第三十七章人工合成抗菌藥第1頁，共27頁。優(yōu)選第三十七章人工合成抗菌藥2第2頁，共27頁。第一節(jié)喹諾酮類以4-喹諾酮為基本結(jié)構(gòu)的合成類抗菌藥quinolones1962年美國萘啶酸吡哌酸療效差、耐藥性強僅限于泌尿道、腸道感染4-氟喹諾酮類（沙星類）口服有效、副作用小耐藥性相對較弱常用抗菌藥廣譜20世紀(jì)60年代末-70年代20世紀(jì)80年代對G-有活性，對G+無活性或活性低第二代第一代第三代現(xiàn)已很少使用第3頁，共27頁。抗菌作用及機制抗菌譜

廣譜、殺菌

G+、G-(綠膿桿菌）支原體、衣原體、厭氧菌、軍團(tuán)菌、分支桿菌機制

氟喹諾酮類通過抑制DNA回旋酶、拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ，阻礙DNA復(fù)制而抗菌注：哺乳動物真核細(xì)胞中不含DNA回旋酶，對細(xì)菌選擇性高，不良反少。第4頁，共27頁。抑制DNA回旋酶第5頁，共27頁。耐藥機制編碼細(xì)菌DNA回旋酶、拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ染色體突變外膜結(jié)構(gòu)改變，通透性降低主動排出增加與其它抗菌藥物無明顯交叉耐藥第6頁，共27頁?？咕饔茫ǖ谌┛咕V廣，殺菌藥G-菌：大腸、痢疾、傷寒、變形、淋球等—強；綠膿（環(huán)丙、氧氟）、軍團(tuán)菌——敏感G+菌：金葡、鏈球、腸球菌——敏感結(jié)核分枝桿菌——殺滅作用支原體、衣原體：——敏感厭氧菌第7頁，共27頁。泌尿生殖系統(tǒng)感染：尿路感染、前列腺炎、盆腔感染；淋菌性尿道炎。呼吸道感染：慢支、肺炎首選治療青霉素高度耐藥的肺炎鏈球菌感染。有效治療結(jié)核及分枝桿菌感染。衣原體、支原體、軍團(tuán)菌感染。消化道感染：腸炎、痢疾、傷寒，首選其他：腦膜炎；骨髓炎、關(guān)節(jié)腔感染（諾氟沙星除外）五官、皮膚和軟組織感染（諾氟沙星除外）臨床應(yīng)用（第三代）第8頁，共27頁。少且輕微有胃腸反應(yīng)CNS興奮毒性（阻斷GABA受體）光敏反應(yīng)（藥疹、光敏性皮炎）--光毒性心臟毒性軟骨、關(guān)節(jié)損害（小兒、孕婦、乳婦慎用）不良反應(yīng)（第三代）第9頁，共27頁?？咕V：屬廣譜殺菌藥，尤其對需氧G-桿菌(包括銅綠假單胞菌)強大殺菌作用。體內(nèi)過程：口服吸收好，體內(nèi)分布廣，血漿T1/2相對較長。耐藥性：與其他類別的抗菌藥之間無交叉耐藥。臨床應(yīng)用：適于敏感菌所致各種感染（泌尿道、淋病、呼吸道、胃腸道、骨、關(guān)節(jié)、軟組織感染）。不良反應(yīng)：少，耐受性良好。但青春期前的兒童與孕婦禁用氟喹諾酮類共同特點第10頁，共27頁。各種常用喹諾酮類第一代萘啶酸（腸桿菌科細(xì)菌）第二代吡哌酸（腸桿菌科＋銅綠假單孢菌，對G+作用差）第三代諾氟沙星

氧氟沙星

環(huán)丙沙星

依諾沙星

培氟沙星

左氧氟沙星

洛美沙星

氟羅沙星

司帕沙星

莫西沙星

加替沙星……等抗菌譜廣第11頁，共27頁。諾氟沙星

(norfloxacin)：氟哌酸，第一個氟喹諾酮類藥物抗菌譜廣，抗菌作用強：但對結(jié)核、軍團(tuán)菌、支原體、衣原體無效大多數(shù)厭氧菌對其耐藥。主要用于泌尿系，腸道感染和急性淋病環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)：應(yīng)用廣，抗菌活性強體外抗菌活性為目前在臨床上應(yīng)用的喹諾酮類中最強用于耐藥菌株感染，但對厭氧菌無效G-桿菌體外抗菌作用最強過敏、未成年人、孕婦、乳婦禁用。常用藥物特點第12頁，共27頁。氧氟沙星(ofloxacin)：（氟嗪酸）：不良反應(yīng)少而輕微抗菌譜廣，包括結(jié)核菌、衣原體、支原體，部分厭氧菌主要用于呼吸、泌尿、膽道感染，抗結(jié)核二線藥左氧氟沙星（Levofloxacin）為氧氟沙星的左旋異構(gòu)體?？咕V同氧氟，作用強，為氧氟沙星（消旋體）的2倍。對MRSA的抗菌活性強于環(huán)丙沙星；對衣原體、支原體、厭氧菌及軍團(tuán)菌也有殺滅作用。不良反應(yīng)少常用藥物特點第13頁，共27頁。洛美沙星(lomefloxacin)和氟羅沙星(fleroxacin)：抗菌活性：G-G+同氧氟沙星，厭氧菌低于氧氟沙星。光敏反應(yīng)發(fā)生率較高。氟羅沙星：體內(nèi)抗菌活性最強抗菌譜廣、抗菌活性強、口服吸收好、t1/2長。司氟沙星(sparfloxacin)對G-菌，軍團(tuán)菌作用弱于環(huán)丙沙星；對G+、厭氧菌、結(jié)核桿菌、支原體、衣原體作用強，抗菌活性優(yōu)于環(huán)丙沙星用于耐藥菌株感染嚴(yán)重的光敏反應(yīng)常用藥物特點第14頁，共27頁。莫西沙星（moxifloxacin）、加替沙星（gatifloxacin）。對G＋菌、厭氧菌、結(jié)核桿菌、支原體、衣原體具有高活性，優(yōu)于環(huán)丙、氧氟、左氧氟、司帕。對G－菌與諾氟沙星相似不良反應(yīng)低，幾乎無光敏反應(yīng)優(yōu)點：廣譜、高效、毒性低、口服吸收好，組織濃度高、與其它藥物無交叉耐藥缺點：較貴、不能用于兒童、耐藥性第四代喹諾酮類第15頁，共27頁。第二節(jié)磺胺類抗菌藥磺胺類藥物發(fā)現(xiàn)歷史20世紀(jì)初：治愈原蟲病和螺旋體的化學(xué)藥物，但對細(xì)菌性疾病則束手無策。

