地址加拿大魁北克省司720010僅非靜止21.一種減少患有以靜止期和非靜止期為特征的進行性骨化性纖維發(fā)育不良(fibrodysplasiaossificansprogressiva)的受試者的異位骨化的方法，所述方法包含：(i)在所述靜止期期間每日向所述受試者施用3±2.0mg的量的帕羅伐汀(palovarotene)或其藥學上可接受的鹽，和(ii)在所述非靜止期期間每日向所述受試者施用2倍到6倍的在靜止期期間的每日施用量。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中在所述非靜止期期間，帕羅伐汀或其藥學上可接受的鹽最初以3.5倍到6倍的所述靜止期期間的每日施用量的每日負荷劑量施用，隨后以2倍到3倍的所述靜止期期間的每日施用量的每日維持劑量施用。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中在所述靜止期期間的施用量是每日3±0.5mg,并且在所述非靜止期期間的施用量包含每日12.5±1.0mg的每日負荷劑量和每日6.0±1.0mg的每日維持劑量。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述受試者的重量是20到40kg。5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中在所述靜止期期間的施用量是每日4±0.5mg,并且在所述非靜止期期間的施用量包含每日15±1.0mg的每日負荷劑量和每日7.5±1.0mg的每6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述受試者的重量是40到60kg。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中在所述靜止期期間的施用量是每日5±0.5mg,并且在所述非靜止期期間的施用量包含每日20±1.0mg的每日負荷劑量和每日10±1.0mg的每日維持劑量。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述受試者的重量大于60kg。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中在所述靜止期期間的施用量是每日2±0.5mg,并且在所述非靜止期期間的施用量包含每日10±1.0mg的每日負荷劑量和每日5±1.0mg的每日維持劑量。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述受試者的重量小于20kg。3用于治療異位骨化的方法[0001]本申請是申請日為2017年6月8日，中國國家申請?zhí)枮?01780035660.5,發(fā)明名稱技術(shù)領(lǐng)域[0002]本申請涉及疾病治療領(lǐng)域，具體來說涉及異位骨化的治療領(lǐng)域。背景技術(shù)[0003]一些患有進行性骨化性纖維發(fā)育不良(fibrodysplasiaossificansprogressiva;FOP)的患者經(jīng)歷肌肉、肌腱和/或韌帶損傷，例如軟組織水腫和肌肉壞死，尤其伴有暴發(fā)的癥狀發(fā)作。這些自發(fā)性肌肉、肌腱和/或韌帶損傷和由創(chuàng)傷引起的損傷可能引起異位骨化，可能導致巨大疼痛，并且可能使受影響的人喪失能力。當前沒有批準用于FOP受試者的肌肉、肌腱和/或韌帶損傷的防止異位骨化的治療。發(fā)明內(nèi)容[0004]本發(fā)明的特征在于用于經(jīng)口施用帕羅伐汀(palovarotene)的給藥方案和藥物配[0005]本發(fā)明的特征在于一種減少患有以靜止期和非靜止期為特征的進行性骨化性纖維發(fā)育不良(也稱為進行性骨化性肌炎，一種以對肌肉組織的損傷為特征的疾病)的受試者的異位骨化的方法，所述方法包括：(i)在靜止期期間每日向受試者施用3±2mg的量的帕羅伐汀或其藥學上可接受的鹽，和(ii)在非靜止期期間每日向受試者施用2倍到6倍的在靜止期期間的每日施用量。在特定實施例中，在非靜止期期間，帕羅伐汀或其藥學上可接受的鹽最初以3.5倍到6倍的靜止期期間的每日施用量的每日負荷劑量施用，隨后以2倍到3倍的靜止期期間的每日施用量的每日維持劑量施用。舉例來說，在靜止期期間的施用量可以是每日3±0.5mg,并且在非靜止期期間的施用量可以包括每日12.5±1.0mg的每日負荷劑量和每日6.0±1.0mg的每日維持劑量。任選地，對于這一給藥方案，受試者的重量是20到40kg。在另一實例中，在靜止期期間的施用量可以是每日4±0.5mg,并且在非靜止期期間的施用量可以包括每日15±1.0mg的每日負荷劑量和每日7.5±1.0mg的每日維持劑量。任選地，對于這一給藥方案，受試者的重量是40到60kg。在又一實例中，在靜止期期間的施用量可以是每日5±0.5mg,并且在非靜止期期間的施用量可以包括每日20±1.0mg的每日負荷劑量和些實施例中，在靜止期期間的施用量是每日2±0.5mg,并且在非靜止期期間的施用量包含每日10±1.0mg的每日負荷劑量和每日5±1.0mg的每日維持劑量。任選地，對于這一給藥方案，受試者的重量小于20kg。在以上方法中的任一種中，施用每日負荷劑量持續(xù)20到40天458、60或84天)的時段。任選地，在84天結(jié)束時，如果受試續(xù)每日維持劑量另外28天(即，總共112天),或繼續(xù)維持劑量方案直到暴發(fā)或暴發(fā)癥狀消退或停止。在特定實施例中，在112天結(jié)束時，如果受試者繼續(xù)經(jīng)日維持劑量另外28天(即，總共140天),或繼續(xù)維持劑量方案直到暴發(fā)或暴發(fā)癥狀消退或停在靜止期期間的施用量是5毫克/天。在一些實施例中，施用15mg的每日負荷劑量28天，施用10mg的每日維持劑量56天，并且在靜止期期間的施用量是5試者可以返回到較低水平的靜止期給藥方案。[0006]在一個實施例中，本發(fā)明的特征在于一種減少患有以靜止期和非靜止期為特征的進行性骨化性纖維發(fā)育不良的受試者的異位骨化的方法，所述方法包括：(i)在靜止期期間施用3.0+/-2.0毫克/天帕羅伐汀或其藥學上可接受的鹽，和(ii)在非靜止期開始后施用在10毫克/天帕羅伐汀或其藥學上可接受的鹽與20毫克/天帕羅伐汀或其藥學上可接受的鹽之間的量持續(xù)84到140天。