氟維司群及靶向治療研究簡介及總結(jié)文檔ppt第1頁，共43頁。氟維司群是一種新型的雌激素受體拮抗劑HowellA.IntGynecolCancer.2006;16(suppl2):521-523.JohnF.Robertsonetal.CancerResearch.2001;61:6739-6746.DowsettM,etal.HumanReproduction.1995;10(2):262-267.KuterI,etal.BreastCancerResTreat.2012;133:237-246.氟維司群精準靶向、下調(diào)并降解雌激素受體雌激素與雌激素受體結(jié)合并使之活化，導致乳腺腫瘤細胞的增殖和生長氟維司群可降解雌激素受體，抑制腫瘤生長第2頁，共43頁。氟維司群研究CONFIRM，ChinaCONFIRMFIRSTFALCON第3頁，共43頁。CONFIRM（III期）晚期、絕經(jīng)后，既往內(nèi)分泌治療后疾病進展（輔助中或晚期一線后）250mgVS500mgmPFS5.5mVS6.5mp<0.05mOS22.3mVS26.4mp<0.05Nominalvalue,cannotbeclaimedasstatisticallysignificant第4頁，共43頁。CONFIRM：主要終點—PFS03691215182124273033363942450.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0PFS時間(月)500mg250mgHR=0.80降低進展風險20%95%CI：0.68-0.94P=0.006DiLeoA,etal.JClinOncol2010;28:4594-4600.500mg250mg中位PFS(月)6.55.5第5頁，共43頁。0.100.20.30.40.50.60.70.80.91.0048121620242832364044485256606468727680氟維司群500mg氟維司群250mg36233328825422720217816314112311498816447302615810500mg37433829926122319116413711296877464483722148320250mgTime(months)病人生存比例處危險患者HR(95%CI)0.81(0.69,0.96)p-value0.016a至死亡中位時間（月）氟維司群500mg 26.4氟維司群250mg 22.3次要終點：OSDileoetal;CancerResearch,volume72(24Suppl.)December15,2012AbsS1-4.aNominalvalue,cannotbeclaimedasstatisticallysignificant第6頁，共43頁。ChinaCONFIRM（III期）內(nèi)分泌治療復(fù)發(fā)或進展的絕經(jīng)后晚期乳腺癌250mgVS500mgmPFS2.9mVS5.8mHR為0.65第7頁，共43頁。AI后亞組：氟維司群500mg中位PFS5.8個月降低疾病進展風險35%中位PFS:氟維司群500mg5.8個月氟維司群250mg2.9個月HR0.65;95%CI0.42,1.0300.00.20.40.60.81.03691215182124273033365332232115121086331047201412933321110氟維司群500mg氟維司群250mg存在風險的患者數(shù)無進展患者的比例自隨機分組開始的時間(月)氟維司群250mg氟維司群500mg35%第8頁，共43頁。FIRST（II期）

絕經(jīng)后激素受體陽性晚期乳腺癌一線治療（未證實有明確的內(nèi)分泌耐藥）氟維司群500mgVS阿那曲唑1mgmPFS23.4mVS13.1mp<0.05mOS54.1mVS48.4mp<0.05CBR

72.5%VS67%p>0.05主要終點陽性絕經(jīng)后乳腺癌一線治療第9頁，共43頁。氟維司群

500mgn=102阿那曲唑

1mgn=103進展患者數(shù)(%)63(61.8)79(76.7)中位時間

(月)23.413.110FIRST研究次要終點：TTP

氟維司群組優(yōu)于AI顯著延長無疾病進展時間10.3個月

主要數(shù)據(jù)截止期后，進展由研究者確定RobertsonJFR,etal.BreastCancerResTreat2012;136:503-511.06121824303642480.00.20.40.60.81.0

無進展存活患者比例時間(月)102746552453420601036955393021820氟維司群500mg阿那曲唑1mgHR=0.6695%CI(0.47-0.92)p=0.01氟維司群500mg阿那曲唑1mg風險患者數(shù)：012184248月3630246第10頁，共43頁。氟維司群

