缺血性腦血管并的藥物治療進(jìn)展第1頁(yè)，共23頁(yè)。（優(yōu)選）缺血性腦血管并的藥物治療進(jìn)展第2頁(yè)，共23頁(yè)。缺血性腦損害的病理改變：①能量代謝障礙ATP耗竭，神經(jīng)元細(xì)胞膜離子泵功能障礙，腦細(xì)胞水腫，以及神經(jīng)細(xì)胞合成RNA、神經(jīng)遞質(zhì)和細(xì)胞成分功能障礙。②興奮性氨基酸（EAAs）增加引起神經(jīng)末梢釋放谷氨酸并抑制其再攝取，導(dǎo)致胞外濃度明顯增加，引起神經(jīng)細(xì)胞變性壞死等神經(jīng)毒性。

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③Ca2+超載大量的谷氨酸對(duì)EAAs-R的多種受體亞型的過度刺激導(dǎo)致Ca2+通道開放，大量Ca2+內(nèi)流和細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放，造成細(xì)胞內(nèi)Ca2+超負(fù)荷，引起神經(jīng)細(xì)胞膜脂質(zhì)釋放、細(xì)胞骨架蛋白和核酸解體、神經(jīng)元壞死。④花生四烯酸（AA)代謝產(chǎn)物增加大量Ca2+內(nèi)流，引起磷脂酶C和A2的激活，繼而導(dǎo)致了神經(jīng)細(xì)胞膜脂質(zhì)釋放AA增多。AA經(jīng)脂氧化酶和環(huán)氧化酶途徑產(chǎn)生白三烯（LTs)和血栓素A2(TXA2)增多。第4頁(yè)，共23頁(yè)。血小板活化因子（PAF)通過神經(jīng)細(xì)胞膜脂質(zhì)成分重構(gòu)途徑生成增多。LTs，TXA2，PAF等脂質(zhì)降解產(chǎn)物引起腦血管強(qiáng)烈收縮、白細(xì)胞和血小板粘附、內(nèi)皮細(xì)胞損傷、膜通透性增強(qiáng)、血腦屏障開放，加重腦水腫。⑤自由基生成增加與再灌注損傷通過影響線粒體呼吸鏈、AA代謝途徑和白細(xì)胞途徑產(chǎn)生自由基；缺血再灌注也可大量生成自由基。自由基引起脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞膜通透性增強(qiáng)、各第5頁(yè)，共23頁(yè)。

種細(xì)胞器解體，加重腦水腫。⑥腦水腫加重腦缺血腦缺血引起的腦水腫可影響局部微循環(huán)，進(jìn)而引起血流淤積、微血栓形成、腦灌流量減少。這些改變又加重腦缺血。再灌注后缺血灶相對(duì)于周圍腦組織處于高滲狀態(tài)，大量水分向缺血灶滲透，進(jìn)一步加重腦水腫。腦水腫又導(dǎo)致顱內(nèi)壓升高，嚴(yán)重者可發(fā)生腦疝，危及生命。第6頁(yè)，共23頁(yè)。缺血性腦血管病的治療原則：①改善缺血區(qū)血液供應(yīng)可阻斷腦梗死病理過程。包括：抗凝血藥、纖維蛋白溶解藥、抗血小板藥、Ca2+拮抗藥、血管舒張藥等。②防治缺血性腦水腫應(yīng)用脫水藥物可以糾正腦缺血引起的細(xì)胞毒性腦水腫、血管源性腦水腫、顱內(nèi)壓增高等。③血液稀釋藥這類藥物能改善腦循環(huán)降低腦細(xì)胞比容、增加腦脊液、增多氧釋放。

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④神經(jīng)保護(hù)治療應(yīng)用腦血管保護(hù)劑等神經(jīng)保護(hù)藥旨在增加腦組織的血氧供應(yīng)，改善腦組織代謝和促進(jìn)大腦功能的恢復(fù)。第8頁(yè)，共23頁(yè)。

二、防治缺血性腦血管病的藥物（一）改善缺血區(qū)血液供應(yīng)的藥物1.Ca2+拮抗藥正常情況下，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度較低而細(xì)胞外則較高，這種細(xì)胞膜兩側(cè)的濃度梯度是靠細(xì)胞膜上的離子泵維持的，是一種耗能的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程。腦缺血時(shí)，ATP迅速耗竭，導(dǎo)致大量Ca2+流入細(xì)胞內(nèi)，并促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體中貯存的Ca2+）引起Ca2+超載，興奮性遞質(zhì)谷氨酸釋放，造成缺血性腦損傷。

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Ca2+拮抗藥不僅能改善腦血管病引起的腦缺血，而且對(duì)神經(jīng)元有保護(hù)作用，能減輕缺血性腦損傷。其作用機(jī)制為：①直接抑制Ca2+內(nèi)流及細(xì)胞內(nèi)Ca2+的釋放，松弛血管平滑肌，舒張腦血管，增加腦血流量，改善腦循環(huán)及腦代謝，間接地降低谷氨酸釋放，減輕其神經(jīng)毒性。②抑制血小板聚集，增強(qiáng)紅細(xì)胞變形能力，降低血液粘稠度。③對(duì)抗Ca2+超載造成的腦損傷。

