實(shí)驗(yàn)室管理規(guī)范要求葉老師

：《中食藥信息網(wǎng)專家顧問團(tuán)》特約講師某知名醫(yī)藥集團(tuán)副總裁，MBA、高級(jí)工程師、執(zhí)業(yè)藥師；

ISPE協(xié)會(huì)中國(guó)區(qū)質(zhì)量和法規(guī)部委員；浙江省藥學(xué)會(huì)藥事管理專委會(huì)委員。30多年在

國(guó)企、外資、

民企從事制劑、原料藥質(zhì)量控制等質(zhì)量管理工作，包括在

國(guó)際制藥公司（杭州默沙東制藥有限公司和西安楊森制藥有限公司）11

年質(zhì)量部工作經(jīng)歷。熟悉

FDA、CFDA、WHO、歐盟等相關(guān)GMP管理和具體

實(shí)施規(guī)范要求；

曾任9年國(guó)內(nèi)知名公司質(zhì)量負(fù)責(zé)人，在期間每年組織并通

過幾十起客戶和官方檢查包括美國(guó)FDA、歐盟、WHO、韓國(guó)等國(guó)外及國(guó)內(nèi)

CFDA

GMP

檢查和全球前十位醫(yī)藥大公司GMP質(zhì)量審計(jì)。擅長(zhǎng)藥品質(zhì)量管

理和現(xiàn)代藥品質(zhì)量體系建立及持續(xù)改進(jìn)工作。2聲

明1.報(bào)告中表達(dá)的觀點(diǎn)為演講者個(gè)人觀點(diǎn)，不代

表其目前和過去工作單位/公司的觀點(diǎn)。2.本內(nèi)容僅用于內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用，未經(jīng)本人

同意，不得轉(zhuǎn)載和其他商業(yè)用途。31.QC實(shí)驗(yàn)室的文件/記錄管理2.實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)管理和審核要求3.QC實(shí)驗(yàn)室樣品和對(duì)照品的管理4.微生物實(shí)驗(yàn)室管理特殊要求4實(shí)驗(yàn)室文件和記錄管理5文件的價(jià)值u文件能夠溝通意圖、統(tǒng)一行動(dòng)，其使用有助于：

滿足顧客要求和質(zhì)量改進(jìn)

提供適宜的培訓(xùn)

重復(fù)性和可追溯性

提供客觀證據(jù)

評(píng)價(jià)質(zhì)量管理體系的有效性和持續(xù)適宜性文件的形成本身并不是目的，它應(yīng)是一項(xiàng)增值的活動(dòng)6文件管理基本原則要求u

第一百五十條

文件是質(zhì)量保證系統(tǒng)的基本要素。企業(yè)必須有內(nèi)容正確的書

面質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)處方和工藝規(guī)程、操作規(guī)程以及記錄等文件。u

第一百五十三條

文件的起草、修訂、審核、批準(zhǔn)、替換或撤銷、復(fù)制、保

管和銷毀等應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程管理，并有相應(yīng)的文件分發(fā)、撤銷、復(fù)制、銷

毀記錄。u

第一百五十八條

文件應(yīng)當(dāng)定期審核、修訂；文件修訂后，應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定管

理，防止舊版文件的誤用。分發(fā)、使用的文件應(yīng)當(dāng)為批準(zhǔn)的現(xiàn)行文本，

已撤

銷的或舊版文件除留檔備查外，不得在工作現(xiàn)場(chǎng)出現(xiàn)。u

第一百五十九條

與本規(guī)范有關(guān)的每項(xiàng)活動(dòng)均應(yīng)當(dāng)有記錄，

以保證產(chǎn)品生

產(chǎn)、質(zhì)量控制和質(zhì)量保證等活動(dòng)可以追溯。記錄應(yīng)當(dāng)留有填寫數(shù)據(jù)的足夠空

格。記錄應(yīng)當(dāng)及時(shí)填寫，

內(nèi)容真實(shí)，字跡清晰、易讀，不易擦除。7文件管理要求u

GMP

文件定義

GMP規(guī)范所指的文件包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)程、操作規(guī)程、記錄、報(bào)告等u