500mgn=102阿那曲唑

1mgn=103死亡數(shù)(%)63(61.8)74(71.8)中位總生存期((月)54.148.4FIRST是唯一有總生存差異的內(nèi)分泌治療研究

氟維司群組總生存期獲益長達54.1個月，優(yōu)于AI組11死亡情況不詳?shù)幕颊咴谧詈笠淮我阎浯婊畹臅r間時進行右刪失RobertsonJFR,etal.BreastCancerResTreat2012;136:503-511.061218243036421080.00.20.40.60.81.0存活患者比例

時間(月)氟維司群500mg阿那曲唑1mgHR=0.7095%CI(0.50,0.98)p=0.04148546066727884909610210290847757473124103908072493921140121824364860728496月氟維司群500mg阿那曲唑1mg423929處于風險中的患者數(shù)

：第11頁，共43頁。FIRST研究主要終點：CBRCBR(%)74/10269/103OR=1.30;95%CI=0.72-2.38P=0.386RobertsonJFR,etal.PresentedatSABCS2010.第12頁，共43頁。FALCON（III期）

絕經(jīng)后激素受體陽性晚期乳腺癌未接受過內(nèi)分泌治療氟維司群500mgVS阿那曲唑1mgmPFS16.6mVS13.8mp<0.05無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移22.3mVS13.8mp<0.05有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移13.8mVS15.9mp>0.05mOS31%的成熟度<50%第13頁，共43頁。FALCON：主要終點PFS圓圈代表刪失觀察CI=置信區(qū)間；HR=風險比HR0.797(95%CI0.637,0.999);p=0.0486中位PFS氟維司群：16.6個月阿那曲唑：13.8個月處危險中的患者：氟維司群阿那曲唑2302321871941711621501391241201101029684816063454431242211102000存活且無進展患者比例時間(月)0.91.00.70.80.50.60.30.40.10.00369121518212427303633390.2氟維司群(n=230)阿那曲唑(n=232)第14頁，共43頁。FALCON：有無內(nèi)臟疾病患者的PFS事后交互檢驗p<0.01圓圈代表刪失觀察CI=置信區(qū)間；HR=風險比無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移

HR0.59(95%CI0.42,0.84)

中位PFS氟維司群：22.3個月阿那曲唑：13.8個月存活且無進展患者比例時間(月)0.91.00.70.80.50.60.30.40.10.00.2存活且無進展患者比例時間(月)0.91.00.70.80.50.60.30.40.10.005101520253035400.20510152025303540

HR0.99(95%CI0.74,1.33)

中位PFS

氟維司群：13.8個月阿那曲唑：15.9個月氟維司群(n=135)阿那曲唑(n=119)氟維司群(n=95)阿那曲唑(n=113)第15頁，共43頁。FALCON：OS(31%的成熟度)中位隨訪25.0個月圓圈代表刪失觀察CI=置信區(qū)間；HR=風險比0621時間(月)氟維司群(N=230)阿那曲唑(N=232)391215182427303336390.91.00.70.80.60.50.40.30.20.10.0生存率HR0.88(95%CI0.63,1.22);p=0.428處危險患者：氟維司群阿那曲唑230232221223208213200197188186180175168164153155129122929457613137171800無進展生存期分析在進展事件數(shù)為306例時進行總生存期分析在死亡率為50%時進行第16頁，共43頁。常見的熱門聯(lián)合用藥1、CDK4/6抑制劑（Palbociclib、Ribociclib、Abemaciclib）2、mTOR抑制劑（依維莫司、西羅莫司、LNK128、AZD2014）3、