第10頁(yè)，共23頁(yè)。臨床用于治療短暫性腦缺血發(fā)作、腦血管痙攣、腦供血不全、腦血栓形成、腦動(dòng)脈硬化及腦栓塞等。常用藥物有：尼莫地平、尼卡地平、氟桂利嗪等。第11頁(yè)，共23頁(yè)。2.血管舒張藥：罌粟堿、川芎嗪血管舒張藥應(yīng)用范圍廣泛,這里主要介紹治療腦血管病方面的應(yīng)用。罌粟堿是阿片中提取的生物堿，亦可人工合成。它對(duì)大血管和小動(dòng)脈平滑肌均有松弛作用。其作用機(jī)制與抑制組織中磷酸二酯酶，提高cAMP水平有關(guān)。主要用于腦血栓形成、腦栓塞和短暫性腦缺血發(fā)作。第12頁(yè)，共23頁(yè)。川芎嗪為川芎的主要成分，能舒張腦血管、改善腦循環(huán)、抑制環(huán)核苷磷酸二酯酶，提高血小板中cAMP含量，抑制TAX2的生物合成，降低血小板表面活性和抗血小板聚集等，對(duì)已經(jīng)聚集的血小板有解聚作用。臨床用于腦供血不全，腦血栓形成、腦栓塞等。第13頁(yè)，共23頁(yè)。

（二）防治缺血性腦水腫藥物缺血性腦血管病所致腦水腫多屬細(xì)胞毒性和血管源性腦水腫的混合型，若不及時(shí)處理可發(fā)生腦疝，最終可因腦干、丘腦下部受壓而致死。藥物治療是控制腦水腫、搶救腦疝的重要治療方法。甘露醇、山梨醇、甘油、高滲葡萄糖及尿素等脫水劑能提高血漿滲透壓，使腦水腫區(qū)腦組織水分轉(zhuǎn)入血漿中，使腦組織體積縮小，顱內(nèi)壓降低。

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（三）血液稀釋藥：低分子右旋醣苷血液稀釋藥通過降低血細(xì)胞比容，增加腦脊液，增多氧釋放而改善腦循環(huán)。急性腦缺血常用低分子右旋醣苷，它是一種高滲膠體溶液，通過膠體滲透壓作用，使血管外水分向血管內(nèi)轉(zhuǎn)移，產(chǎn)生稀釋血液擴(kuò)充血容量的效果。低分子右旋醣苷在血液中，可使RBC和血小板的負(fù)電荷增加，降低他們對(duì)血管壁的附著性，從而保持血管內(nèi)壁的完整性和平滑性，使血液流暢，發(fā)揮抗血拴形成的作用，可降低死亡率。

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（四）神經(jīng)保護(hù)治療藥1.EAAs-R阻斷劑（興奮性氨基酸受體阻斷劑）：腦缺血發(fā)生時(shí)，神經(jīng)細(xì)胞釋放出過多的EAAs。在EAAs的作用下，激活N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA）、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸（AMPA）和海人藻酸（KA）受體，引起Ca2+通道開放，細(xì)胞外Ca2+大量進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。第16頁(yè)，共23頁(yè)。同時(shí)，EAAs還可以激活代謝型受體引起三磷酸肌醇（IP3）和甘油二酯（DAG）形成。IP3可促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)貯存的Ca2+釋放，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度進(jìn)一步升高，細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載反過來又促使更多的EAAs釋放，從而導(dǎo)致EAAs毒性反應(yīng)擴(kuò)展到其它細(xì)胞，細(xì)胞成分持續(xù)破壞最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡。

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⑴NMDA-R阻斷劑：美沙芬（MK-801）、右美沙芬（右甲嗎喃）等NMDA-R阻斷劑對(duì)輕中度腦缺血時(shí)EAAs引起的神經(jīng)毒性有明顯對(duì)抗作用,但對(duì)重度腦缺血缺乏神經(jīng)元保護(hù)作用,這主要是由于不依賴NMDA-R的其他機(jī)制(VSCC、Na+=Ca2+泵、AMPA等)仍然開放，靜脈麻醉藥氯胺酮及苯環(huán)利啶是經(jīng)典的NMDA-R阻斷劑，目前已在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中用于治療腦卒中。

第18頁(yè)，共23頁(yè)。⑵AMPA-R阻斷劑:喹啉雙酮、2，3-二羥基-6-硝基-7-氨磺酰苯喹喔啉（NBQX）等可以抑制非NMDA-R的AMPA-R（AMPA是α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑基丙酸鹽）。AMPA-R在腦缺血中的作用比NMDA-R更為重要，阻斷這一受體可明顯減輕全腦缺血性損傷。

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⑶lubeluzole系苯丙噻唑的衍生物，也是一種非NMDA-R阻斷劑，可阻斷缺血后谷氨酸釋放并能降低K+誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加，也能阻斷谷氨酸介導(dǎo)的NO增加。在治療腦卒中的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，該藥能降低病死率和致殘率。第20頁(yè)，共23頁(yè)。2.自由基清除劑細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載能夠激活磷脂酶，從而水解細(xì)胞膜磷脂產(chǎn)生花生四烯酸和血小板激活因子（PAF），花生四烯酸代謝后可以產(chǎn)生自由基（OFR）和二十烷酸。自由基引發(fā)脂質(zhì)過氧化直接損傷細(xì)胞膜，而二十烷酸與血小板激活因子（PAF）可促進(jìn)血管阻塞。