[0007]在一個實施例中，本發(fā)明的特征在于一種減少患有以靜止期和非靜止期為特征的進行性骨化性纖維發(fā)育不良的受試者的異位骨化的方法，所述方法包括：(i)在靜止期期間施用5毫克/天帕羅伐汀或其藥學上可接受的鹽，和(ii)在非靜止期開始后施用20毫克/天帕羅伐汀或其藥學上可接受的鹽28天，然后施用10毫克/天帕羅伐汀或其藥學上可接受的鹽56天。在另一實施例中，本發(fā)明的特征在于一種減少患有以靜止期和非靜止期為特征的進行性骨化性纖維發(fā)育不良的受試者的異位骨化的方法，所述方法包括：(i)在靜止期期間施用5毫克/天帕羅伐汀或其藥學上可接受的鹽，和(ii)在非靜止期開始后施用20毫克/天帕羅伐汀或其藥學上可接受的鹽28天，然后施用10毫克/天帕羅伐汀或其藥學上可接受的鹽84天。在再另一實施例中，本發(fā)明的特征在于一種減少患有以靜止期和非靜止期為特征的進行性骨化性纖維發(fā)育不良的受試者的異位骨化的方法，所述方法包括：(i)在靜止期期間施用5毫克/天帕羅伐汀或其藥學上可接受的鹽，和(ii)在非靜止期開始后施用20毫克/天帕羅伐汀或其藥學上可接受的鹽28天，然后施用10毫克/天帕羅伐汀或其藥學上可接受的鹽112天。[0008]本發(fā)明的特征在于一種減少患有以靜止期和非靜止期為特征的進行性骨化性纖維發(fā)育不良的受試者的異位骨化的方法，所述方法包括在非靜止期期間：(i)在第一時間段期間每日向受試者施用呈9到21mg的量的帕羅伐汀或其藥學上可接受的鹽的負荷劑量，和(ii)在第一時間段后，每日向受試者施用負荷劑量中施用量的40%到60%的維持劑量。在一些實施例中，每日負荷劑量是每日12.5±1.0mg,并且維持劑量是每日6.0±1.0mg。任選地，受試者的重量是20到40kg。在其它實施例中，負荷劑量是每日15±1.0mg,并且維持劑量是每日7.5±1.0mg。任選地，受試者的重量是40到60kg。在某些實施例中，根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中負荷劑量是每日20±1.0mg,并且維持劑量是每日10±1.0mg。任選地，受試者的重量大于60kg。在以上方法中的任一種中，施用負荷劑量20到40天(例如24±4天、28束時，如果受試者繼續(xù)經(jīng)歷暴發(fā)或暴發(fā)癥狀，則繼續(xù)每日維持劑量另外28天(即，總共1125天),或繼續(xù)維持劑量方案直到暴發(fā)或暴發(fā)癥狀消退或停止。在特定實施例中，在112天結(jié)束時，如果受試者繼續(xù)經(jīng)歷暴發(fā)或暴發(fā)癥狀，則繼續(xù)每日維持劑量另外28天(即，總共140天),或繼續(xù)維持劑量方案直到暴發(fā)或暴發(fā)癥狀消退或停止。[0009]本發(fā)明的特征在于一種減少患有以靜止期和非靜止期為特征的進行性骨化性纖維發(fā)育不良的受試者的的暴發(fā)或暴發(fā)癥狀的嚴重程度的方法，所述方法包括：(i)在靜止期期間每日向受試者施用3±2mg的量的帕羅伐汀或其藥學上可接受的鹽，和(ii)在非靜止期期間每日向受試者施用2倍到6倍的在靜止期期間的每日施用量。在特定實施例中，在非靜止期期間帕羅伐汀或其藥學上可接受的鹽最初以3.5倍到6倍的靜止期期間的每日施用量的每日負荷劑量施用，隨后以2倍到3倍的靜止期期間的每日施用量的每日維持劑量施用。舉例來說，在靜止期期間的施用量可以是每日3±0.5mg,并且在非靜止期期間的施用量可以包括每日12.5±1.0mg的每日負荷劑量和每日6.0±1.0mg的每日維持劑量。任選地，對于這一給藥方案，受試者的重量是20到40kg。在另一實例中，在靜止期期間的施用量可以是每日4±0.5mg,并且在非靜止期期間的施用量可以包括每日15±1.0mg的每日負荷劑量和每日7.5±1.0mg的每日維持劑量。任選地，對于這一給藥方案，受試者的重量是40到60kg。在又一實例中，在靜止期期間的施用量可以是每日5±0.5mg,并且在非靜止期期間的施用量可以包括每日20±1.0mg的每日負荷劑量和每日10±1.0mg的每日維持劑量。任選地，對于這一給藥方案，受試者的重量大于60kg。在一些實施例中，在靜止期期間的施用量是每日2±0.5mg,并且在非靜止期期間的施用量包含每日10±1.0mg的每日負荷劑量和每日5±1.0mg的每日維持劑量。任選地，對于這一給藥方的任一種中，施用每日負荷劑量持續(xù)20到40天(例如24±4天、28±4天、32±4天或36±4天)的時段。在特定實施例中，施用每日維持劑量持續(xù)至少14到84天(例如21±7天、28±14天、42±14天、63±14天或72±12天)的時段。任選地，在84天結(jié)束時，如或暴發(fā)癥狀，則繼續(xù)每日維持劑量另外28天，或繼續(xù)維持劑量方案直到暴發(fā)或暴發(fā)癥狀消退或停止。在方法的特定實施例中在受試者中暴發(fā)的次數(shù)減少或者在受試者中暴發(fā)的頻率減少。一旦非靜止期消退，受試者可以返回到較低水平的靜止期給藥方案。[0010]在一個實施例中，本發(fā)明的特征在于一種降低患有以靜止期和非靜止期為特征的進行性骨化性纖維發(fā)育不良的受試者的暴發(fā)或暴發(fā)癥狀的嚴重程度的方法，所述方法包括：(i)在靜止期期間施用3.0+/-2.0毫克/天帕羅伐汀或其藥學上可接受的鹽，和(ii)在非靜止期開始后施用在10毫克/天帕羅伐汀或其藥學上可接受的鹽與20毫克/天帕羅伐汀或其藥學上可接受的鹽之間的量持續(xù)84到140天。[0011]本發(fā)明的特征在于一種降低患有以靜止期和非靜止期為特征的進行性骨化性纖維發(fā)育不良的受試者的暴發(fā)率方法，所述方法包括：(i)在靜止期期間每日向受試者施用3±2mg的量的帕羅伐汀或其藥學上可接受的鹽，和(ii)在非靜止期期間每日向受試者施用2倍到6倍的在靜止期期間的每日施用量。在特定實施例中，在非靜止期期間，帕羅伐汀或其藥學上可接受的鹽最初以3.5倍到6倍的靜止期期間的每日施用量的每日負荷劑量施用，隨后以2倍到3倍的靜止期期間的每日施用量的每日維持劑量施用。