PI3K抑制劑（Buparlisib、Pilaralisib、Pictilisib、Alpelisib、Taselisib）4、其他（IGF-1R抑制劑Ganitumab，吉非替尼，F(xiàn)GFR抑制劑Dovitinib、Lucitanib，組蛋白去乙?；敢种苿〦ntinostat）第17頁，共43頁。CDK4/6抑制劑Palbociclib（PALOMA-1,2,3）Ribociclib（MONALEESA-2,3,7）Abemaciclib（MONARCH-1,2,3）第18頁，共43頁。CDK4/6是抗腫瘤的重要靶點周期蛋白依賴性激酶4/6(cyclin-dependentkinase4/6,CDK4/6)是一類絲/蘇氨酸激酶,與細胞周期素D(cyclinD)結(jié)合,調(diào)節(jié)細胞由G1期向S期轉(zhuǎn)換。在很多腫瘤中,都存在"cyclinD–CDK4/6–INK4–Rb通路"異常。這條通路的改變,加速了G1期進程,使得腫瘤細胞增殖加快而獲得生存優(yōu)勢。因此,對其的干預(yù)成為一種治療策略,CDK4/6因此成為抗腫瘤的靶點之一。馬珂.國外醫(yī)藥（抗生素分冊）.2013;05.第19頁，共43頁。CDK4/6和ER信號通路第20頁，共43頁。CDK4/6和ER信號通路第21頁，共43頁。PalbociclibPALOMA-1：II期,未治療晚期乳腺癌Palbociclib+來曲唑VS來曲唑mPFS:20.2mVS10.2mp<0.05OS無獲益PALOMA-2：III期,未治療晚期乳腺癌Palbociclib+來曲唑VS來曲唑mPFS:24.8mVS14.5mp<0.05OS未成熟

PALOMA-3：III期,內(nèi)分泌治療進展后轉(zhuǎn)移性乳腺癌Palbociclib+氟維司群VS氟維司群mPFS:9.5mVS4.6mp<0.05提前結(jié)束OS?第22頁，共43頁。PalbociclibPALOMA-3：血清學樣本庫研究無ESR1突變者（mPFS期為9.5個月對3.8個月；HR=0.44，P0.0001）存在ESR1突變者（mPFS期為9.4個月對4.1個月；HR=0.52，P=0.0052）PALOMA-3：亞洲亞組Palbociclib+氟維司群VS氟維司群mPFS:9.2m-未達到VS3.5m-9.5m（5.8m）p<0.05

副作用：中性粒細胞減少：92%第23頁，共43頁。Palbociclib-氟維司群組的PFS

顯著高于安慰劑-氟維司群組TurnerNC,etal.NEngJMed.2015;373:209-19.氟維司群+Palbociclib組的中位PFS為9.5個月，顯著高于氟維司群的4.6個月(P<0.0001)。無進展生存的比例（%）氟維司群+Palbociclib(n=347)中位無進展生存期為9.5個月(95%CI9.2-11.0)氟維司群+安慰劑(n=174)中位無進展生存期4.6個月95%CI（3.5-5.6）有風險的數(shù)量氟維司群+Palbociclib氟維司群+安慰劑第24頁，共43頁。不管絕經(jīng)狀態(tài)如何，以前是否接受過化療，PIK3CA突變狀態(tài)如何，氟維司群+palbociclib均比氟維司群+安慰劑顯著持續(xù)改善PFSCristofanilliM,etal.LancetOncol.2016.第25頁，共43頁。Paloma3研究結(jié)果顯示，Palbociclib+氟維司群比氟維司群單藥顯著改善生活質(zhì)量P=0.0313Palbociclib+氟維司群安慰劑+氟維司群Palbociclib+氟維司群安慰劑+氟維司群HarbeckN,etal.AnnalsofOncology.2016;27:1047-1054.第26頁，共43頁。研究結(jié)果顯示，

Palbociclib聯(lián)合治療的耐受性良好Palbociclib+來曲唑Palbociclib+氟維司群這些結(jié)果均證實Palbociclib聯(lián)合治療的耐受性良好，并且減少劑量的次數(shù)并不頻繁。NehaS,etal.AnnalsofPharmacotherapy.2015;1-9.第27頁，共43頁。Palbociclib安全性:近似化療毒性,無內(nèi)分泌低毒優(yōu)勢3-4度粒細胞減少:CDK4/654-66%;

