2（一）研發(fā)策略 2（二）全生命周期管理 3（三）雜質(zhì)研究 3 3（一）生產(chǎn)用原材料 3（二）化學(xué)分子修飾劑 5 6 （一）制劑處方 （二）制劑生產(chǎn)工藝 （三）需特殊關(guān)注的制劑質(zhì)量研究 （四）質(zhì)量控制 GLP-1序列為基礎(chǔ)的、經(jīng)改造的GLP-1類(lèi)似物，通過(guò)激活蛋白類(lèi)藥物共通的技術(shù)要求，可參考相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則， 對(duì)天然GLP-1序列進(jìn)行長(zhǎng)效化的手段應(yīng)有明確的科學(xué)申請(qǐng)人應(yīng)深入了解生產(chǎn)過(guò)程中使用蛋白酶的質(zhì)量情況，化學(xué)分子修飾劑及可能用到的連接子參與最終活性物側(cè)鏈、聚乙二醇（PEG）等?；瘜W(xué)分子修飾劑應(yīng)作為關(guān)鍵中則開(kāi)展研究，基于變更的風(fēng)險(xiǎn)、結(jié)合產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的不同階段，重組GLP-1短肽的生產(chǎn)工藝開(kāi)發(fā)遵循重組蛋白類(lèi)藥物與其他蛋白融合的GLP-1受體激動(dòng)劑的生產(chǎn)工藝開(kāi)發(fā)射劑使用過(guò)程中的微生物安全性，在充分風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估基礎(chǔ)上，遵循重組治療類(lèi)生物制品的一般要求，特別關(guān)注以下方面：批次后獲得工藝中間產(chǎn)物的質(zhì)量要求等并提供涉及混批制劑生產(chǎn)工藝相對(duì)復(fù)雜，通常包括粉碎、過(guò)篩配料、混合、生物制品光熱不穩(wěn)定等特性，結(jié)合產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性特性，目前上市的化學(xué)分子修飾的GLP-1受體激動(dòng)劑多采用二級(jí)和高級(jí)結(jié)構(gòu)，采用差示掃描量熱法（DSC）或差射線單晶衍射法等對(duì)化學(xué)分子修飾的GLP-1受體激動(dòng)劑進(jìn)特別關(guān)注化學(xué)分子修飾的GLP-1受體激動(dòng)劑高級(jí)結(jié)構(gòu)子結(jié)構(gòu)的多聚物可能是此類(lèi)產(chǎn)品延長(zhǎng)半衰期的關(guān)鍵作用機(jī)散射（SEC-MALS）或其他先進(jìn)的分析方法對(duì)多聚體結(jié)構(gòu)進(jìn)值等多方面綜合進(jìn)行安全性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并制定適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量控胞相關(guān)殘留，如宿主細(xì)胞蛋白質(zhì)殘留量（HCP）、酶、有機(jī)溶劑等。在確證組成和結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，結(jié)合非臨床和臨床研究數(shù)據(jù)，產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)因在結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)上與目標(biāo)活性分子接近，導(dǎo)致其去除難度更高，且存在影響產(chǎn)品生物學(xué)活性、修飾反應(yīng)中引入的產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)包括未反應(yīng)的脂肪酸鏈分括重組GLP-1短肽與非目標(biāo)個(gè)數(shù)的脂肪酸側(cè)鏈連接形成的物活性及臨床安全有效性的影響。考慮到實(shí)際產(chǎn)品特異性、置在可明顯觀察到制劑降解趨勢(shì)的條件下獲得雜質(zhì)比對(duì)研光照、氧化、酸堿、振蕩、反復(fù)凍融等）下產(chǎn)品的雜質(zhì)譜。度和精密度更好的理化分析方法代替細(xì)胞活性方法進(jìn)行質(zhì)對(duì)于口服固體制劑，應(yīng)特別關(guān)注制劑溶出度或釋放度，重組GLP-1受體激動(dòng)劑的質(zhì)量控制應(yīng)符合重組蛋白類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)中有針對(duì)性的進(jìn)行控制或結(jié)合分析方法對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行分者、使用環(huán)境和標(biāo)簽等各方面，對(duì)其使用的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。采用臨床實(shí)際的最差使用條件開(kāi)展研究，如最高使用頻率、最差放置條件等。研究過(guò)程中，除關(guān)注外觀、不溶性微粒、[2]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.化學(xué)合成多肽藥物藥學(xué)研究Pharmac