舉例來說，在靜止期期間的施用量可以是每日3±0.5mg,并且在非靜止期期間的施用量可以包括每日12.5±1.0mg的每日負荷劑量和每日6.0±1.0mg的每日維持劑量。任選地，對于這一給藥方案，受試者的重量是20到40kg。在另一實例中，在靜止期期間的施用量可以是每日4±0.5mg,并且在非靜6止期期間的施用量可以包括每日15±1.0mg的每日負荷劑量和每日7.5±1.0mg的每日維持的施用量可以是每日5±0.5mg,并且在非靜止期期間的施用量可以包括每日20±1.0mg的每日負荷劑量和每日10±1.0mg的每日維持劑量。任選地，對于這一給藥方案，受試者的重量大于60kg。在一些實施例中，在靜止期期間的施用量是每日2±0.5mg,并且在非靜止期期間的施用量包含每日10±1.0mg的每日負荷劑量和每日5±1.0mg的每日維持劑量。任選地，對于這一給藥方案，受試者的重量小于20kg。在以上方法中的任一種中，施用每日負荷劑量持續(xù)20到40天(例如24±4天、28±4天、32±4天或36±4天)的時段。在特定實施例中，施用每日維持劑量持續(xù)至少14到84天(例如21±7天、28±14天、42±14天、63±14天或72±12天)的時段。任選地，在84天結(jié)束時，如果受試者繼續(xù)經(jīng)歷暴發(fā)或暴發(fā)癥狀，則繼劑量另外28天，或繼續(xù)維持劑量方案直到暴發(fā)或暴發(fā)癥狀消退或停止。在方法的特定實施例中，在受試者中暴發(fā)的次數(shù)減少或者在受試者中暴發(fā)的頻率減少。一旦非靜止期消退，受試者可以返回到較低水平的靜止期給藥方案。[0012]本發(fā)明的特征在于一種減少患有以靜止期和非靜止期為特征的進行性骨化性纖維發(fā)育不良的受試者的異位骨化的方法，所述方法包含：(i)在靜止期期間每日向受試者施用第一量的BMP信號傳導抑制劑和(ii)在非靜止期期間每日向受試者施用2倍到6倍的在靜止期期間的每日施用量。在特定實施例中，在非靜止期期間，BMP信號傳導抑制劑最初以3.5倍到6倍的靜止期期間的每日施用量的每日負荷劑量施用，隨后以2倍到3倍的靜止期期間的每日施用量的每日維持劑量施用。在一些實施例中，BMP信號抑制劑是活化素受體樣2唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-喹諾酮)、LDN-212854(5-[6-[4-(1-哌嗪基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-喹啉)、背嗎啡(dorsomorphin)(6-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-3-(4-吡啶基)-吡唑并[1,5-a]-嘧啶)、K02288(3-[(6-氨基-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-吡啶基]-苯酚)、DMH-1((4-[6-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-喹啉)或ML-347(5-[6-(4-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-喹諾酮)。[0013]本發(fā)明的特征在于一種減少患有以靜止期和非靜止期為特征的進行性骨化性纖維發(fā)育不良的受試者的異位骨化的方法，所述方法包括：(i)在靜止期期間每日向受試者施用5mg的量的帕羅伐汀或其藥學上可接受的鹽，和(ii)在非靜止期期間每日向受試者施用20mg帕羅伐汀或其藥學上可接受的鹽持續(xù)28天，隨后每日向受試者施用10mg帕羅伐汀或其藥學上可接受的鹽持續(xù)至少56天。任選地，在56天結(jié)束時，如果受試者繼續(xù)經(jīng)歷暴發(fā)或暴發(fā)癥狀，則繼續(xù)每日10mg劑量持續(xù)另外28天(即，總共84天),或繼續(xù)10mg劑量方案直到暴發(fā)或暴發(fā)癥狀消退或停止。在一些實施例中，在84天結(jié)束時，如果受試者繼續(xù)經(jīng)歷暴發(fā)或暴發(fā)癥狀，則繼續(xù)每日10mg劑量持續(xù)另外28天(即，總共112天),或繼續(xù)10mg劑量方案直到暴發(fā)或暴發(fā)癥狀消退或停止。在特定實施例中，在112天結(jié)束時，如果受試者繼續(xù)經(jīng)歷暴發(fā)或暴發(fā)癥狀，則繼續(xù)每日10mg劑量持續(xù)另外28天(即，總共140天),或繼續(xù)10mg劑量方案直到暴發(fā)或暴發(fā)癥狀消退或停止。[0014]本發(fā)明的特征在于一種減少患有以靜止期和非靜止期為特征的進行性骨化性纖維發(fā)育不良的受試者的異位骨化的方法，其中所述受試者的重量是10到20kg,所述方法包括：(i)在靜止期期間每日向受試者施用2.5mg的量的帕羅伐汀或其藥學上可接受的鹽，和7(ii)在非靜止期期間每日向受試者施用10mg帕羅伐汀或其藥學上可接受的鹽持續(xù)28天，隨后每日向受試者施用5mg帕羅伐汀或其藥學上可接受的鹽持續(xù)至少56天。任選地，在56天結(jié)束時，如果受試者繼續(xù)經(jīng)歷暴發(fā)或暴發(fā)癥狀，則繼續(xù)每日5mg劑量持續(xù)另外28天(即，總共84天),或繼續(xù)5mg劑量方案直到暴發(fā)或暴發(fā)癥狀消退或停止。在一些實施例中，在84天結(jié)束時，如果受試者繼續(xù)經(jīng)歷暴發(fā)或暴發(fā)癥狀，則繼續(xù)每日5mg劑量持續(xù)另外28天(即，總共112天),或繼續(xù)5mg劑量方案直到暴發(fā)或暴發(fā)癥狀消退或停止。在特定實施例中，在112天結(jié)束時，如果受試者繼續(xù)經(jīng)歷暴發(fā)或暴發(fā)癥狀，則繼續(xù)每日5mg劑量持續(xù)另外28天(即，總共140天),或繼續(xù)5mg劑量方案直到暴發(fā)或暴發(fā)癥狀消退或停止。