1932年：現(xiàn)代醫(yī)學(xué)進(jìn)入化學(xué)醫(yī)療的新時代格哈德·多馬克(德國藥物學(xué)家，病理學(xué)家，細(xì)菌學(xué)家)

百浪多息(桔紅色化合物)→對氨基苯磺酰胺(磺胺)→抑菌人工合成的防治全身細(xì)菌感染的第一類有效化療藥物1939年，多馬克獲得了諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎。最早出現(xiàn)的人工合成抗菌藥第16頁，共27頁。基本結(jié)構(gòu)：對氨基苯磺酰胺治療地位逐漸被取代。對某些感染性疾?。餍行阅X脊髓炎、鼠疫）療效顯著70年代中期磺胺甲噁唑（SMZ）+甲氧芐啶（TMP）增效劑使用方便、性質(zhì)穩(wěn)定、價格低廉。作用特點第17頁，共27頁。廣譜抑菌藥物敏感：溶血性鏈球菌、肺炎球菌、腦膜炎菌、淋球菌、鼠疫桿菌（鏈霉素首選）次敏：G-桿菌：大腸、痢疾、變形、布魯、流感、傷寒（SMZ）、綠膿（SML、SD-Ag）沙眼衣原體、瘧原蟲（SDM）無效：立克次體、螺旋體、支原體抗菌譜第18頁，共27頁?；前奉愃幬锝Y(jié)構(gòu)與PABA相似，與PABA競爭二氫葉酸合成酶，影響葉酸代謝。

作用機制磺胺類藥物能否與甲氧芐啶合用？①增強抗菌作用抑菌-殺菌②擴大抗菌譜③延緩耐藥性第19頁，共27頁?；蛲蛔兓蛸|(zhì)粒介導(dǎo)合成過量PABA二氫碟酸合成酶的改變降低通透性代謝途徑改變，利用外源葉酸同類有交叉耐藥異類無交叉耐藥耐藥性第20頁，共27頁。腎損害：易在尿中沉積，結(jié)晶尿。防治措施：①服等量NaHCO3，以增加溶解度②多飲水，加速排泄過敏反應(yīng)：藥疹、藥熱磺胺類過敏者禁用血液系統(tǒng)反應(yīng)：首先粒細(xì)胞減少、血小板↓，再障，缺G-6-PD可致溶血性貧血神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：頭暈、頭痛、萎靡和失眠等癥狀，用藥期間避免高空作業(yè)和駕駛。其它：有CNS反應(yīng)，肝臟損害，消化系統(tǒng)新生兒、早產(chǎn)兒、孕婦、哺乳期婦女慎用不良反應(yīng)第21頁，共27頁。1.全身性感染短效磺胺異惡唑(SIZ)：尿路感染長效磺胺多辛（SDM）：瘧原蟲中效磺胺嘧啶(SD)和磺胺甲惡唑(SMZ)SD—防治流腦首選（腦膜炎球菌），諾卡菌病，弓形蟲?。ㄅc乙胺嘧啶合用），鼠疫，注意腎損害,雙嘧啶片

SMZ—傷寒，泌尿道、呼吸道和消化道感染與甲氧芐啶合用（5：1）：復(fù)方新諾明/百炎凈常用藥物及臨床應(yīng)用第22頁，共27頁。2.腸道感染：柳氮磺吡啶(sulfasalazine)抗炎、抗菌、免疫抑制，治療潰瘍性結(jié)腸炎3.外用藥磺胺嘧啶銀(SD-Ag)和磺胺米隆(SML)

燒傷、創(chuàng)傷伴綠膿桿菌感染磺胺醋酰(SA)

無刺激性、穿透力強，治療眼疾常用藥物及臨床應(yīng)用第23頁，共27頁。

廣譜抑菌藥優(yōu)點：抗菌譜較廣某些感染有顯效：流腦（SD）、鼠疫、傷寒。

與TMP合用（磺胺甲惡唑＋TMP5:1)療效較好，使用方便（口服制劑），性質(zhì)穩(wěn)定，便宜缺點：不良反應(yīng)較多：腎損害，過敏抗菌活性不高，易耐藥且存在交叉耐藥性小結(jié)第24頁，共27頁。1.甲氧芐啶（trimethoprim，TMP）：抗菌增效劑抗菌譜：與SMZ相似，屬抑菌藥?？咕钚裕罕萐MZ強20－100倍。機制：抑制二氫葉酸還原酶。與磺胺類藥物SMZ、SD等聯(lián)用，可雙重阻斷四氫葉酸合成。協(xié)同增效，出現(xiàn)殺菌作用。應(yīng)用：細(xì)菌對TMP極易產(chǎn)生抗藥，故不單獨用藥；常與磺胺藥或某些抗生素合用，有增效作用。不良反應(yīng)：小。耐藥性