR-1ActivatedvascularendothelialcellsDendriticcellsHematopoieticstemcells(HSCs)GlomerularendothelialcellsTumorcellsVEGFR-2vascularendothelialcellscirculatingendothelialprecursorsDendriticcellsTumorcellsVEGFR-3Lymphaticendothelialcells第18頁，共48頁。

第19頁，共48頁。

VEGF:ACentralMediatorofTumorAngiogenesis第20頁，共48頁。

第21頁，共48頁。第22頁，共48頁。第23頁，共48頁。堿性成纖維細胞生長因子

bFGF155個氨基酸，18Kd誘導內皮細胞等多種細胞增殖分化影響內皮細胞遷移，促進管腔形成刺激內皮細胞分泌膠原酶腦腫瘤患者腦脊液bFGF水平是判斷預后的有效指標第24頁，共48頁。血管生成素

Ang4個成員：Ang1-42種受體：Tie-1和Tie-2(TEK)在血管重建和穩(wěn)定中起關鍵作用第25頁，共48頁。VEGF、Ang-1、Ang-2

決定血管形成方向高水平VEGF，Ang-1、Ang-2作用平衡血管增生高水平VEGF、Ang-1，低水平Ang-2血管成熟低水平VEGF和Ang-1，高水平Ang-2血管退化第26頁，共48頁。proliferationandformationofprimitivevenousplexusstabilizationofthecapillaryVEGFAng-1Ang-2VEGFRAngreceptorlossofVEGFandvesseldeathdestabilizationwithlossofAng-1andgainofAng-2第27頁，共48頁。血管生成抑制因子血管抑素內皮抑素其他：TIMP、PF-4、IL－12、TSP－1等第28頁，共48頁。血管抑素

angiostatin纖溶酶原水解產物38kD,350個氨基酸Kringle區(qū)是關鍵結構第29頁，共48頁。Structureofhumanplasminogen第30頁，共48頁。StructureofangiostatinK1–4第31頁，共48頁。Structureofangiostatin4:5第32頁，共48頁。作用機制抑制ATP合成酶活性抑制細胞外信號調節(jié)酶的活化,抑制遷移抑制內皮細胞增殖抑制纖溶酶活性,阻止內皮細胞遷移誘導內皮細胞凋亡抑制血管生成素的產生第33頁，共48頁。內皮抑素

endostatin膠原XⅧC末端酶切產物20kD,184個氨基酸作用機制尚不清楚,可能包括抑制Bcl-2和Bcl-X2表達，誘導凋亡抑制細胞外信號調節(jié)酶活化,抑制遷移抑制內皮細胞增殖

第34頁，共48頁。

抗腫瘤血管生成基因治療第35頁，共48頁。

第36頁，共48頁。

第37頁，共48頁。Theangiogenesiscascade

第38頁，共48頁。EC:endothelialcellTC:tumorcellPC:parentalcapillaryNC:newcapillarySitesofactionofantiangiogenicchemotherapeuticagents第39頁，共48頁?？寡苌蒝S細胞毒藥物毒性低腫瘤內血管不成熟，對藥物敏感放大效應內皮細胞遺傳性狀穩(wěn)定,耐藥機會少200余種抗血管生成藥物在研究，40余種進入臨床試驗階段

第40頁，共48頁。

第41頁，共48頁。Anti-VEGFRxforLiverMetastases第42頁，共48頁。第43頁，共48頁。第44頁，共48頁。理想的抗腫瘤血管生成治療半衰期或作用時間足夠長作用廣泛，對不同類型腫瘤有效不干擾正常生理性血管生成