[0015]本發(fā)明的特征在于一種減少患有以靜止期和非靜止期為特征的進行性骨化性纖維發(fā)育不良的受試者的異位骨化的方法，其中所述受試者的重量是20到40kg,所述方法包括：(i)在靜止期期間每日向受試者施用3mg的量的帕羅伐汀或其藥學上可接受的鹽，和(ii)在非靜止期期間每日向受試者施用12.5mg帕羅伐汀或其藥學上可接受的鹽持續(xù)28天，隨后每日向受試者施用6mg帕羅伐汀或其藥學上可接受的鹽持續(xù)至少56天。任選地，在56天結(jié)束時，如果受試者繼續(xù)經(jīng)歷暴發(fā)或暴發(fā)癥狀，則繼續(xù)每日6mg劑量持續(xù)另外28天(即，總共84天),或繼續(xù)6mg劑量方案直到暴發(fā)或暴發(fā)癥狀消退或停止。在一些實施例中，在84天結(jié)束時，如果受試者繼續(xù)經(jīng)歷暴發(fā)或暴發(fā)癥狀，則繼續(xù)每日6mg劑量持續(xù)另外28天(即，總共112天),或繼續(xù)6mg劑量方案直到暴發(fā)或暴發(fā)癥狀消退或停止。在特定實施例中，在112天結(jié)束時，如果受試者繼續(xù)經(jīng)歷暴發(fā)或暴發(fā)癥狀，則繼續(xù)每日6mg劑量持續(xù)另外28天(即，總共140天),或繼續(xù)6mg劑量方案直到暴發(fā)或暴發(fā)癥狀消退或停止。[0016]本發(fā)明的特征在于一種減少患有以靜止期和非靜止期為特征的進行性骨化性纖維發(fā)育不良的受試者的異位骨化的方法，其中所述受試者的重量是40到60kg,所述方法包括：(i)在靜止期期間每日向受試者施用4mg的量的帕羅伐汀或其藥學上可接受的鹽，和(ii)在非靜止期期間每日向受試者施用15mg帕羅伐汀或其藥學上可接受的鹽持續(xù)28天，隨后每日向受試者施用7.5mg帕羅伐汀或其藥學上可接受的鹽持續(xù)至少56天。任選地，在56天結(jié)束時，如果受試者繼續(xù)經(jīng)歷暴發(fā)或暴發(fā)癥狀，則繼續(xù)每日7.5mg劑量持續(xù)另外28天(即，總共84天),或繼續(xù)7.5mg劑量方案直到暴發(fā)或暴發(fā)癥狀消退或停止。在一些實施例中，在84天結(jié)束時，如果受試者繼續(xù)經(jīng)歷暴發(fā)或暴發(fā)癥狀，則繼續(xù)每日7.5mg劑量持續(xù)另外28天(即，總共112天),或繼續(xù)7.5mg劑量方案直到暴發(fā)或暴發(fā)癥狀消退或停止。在特定實施例中，在112天結(jié)束時，如果受試者繼續(xù)經(jīng)歷暴發(fā)或暴發(fā)癥狀，則繼續(xù)每日7.5mg劑量持續(xù)另外28天(即，總共140天),或繼續(xù)7.5mg劑量方案直到暴發(fā)或暴發(fā)癥狀消退或停止。[0017]本發(fā)明的特征在于一種減少患有以靜止期和非靜止期為特征的進行性骨化性纖維發(fā)育不良的受試者的異位骨化的方法，其中所述受試者的重量是60kg或更大，所述方法包括：(i)在靜止期期間每日向受試者施用5mg的量的帕羅伐汀或其藥學上可接受的鹽，和(ii)在非靜止期期間每日向受試者施用20mg帕羅伐汀或其藥學上可接受的鹽持續(xù)28天，隨后每日向受試者施用10mg帕羅伐汀或其藥學上可接受的鹽持續(xù)至少56天。任選地，在56天結(jié)束時，如果受試者繼續(xù)經(jīng)歷暴發(fā)或暴發(fā)癥狀，則繼續(xù)每日10mg劑量持續(xù)另外28天(即，總共84天),或繼續(xù)10mg劑量方案直到暴發(fā)或暴發(fā)癥狀消退或停止。在一些實施例中，在84天結(jié)束時，如果受試者繼續(xù)經(jīng)歷暴發(fā)或暴發(fā)癥狀，則繼續(xù)每日10mg劑量持續(xù)另外28天(即，總共112天),或繼續(xù)10mg劑量方案直到暴發(fā)或暴發(fā)癥狀消退或停止。在特定實施例中，在1128天結(jié)束時，如果受試者繼續(xù)經(jīng)歷暴發(fā)或暴發(fā)癥狀，則繼續(xù)每日10mg劑量持續(xù)另外28天(即，總共140天),或繼續(xù)10mg劑量方案直到暴發(fā)或暴發(fā)癥狀消退或停止。[0018]本發(fā)明的特征在于一種減少患有以靜止期和非靜止期為特征的進行性骨化性纖維發(fā)育不良的受試者的異位骨化的方法，所述方法包括：(i)在靜止期期間每日向受試者施用4mg的量的帕羅伐汀或其藥學上可接受的鹽，和(ii)在非靜止期期間每日向受試者施用15mg帕羅伐汀或其藥學上可接受的鹽持續(xù)28天，隨后每日向受試者施用7.5mg帕羅伐汀或其藥學上可接受的鹽持續(xù)至少56天。任選地，在56天結(jié)束時，如果受試者繼續(xù)經(jīng)歷暴發(fā)或暴發(fā)癥狀，則繼續(xù)每日7.5mg劑量持續(xù)另外28天(即，總共84天),或繼續(xù)7.5mg劑量方案直到暴發(fā)或暴發(fā)癥狀消退或停止。在一些實施例中，在84天結(jié)束時，如果受試者繼續(xù)經(jīng)歷暴發(fā)或暴發(fā)癥狀，則繼續(xù)每日7.5mg劑量持續(xù)另外28天(即，總共112天),或繼續(xù)7.5mg劑量方案直到暴發(fā)或暴發(fā)癥狀消退或停止。在特定實施例中，在112天結(jié)束時，如果受試者繼續(xù)經(jīng)歷暴發(fā)或暴發(fā)癥狀，則繼續(xù)每日7.5mg劑量持續(xù)另外28天(即，總共140天),或繼續(xù)7.5mg劑量方案直到暴發(fā)或暴發(fā)癥狀消退或停止。[0019]本發(fā)明的特征在于一種減少患有以靜止期和非靜止期為特征的進行性骨化性纖維發(fā)育不良的受試者的異位骨化的方法，其中所述受試者的重量是10到20kg,所述方法包括：(i)在靜止期期間每日向受試者施用1mg的量的帕羅伐汀或其藥學上可接受的鹽，和(ii)在非靜止期期間每日向受試者施用7.5mg帕羅伐汀或其藥學上可接受的鹽持續(xù)28天，隨后每日向受試者施用3mg帕羅伐汀或其藥學上可接受的鹽持續(xù)至少56天。任選地，在56天結(jié)束時，如果受試者繼續(xù)經(jīng)歷暴發(fā)或暴發(fā)癥狀，則繼續(xù)每日3mg劑量持續(xù)另外28天(即，總共84天),或繼續(xù)3mg劑量方案直到暴發(fā)或暴發(fā)癥狀消退或停止。