PALOMA-2PALOMA-1第28頁，共43頁。第29頁，共43頁。RibociclibMONALEESA-2：III期,晚期乳腺癌,一線治療Ribociclib+來曲唑VS來曲唑mPFS:25.3mVS16mp<0.05OS未成熟MONALEESA-3：III期,未治療或只有一線內(nèi)分泌治療,晚期乳腺癌，男或絕經(jīng)后女。Ribociclib+氟維司群VS氟維司群試驗中MONALEESA-7：III期,未行內(nèi)分泌治療,晚期乳腺癌,絕經(jīng)前女性Ribociclib+戈舍瑞林+TAM/ANA/LET

VS戈舍瑞林+TAM/ANA/LET試驗中第30頁，共43頁。MONALEESA-2第31頁，共43頁。MONALEESA-2第32頁，共43頁。MONALEESA-2第33頁，共43頁。AbemaciclibMONARCH-1：II期,晚期乳腺癌,治療后進展,90%內(nèi)臟轉(zhuǎn)移.Abemaciclib單藥mPFS:5.7m/mOS:16mMONARCH-2：III期,未化療,晚期乳腺癌,內(nèi)分泌耐藥,無論絕經(jīng)與否,

60%內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。Abemaciclib+氟維司群VS氟維司群mPFS16.4mVS9.3mp<0.05

腹瀉：86.4%，中性粒下降：46%MONARCH-3：III期,局部復(fù)發(fā),轉(zhuǎn)移,晚期乳腺癌,絕經(jīng)前女性Abemaciclib+ANA/LET

VSANA/LET試驗中，年底出結(jié)果。第34頁，共43頁。依維莫司TAMRAD：II期,

AI治療后進展依維莫司+TAMVSTAMmPFS8.6mVS4.5mp<0.05BOLERO-1：III期,

Her-2陽性的進展期乳腺癌。依維莫司+wPHVSwPHmPFS14.95mVS14.49mp>0.05HR(-)亞組：mPFS20.27mVS13.08mp<0.05BOLERO-2：III期,非甾體AI治療復(fù)發(fā)或進展的乳腺癌。依維莫司+依西美坦VS依西美坦mPFS7.8mVS3.2mp<0.05mOS31mVS26.6mp>0.05第35頁，共43頁。依維莫司BOLERO-3：III期,

Her-2陽性的,曲妥珠耐藥,使用過紫杉類藥物的,進展期乳腺癌。依維莫司+wNHVSwNHmPFS7mVS5.78mp>0.05PrECOG0102:II期,

AI耐藥的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。依維莫司+氟維司群VS氟維司群mPFS10.4mVS5.1mp<0.05mOS無差異副作用：口腔炎，用地塞米松漱口：1~2級口腔炎風險從65%降至20%第36頁，共43頁。BuparlisibmTOR抑制劑治療進展的晚期乳腺癌Buparlisib+氟維司群VS氟維司群PIK3CA突變者中mPFS4.7m

VS1.6mp<0.05總體患者及無突變者，mPFS沒有區(qū)別。

第37頁，共43頁。乳腺癌是一種復(fù)雜的疾病，

受多種信號通路的影響AI耐藥腫瘤微環(huán)境ESM&細胞成分生長因子通路例如HER2突變或者擴增在下列通路中第二信使突變

PI3K通路MAPK通路上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)變Notch,Hedgehog,WNT,TWIST1細胞周期調(diào)節(jié)機制

例如CCND1擴增細胞衰老和凋亡

例如TP53突變ER通路ER表達丟失ESR1突變或擴增ModifiedfromMaetal,Nature2015第38頁，共43頁。聯(lián)合治療是未來的一種治療方向SiniV,etal.CriticalReviewsinOncologyHematology.2016;100:57-58.調(diào)節(jié)因子+內(nèi)分泌治療CDK4/6抑制劑+氟維司群聯(lián)合不同內(nèi)分泌藥物治療激素受體陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌例如氟維