在一些實施例中，在84天結(jié)束時，如果受試者繼續(xù)經(jīng)歷暴發(fā)或暴發(fā)癥狀，則繼續(xù)每日3mg劑量持續(xù)另外28天(即，總共112天),或繼續(xù)3mg劑量方案直到暴發(fā)或暴發(fā)癥狀消退或停止。在特定實施例中，在112天結(jié)束時，如果受試者繼續(xù)經(jīng)歷暴發(fā)或暴發(fā)癥狀，則繼續(xù)每日3mg劑量持續(xù)另外28天(即，總共140天),或繼續(xù)3mg劑量方案直到暴發(fā)或暴發(fā)癥狀消退或停止。[0020]本發(fā)明的特征在于一種減少患有以靜止期和非靜止期為特征的進行性骨化性纖維發(fā)育不良的受試者的異位骨化的方法，其中所述受試者的重量是20到40kg,所述方法包括：(i)在靜止期期間每日向受試者施用2.5mg的量的帕羅伐汀或其藥學上可接受的鹽，和(ii)在非靜止期期間每日向受試者施用10mg帕羅伐汀或其藥學上可接受的鹽持續(xù)28天，隨后每日向受試者施用5mg帕羅伐汀或其藥學上可接受的鹽持續(xù)至少56天。任選地，在56天結(jié)束時，如果受試者繼續(xù)經(jīng)歷暴發(fā)或暴發(fā)癥狀，則繼續(xù)每日5mg劑量持續(xù)另外28天(即，總共84天),或繼續(xù)5mg劑量方案直到暴發(fā)或暴發(fā)癥狀消退或停止。在一些實施例中，在84天結(jié)束時，如果受試者繼續(xù)經(jīng)歷暴發(fā)或暴發(fā)癥狀，則繼續(xù)每日5mg劑量持續(xù)另外28天(即，總共112天),或繼續(xù)5mg劑量方案直到暴發(fā)或暴發(fā)癥狀消退或停止。在特定實施例中，在112天結(jié)束時，如果受試者繼續(xù)經(jīng)歷暴發(fā)或暴發(fā)癥狀，則繼續(xù)每日5mg劑量持續(xù)另外28天(即，總共140天),或繼續(xù)5mg劑量方案直到暴發(fā)或暴發(fā)癥狀消退或停止。[0021]本發(fā)明的特征在于一種減少患有以靜止期和非靜止期為特征的進行性骨化性纖維發(fā)育不良的受試者的異位骨化的方法，其中所述受試者的重量是40到60kg,所述方法包括：(i)在靜止期期間每日向受試者施用3mg的量的帕羅伐汀或其藥學上可接受的鹽，和(ii)在非靜止期期間每日向受試者施用12.5mg帕羅伐汀或其藥學上可接受的鹽持續(xù)28天，9隨后每日向受試者施用6mg帕羅伐汀或其藥學上可接受的鹽持續(xù)至少56天。任選地，在56天結(jié)束時，如果受試者繼續(xù)經(jīng)歷暴發(fā)或暴發(fā)癥狀，則繼續(xù)每日維持劑量持續(xù)另外28天(即，總共84天),或繼續(xù)6mg劑量方案直到暴發(fā)或暴發(fā)癥狀消退或停止。在一些實施例中，在84天結(jié)束時，如果受試者繼續(xù)經(jīng)歷暴發(fā)或暴發(fā)癥狀，則繼續(xù)每日6mg劑量持續(xù)另外28天(即，總共112天),或繼續(xù)6mg劑量方案直到暴發(fā)或暴發(fā)癥狀消退或停止。在特定實施例中，在112天結(jié)束時，如果受試者繼續(xù)經(jīng)歷暴發(fā)或暴發(fā)癥狀，則繼續(xù)每日6mg劑量持續(xù)另外28天(即，總共140天),或繼續(xù)6mg劑量方案直到暴發(fā)或暴發(fā)癥狀消退或停止。[0022]本發(fā)明的特征在于一種減少患有以靜止期和非靜止期為特征的進行性骨化性纖維發(fā)育不良的受試者的異位骨化的方法，其中所述受試者的重量是60kg或更大，所述方法包括：(i)在靜止期期間每日向受試者施用4mg的量的帕羅伐汀或其藥學上可接受的鹽，和(ii)在非靜止期期間每日向受試者施用15mg帕羅伐汀或其藥學上可接受的鹽持續(xù)28天，隨后每日向受試者施用7.5mg帕羅伐汀或其藥學上可接受的鹽持續(xù)至少56天。任選地，在56天結(jié)束時，如果受試者繼續(xù)經(jīng)歷暴發(fā)或暴發(fā)癥狀，則繼續(xù)每日7.5mg劑量持續(xù)另外28天(即，總共84天),或繼續(xù)7.5mg劑量方案直到暴發(fā)或暴發(fā)癥狀消退或停止。在一些實施例中，在84天結(jié)束時，如果受試者繼續(xù)經(jīng)歷暴發(fā)或暴發(fā)癥狀，則繼續(xù)每日7.5mg劑量持續(xù)另外28天(即，總共112天),或繼續(xù)7.5mg劑量方案直到暴發(fā)或暴發(fā)癥狀消退或停止。在特定實施例中，在112天結(jié)束時，如果受試者繼續(xù)經(jīng)歷暴發(fā)或暴發(fā)癥狀，則繼續(xù)每日7.5mg劑量持續(xù)另外28天(即，總共140天),或繼續(xù)7.5mg劑量方案直到暴發(fā)或暴發(fā)癥狀消退或停止。[0023]本發(fā)明的特征在于一種減少患有以靜止期和非靜止期為特征的進行性骨化性纖維發(fā)育不良的受試者的異位骨化的方法，所述方法包括：(i)在靜止期期間每日向受試者施用5mg的量的帕羅伐汀或其藥學上可接受的鹽，和(ii)在非靜止期期間每日向受試者施用10mg帕羅伐汀或其藥學上可接受的鹽持續(xù)至少56天。任選地，在56天結(jié)束時，如果受試者繼續(xù)經(jīng)歷暴發(fā)或暴發(fā)癥狀，則繼續(xù)10mg每日劑量持續(xù)另外28天(即，總共84天),或繼續(xù)10mg劑量方案直到暴發(fā)或暴發(fā)癥狀消退或停止。在一些實施例中，在84天結(jié)束時，如果受試者繼續(xù)經(jīng)歷暴發(fā)或暴發(fā)癥狀，則繼續(xù)每日10mg劑量持續(xù)另外28天(即，總共112天),或繼續(xù)10mg劑量方案直到暴發(fā)或暴發(fā)癥狀消退或停止。在特定實施例中，在112天結(jié)束時，如果受試者繼續(xù)經(jīng)歷暴發(fā)或暴發(fā)癥狀，則繼續(xù)每日10mg劑量持續(xù)另外28天(即，總共140天),或繼續(xù)10mg劑量方案直到暴發(fā)或暴發(fā)癥狀消退或停止。[0024]本發(fā)明的特征在于一種減少患有以靜止期和非靜止期為特征的進行性骨化性纖維發(fā)育不良的受試者的異位骨化的方法，所述方法包括：(i)在靜止期期間每日向受試者施用5mg的量的帕羅伐汀或其藥學上可接受的鹽，和(ii)在非靜止期期間每日向受試者施用15mg帕羅伐汀或其藥學上可接受的鹽持續(xù)28天，隨后每日向受試者施用10mg帕羅伐汀或其藥學上可接受的鹽持續(xù)至少56天。任選地，在56天結(jié)束時，如果受試者繼續(xù)經(jīng)歷暴發(fā)或暴發(fā)癥狀，則繼續(xù)10mg每日劑量持續(xù)另外28天(即，總共84天),或繼續(xù)10mg劑量方案直到暴發(fā)或暴發(fā)癥狀消退或停止。在一些實施例中，在84天結(jié)束時，如果受試者繼續(xù)經(jīng)歷暴發(fā)或暴發(fā)癥狀，則繼續(xù)每日10mg劑量持續(xù)另外28天(即，總共112天),或繼續(xù)10mg劑量方案直到暴發(fā)或暴發(fā)癥狀消退或停止。在特定實施例中，在112天結(jié)束時，如果受試者繼續(xù)經(jīng)歷暴發(fā)或暴發(fā)癥狀，則繼續(xù)每日10mg劑量持續(xù)另外28天(即，總共140天),或繼續(xù)10mg劑量方案直到暴發(fā)或暴發(fā)癥狀消退或停止。[0025]本發(fā)明的特征在于一種減少患有以靜止期和非靜止期為特征的進行性骨化性纖維發(fā)育不良的受試者的異位骨化的方法，所述方法包含：(i)在靜止期期間每日向受試者施用5mg的量的帕羅伐汀或其藥學上可接受的鹽，和(ii)在非靜止期期間每日向受試者施用10mg帕羅伐汀或其藥學上可接受的鹽持續(xù)28天，隨后每日向受試者施用10mg帕羅伐汀或其藥學上可接受的鹽持續(xù)至少56天。任選地，在56天結(jié)束時，如果受試者繼續(xù)經(jīng)歷暴發(fā)或暴發(fā)癥狀，則繼續(xù)10mg每日劑量持續(xù)另外28天(即，總共84天),或繼續(xù)10mg劑量方案直到暴發(fā)或暴發(fā)癥狀消退或停止。在一些實施例中，在84天結(jié)束時，如果受試者繼續(xù)經(jīng)歷暴發(fā)或暴發(fā)癥狀，則繼續(xù)每日10mg劑量持續(xù)另外28天(即，總共112天),或繼續(xù)10mg劑量方案直到暴發(fā)或暴發(fā)癥狀消退或停止。在特定實施例中，在112天結(jié)束時，如果受試者繼續(xù)經(jīng)歷暴發(fā)或暴發(fā)癥狀，則繼續(xù)每日10mg劑量持續(xù)另外28天(即，總共140天),或繼續(xù)10mg劑量方案直到暴發(fā)或暴發(fā)癥狀消退或停止。[0026]在以上方法中的任一種中，受試者可以是成年人。替代性地，受試者可以是尚到90%骨骼成熟度的兒童或青少年。[0027]在以上方法中的任一種中，方法可以進一步包括向受試者(例如局部或全身)施用抗組胺劑。[0028]在以上方法中的任一種中，方法可以進一步包括向受試者的皮膚施用潤膚劑。[0029]在以上方法中的任一種中，方法可以進一步包括向受試者(例如局部或全身)施用皮質(zhì)類固醇?？梢杂蛇M行性骨化性纖維發(fā)育不良引起，這是一種罕見的遺傳病狀。[0031]如本文所用，術(shù)語“降低暴發(fā)率”是指與未經(jīng)治療的受試者相比，使用本文所述的方法經(jīng)受利用帕羅伐汀治療的受試者中暴發(fā)的數(shù)量或頻率的降低。[0033]如本文所用，術(shù)語“非靜止期”是指患有FOP的受試者經(jīng)歷暴發(fā)或具有由暴發(fā)或手術(shù)觸發(fā)的異位骨化的風險的時間段。[0034]如本文所用，術(shù)語“降低暴發(fā)的嚴重程度”是指與未經(jīng)治療的受試者相比，使用本文所述的方法經(jīng)受利用帕羅伐汀治療的受試者的一種或多種暴發(fā)癥狀的平均減少。[0035]如本文所用，術(shù)語“減少異位骨化”是指與未經(jīng)治療的受試者相比，使用本文所述的方法經(jīng)受利用帕羅伐汀治療的受試者在軟組織中形成的骨量或形成骨的位點的數(shù)量的平均減少。[0036]如本文所用，術(shù)語“暴發(fā)”是指與HO開減小。這種局部炎癥和早期病變可能與先天性免疫細胞的存在和積累相關(guān)，所述先天免疫細胞包括被認為在誘導和啟動HO形成過程中具有重要作用的肥大細胞。因此，目前FOP患者的護理標準包括在暴發(fā)后24小時內(nèi)用皮質(zhì)類固醇進行全身治療，其中持續(xù)治療數(shù)天以減輕炎癥和疼痛。然而，皮質(zhì)類固醇尚未被證實可以可靠地預防HO。暴發(fā)通常由損傷誘導，并且可以包括例如從FOP受試者的軟組織切除骨的手術(shù)后的暴發(fā)。本文所述的方法可以適用于手術(shù)后的FOP治療。11附圖說明[0037]圖1是顯示來自包括40位受試者的雙盲研究的暴發(fā)結(jié)果的圖表。[0038]圖2是顯示來自包括27位受試者的開放標簽研究的暴發(fā)結(jié)果的圖表。[0039]圖3A和圖3B是顯示以下之間的新異位骨化的體積的比較的圖：(i)FOP患者的間歇性治療(即，僅在非靜止期期間的治療和(ii)本發(fā)明的治療方案，其包括在靜止期和非靜止期兩者期間的治療?！鞍参縿?未經(jīng)治療”組中的患者用糖丸治療或未經(jīng)治療(28位患者)。56天(47位患者)或用每日10mgPVO治療14天，隨后用每日5mgPVO治療28天(9位患者)。“PVO靜止/非靜止”組中的患者在靜止期期間用每日5mgPVO治療，在暴發(fā)癥狀開始，即非靜止期起始后用每日20mgPVO治療28天(NQ負荷劑量),隨后用每日10mgPVO治療56天(NQ維持劑量)(10位患者)。圖3A顯示三組，其中合并了兩個“僅PVO加倍對新異位骨化的體積具有小的影響(即，2,672mm3對2,216mm3)。相比之下，當治療包括在靜止期和非靜止期期間施用帕羅伐汀時，新異位骨化的量顯著減少(即212mm3)。具體實施方式[0040]本發(fā)明的特征在于用于經(jīng)口施用帕羅伐汀的給藥方案和藥物配制物。所述給藥方案可以在罹患進行性骨化性纖維發(fā)育不良的受試者中減少異位骨化、減少暴發(fā)的數(shù)量和/或降低暴發(fā)的嚴重程度。對使用帕羅伐汀治療進行性骨化性纖維發(fā)育不良的先前臨床研究設(shè)計成在以下假設(shè)的情況下提供非靜止期期間的急性療法：(i)新骨形成在很大程度上將僅緊接著暴發(fā)出現(xiàn)；(ii)在暴發(fā)起始后7天內(nèi)開始的治療將足以減少或預防異位骨化；和(iii)將治療限制為不超過6周的時段足以預防異位骨化。提供基于暴發(fā)的治療的基本原理建立在FOP是一種特征為導致新異位骨化形成和逐漸惡化的殘疾的急性暴發(fā)發(fā)作的慢性疾病的觀察結(jié)果基礎(chǔ)上。在暴發(fā)活動時段(即非靜止期)中穿插有明顯的疾病靜止的可變長度間隔，其中不存在臨床癥狀，并且在此期間不知道骨形成是否發(fā)生[0041]這些研究表明，暴發(fā)起始7天內(nèi)開始治療可能來不及顯著減少異位骨化，因為骨形成過程可能在暴發(fā)癥狀識別之前起始。此外，研究結(jié)果表明可能需要長期治療，以確保受試者在暴發(fā)起始期間和之后骨形成過程起始時受益于帕羅伐汀治療。最后，研究結(jié)果表明短期治療(即，限于6周時段的治療)可能是不足的，因為在某些受試者中6周后顯而易見新異位骨化(但在治療期間沒有發(fā)現(xiàn))。[0042]最后，我們在生長板上未觀察到如經(jīng)歷急性6周治療的兒童的膝和手/腕放射照片檢測到的不良影響；表明在兒童中更長的治療方案可行。[0043]本發(fā)明可以通過以下改進先前治療方案：(i)在靜止期期間提供長期(即，每日)施用的帕羅伐汀；(ii)在暴發(fā)后的非靜止期期間提高劑量水平；和(iii)在非靜止期期間延長給藥持續(xù)時間，以減少后期出現(xiàn)的新異位骨化。在靜止期期間每日施用治療(例如每日5mg),在暴發(fā)時進行更強化的治療(例如在暴發(fā)起始后每日20或10mg的高劑量施用持續(xù)84、112或140天),可以確保在整個疾病過程中暴露于帕羅伐汀，并且可以提高FOP患者的治療[0044]I.進行性骨化性纖維發(fā)育不良(FOP)[0045]本文所述的帕羅伐汀的給藥方案減少患有FOP的受試者的肌肉損傷和異位骨化。帕羅伐汀(也稱為4-[(1E)-2-[5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-3-(1H-吡唑-1-基甲基)-2-荼基]-乙烯基]-苯甲酸)是視黃酸受體γ(RARγ)選擇性激動劑，具有以下結(jié)構(gòu)：[0047]在一些實施例中，帕羅伐汀在本文所述的給藥方案下向患有FOP的受試者施用。FOP是一種罕見的嚴重致殘疾病，其特征在于軟組織腫脹(暴發(fā))的疼痛、復發(fā)性發(fā)作和肌肉、肌腱和韌帶中的異常異位骨化(HO)。已詳細描述了FOP患者的暴發(fā)癥狀，其進展和頻率(例如Pignolo,R.J.等人《骨和礦物質(zhì)研究(J.BoneMiner.RES)》31,650-656(20[0048]在一些實施例中，病變在兒童早期開始并且導致主要關(guān)節(jié)的進行性強直，結(jié)果為無法運動。預后很差，并且預期壽命中位數(shù)為40歲。FOP由骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)I型受體或活化素1A型受體(ACVR1),也稱為活化素樣激酶2(ALK2)I型受體中的活化突變引起。大多數(shù)患有FOP的患者具有相同點突變R206H,稱為經(jīng)典FOP,盡管大約3%的患者在同一基因中具位骨化在整個生命過程中是間歇性和累積性的，導致在整個身體和關(guān)節(jié)中產(chǎn)生額外骨的段、片和帶狀物中，逐漸限制運動。已知快速生長的骨刺突出皮膚引起疼痛和感染風險。肋骨架中的不對稱HO和后續(xù)對側(cè)生長可能引起脊柱畸形的快速進展并且導致胸功能不全綜合征。顳下頜關(guān)節(jié)強直引起嚴重蛀牙和營養(yǎng)不良。[0049]如實例3中所述，存在通過成像檢測到的肌肉壞死可以表明HO形成的風險增加。此外，在暴發(fā)癥狀發(fā)作后7天內(nèi)進行的成像中觀察到的一些受試者中存在大量肌肉壞死，表明最終導致新HO形成的過程可能在報告臨床癥狀之前開始?；谶@些觀察，在一些實施例中，提供基于非暴發(fā)的劑量，以便在所述過程開始時和在臨床癥狀明顯之前提供對帕羅伐汀的暴露可能是有幫助的。[0050]在一些實施例中，暴發(fā)活動期間穿插有不存在明顯臨床癥狀的明顯靜止疾病的可變長度間隔。[0051]在患有FOP的患者中，可以使用所屬領(lǐng)域中已知的多種方法，包括但不限于低劑量度是不具有新HO的患者中暴發(fā)的比例，患者在給定時間段內(nèi)經(jīng)歷的不引起新H0異位骨形成的暴發(fā)或非靜止期的數(shù)量。[0052]II.藥物組合物和配制物[0053]對于向受試者的施用，可以以藥學上可接受的組合物形式提供帕羅伐汀。這些藥學上可接受的組合物包括帕羅伐汀和一種或多種藥學上可接受的載劑和賦形劑。可以將藥物組合物配制成用于以固體或液體形式施用。[0054]帕羅伐汀可以以中性形式(即，游離堿或兩性離子中性形式)施用。任選地，帕羅伐汀可以作為藥學上可接受的鹽，如通常用于制藥業(yè)的無毒酸加成鹽或金屬絡(luò)合物施用?？伤岬??？梢杂糜诒景l(fā)明的方法的金屬絡(luò)合物包括鈣、鋅和鐵等。[0055]在一些實施例中，制備包括帕羅伐汀的藥物組合物用于經(jīng)口施用。在一些實施例中，通過將帕羅伐汀與一種或多種藥學上可接受的載劑和賦形劑組合配制藥物組合物。這[0056]在一些實施例中，通過將帕羅伐汀與一種或多種載劑和賦形劑混合獲得用于經(jīng)口膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP實施例中，任選地研磨這類混合物并且任選地添加助劑。在一些實施例中，形成藥物組合物以獲得片劑或糖衣丸芯。在一些實施例中，添加崩解劑(例如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或[0057]當口服施用帕羅伐汀時，含有帕羅伐汀的藥物組合物可以呈單位劑型(例如液體或固體單位劑型)。配制物中的帕羅伐汀的濃度和/或量可以根據(jù)例如待施用的帕羅伐汀的劑量和施用頻率而變化。[0058]III.療法和劑量[0059]無關(guān)于受試者是否經(jīng)歷暴發(fā)，可以向患有FOP的受試者施用帕羅伐汀。舉例來說，基于非暴發(fā)的劑量(即，在靜止期期間施用帕羅伐汀)可以在暴發(fā)過程起始時和在臨床癥狀明顯之前向受試者提供對帕羅伐汀的暴露。在一些實施例中，可以向患有FOP的受試者長期施用帕羅伐汀(例如在靜止期和非靜止期期間的長期每日治療)。在一些實施例中，可以向患有FOP的受試者長期施用帕羅伐汀(例如在靜止期期間的長期每日治療)并且在暴發(fā)期間可以增加帕羅伐汀的劑量(例如在非靜止期期間，或用于非靜止期起始后的長度為84天到112或140天的一段時間的急性每日治療，在此期間存在進一步異位骨化的風險)。[0060]非靜止治療期結(jié)束的標志是在非靜止期治療開始后84天，即出現(xiàn)暴發(fā)癥狀后84天，在一些病例中異位骨化的風險降低。如果患者對象經(jīng)歷持續(xù)的暴發(fā)癥狀，則可以將非靜止治療期延長例如另外28天或56天。在非靜止期期間，可以用更高日劑量的帕羅伐汀(即負荷劑量和/或維持劑量)治療受試者。在非靜止期結(jié)束時，受試者可以返回到靜止期期間施用較低日劑量的帕羅伐汀治療。關(guān)于何時從非靜止劑量轉(zhuǎn)變?yōu)殪o止劑量，即非靜止期結(jié)束的決定取決于以下并且可以由以下界定：受試者所經(jīng)歷的癥狀，可以通過咨詢受試者的護理提供者或僅由患者確定。在本發(fā)明的給藥方案中，在受試者至少連續(xù)2周、3周、4周或5周未劑量暴發(fā)癥狀后受試者可以返回到非靜止劑量水平。[0061]在一些實施例中，在靜止期期間向受試者施用每日5mg,在非靜止期起始后施用每日20mg持續(xù)28天，隨后施用每日10mg持續(xù)56天，并且如果患者不再經(jīng)歷任何暴發(fā)癥狀，則返回到每日5mg的劑量。任選地，如果患者繼續(xù)經(jīng)歷暴發(fā)癥狀(即，非靜止期持續(xù)),則可以將每日10mg的治療再延長28天或56天。[0062]本發(fā)明的帕羅伐汀給藥方案包含在非靜止期起始后施用較高劑量，例如20毫克/天的負荷劑量持續(xù)28天，隨后施用例如10毫克/天的維持劑量持續(xù)56天，并且在靜止期期間施用例如5毫克/天的較低劑量。用于本發(fā)明治療方案的成人負荷劑量是15到20毫克/天，并且可以根據(jù)患者重量或患者的帕羅伐汀耐受性進行調(diào)整。用于本發(fā)明治療方案的成人維持劑量是7.5到10毫克/天，并且可以根據(jù)患者重量或患者的帕羅伐汀耐受性進行調(diào)整。[0063]在一些實施例中，帕羅伐汀與一種或多種其它藥劑共同施用，所述藥劑包括但不限于用于管理暴發(fā)癥狀的糖皮質(zhì)激素、非甾體抗炎藥、環(huán)加氧酶-2抑制劑、白三烯抑制劑和肥大細胞穩(wěn)定劑、氨基二膦酸鹽和甲磺酸伊馬替尼(參見Briggs等人，《孤兒藥的專家意見一種或多種其它藥劑被設(shè)計成與帕羅伐汀治療相同疾病或病癥。在一些實施例中，所述一種或多種其它藥劑被設(shè)計成與帕羅伐汀治療不同疾病或病癥。在一些實施例中，所述一種或多種其它藥劑被設(shè)計成處理帕羅伐汀的非期望影響。在一些實施例中，同時施用帕羅伐汀和一種或多種其它藥劑。在一些實施例中，在不同時間施用帕羅伐汀和一種或多種其它藥劑。在一些實施例中，帕羅伐汀和一種或多種其它藥劑在單一制劑中在一起制備。在一些實施例中，分別制備帕羅伐汀和一種或多種其它藥劑。[0064]通常，以劑量單位(例如片劑、膠囊等)形式施用帕羅伐汀。在一些實施例中，以選[0065]在一些實施例中，可以以大于每日一次(例如每日兩次或每日三次)到每日一次的間隔施用劑量，只要能維持期望的效果。[0067]實例1-暴發(fā)結(jié)果[0068]已經(jīng)治療了六十七次暴發(fā)：40次用雙盲藥劑治療(10位受試者接受安慰劑，9位受試者接受帕羅伐汀5mg每日一次持續(xù)2周，隨后2.5mg每日一次持續(xù)4周，并且21位受試者接受帕羅伐汀10mg每日一次持續(xù)2周，隨后5mg每日一次持續(xù)4周);并且27次接受開放標簽帕羅伐汀。這67次暴發(fā)中的六十一次具有基線后成像(通過低劑量CT掃描)的可用結(jié)果。各個研究的結(jié)果總結(jié)在圖1和圖2中。[0069]在61次暴發(fā)中的14次，雙盲研究中的十次和在開放標簽擴展研究中的四次中觀察到新HO。這些暴發(fā)中的大多數(shù)(14次中的10次)在6周治療結(jié)束時(第42天)產(chǎn)生新HO,并且在6周隨訪結(jié)束時(第84天)四次產(chǎn)生新HO。[0070]實例2-成人組的帕羅伐汀給藥方案[0071]成人組包括無關(guān)于年齡達到至少90%骨骼成熟度的個體。成人組中的個體每日接受一次5mg的帕羅伐汀(中性形式)作為基于非暴發(fā)的治療(例如在不存在暴發(fā)癥狀期間)。這一給藥方案確保在HO過程開始時，在臨床癥狀出現(xiàn)之前，受試者暴露于帕羅伐汀。[0072]成人組中經(jīng)歷暴發(fā)的個體接受增加的劑量，其中帕羅伐汀20mg每日一次持續(xù)28天，隨后10mg每日一次持續(xù)至少56天(總共3個月治療)。如果在最初的3個月結(jié)束時暴發(fā)持續(xù)，則將治療延長4周增量。當暴發(fā)消退后，受試者返回到5mg的基于非暴發(fā)的治療。十個個體接受了這種治療(“PVO靜止/非靜止”治療：靜止期期間每日5mgPVO,和在暴發(fā)癥狀起始后每日20mgPVO持續(xù)28天(NQ負荷劑量),隨后每日10mgPVO持續(xù)56天(NQ維持劑量))。將結(jié)果與以下進行比較：用糖丸治療或未經(jīng)治療的個體(“安慰劑/未治療”,28位患者)和用每日20mg帕羅伐汀(PVO)治療28天，隨后用每日10mgPVO治療56天的個體(47位患者)或用10mgPVO治療14天隨后在非靜止期間(即，圖3A中的“僅PVO非靜態(tài)”組)用5mgPVO治療28天的個體(9位患者)。[0073]