文件管理目的

正確的人看正確的文件，能做出正確的事u

文件管理方法

文件應(yīng)當(dāng)分類存放、條理分明，便于查閱u

文件管理理念

在文件生命周期管理的每一關(guān)鍵步驟能進(jìn)行有效控制目標(biāo)：建立合規(guī)高效的質(zhì)量管理文件體系8文件管理要求u文件標(biāo)題與文件性質(zhì)相符。u有便于識(shí)別其文本、類別的系統(tǒng)編碼和日期。u使用語(yǔ)言確切易懂。u數(shù)據(jù)填寫空格足夠。u文件制定、審查和批準(zhǔn)的責(zé)任明確，有責(zé)任人簽字。9記

錄u

記錄：為完成的實(shí)際生產(chǎn)活動(dòng)或達(dá)到的結(jié)果提供客觀證據(jù)的文件。藥

品生產(chǎn)的所有環(huán)節(jié)，從生產(chǎn)到檢驗(yàn)、銷售都要有記錄可查、可追溯。u

記錄可以分為：臺(tái)賬類、

日志類、標(biāo)識(shí)類、流程類、報(bào)告類等。u

記錄載體可采用紙質(zhì)、電子或混合等一種或多種形式。u

記錄文件的審核與批準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)明確記錄文件版本的生效時(shí)間，防止無效

版本的使用。u

記錄文件的印制與發(fā)放，采用與記錄重要性相當(dāng)?shù)氖芸胤椒ǎ乐褂?/p>

錄的隨意替換篡改。u

記錄文件的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)能夠充分反映所對(duì)應(yīng)的業(yè)務(wù)活動(dòng)。10NMPA

法規(guī)對(duì)記錄要求u

第一百六十條

應(yīng)當(dāng)盡可能采用生產(chǎn)和檢驗(yàn)設(shè)備自動(dòng)打印的記錄、

圖譜和曲線圖等，并標(biāo)明產(chǎn)品或樣品的名稱、批號(hào)和記錄設(shè)備的信

息，操作人應(yīng)當(dāng)簽注姓名和日期。u

第一百六十三條

如使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)、照相技術(shù)或其他可靠

方式記錄數(shù)據(jù)資料，應(yīng)當(dāng)有所用系統(tǒng)的操作規(guī)程；記錄的準(zhǔn)確性應(yīng)

當(dāng)經(jīng)過核對(duì)。u

用電子方法保存的批記錄，應(yīng)當(dāng)采用磁帶、縮微膠卷、紙質(zhì)副本或

其他方法進(jìn)行備份，以確保記錄的安全，且數(shù)據(jù)資料在保存期內(nèi)便

于查閱。11良好的記錄規(guī)范u

第一百六十一條

記錄應(yīng)當(dāng)保持清潔，不得撕毀和任意涂改。記錄填寫的任何

更改都應(yīng)當(dāng)簽注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)說明更

改的理由。記錄如需重新謄寫，則原有記錄不得銷毀，應(yīng)當(dāng)作為重新謄寫記錄

的附件保存。u

要保持記錄的原始性、

內(nèi)容真實(shí)、記錄要及時(shí)、字跡清晰，不得提前或滯后填

寫。u

記錄必須要不褪色筆填寫（如藍(lán)色或黑色鋼筆或簽字筆），不得用鉛筆填寫。u

不得撕毀或任意涂改記錄，填寫錯(cuò)誤需要更改時(shí)，應(yīng)用單/雙線劃去原記錄，使原記錄清晰可見；在旁邊重寫、簽名并標(biāo)明日期，必要時(shí)說明修改原因。不

得用涂改液、橡皮、小刀等方式進(jìn)行修改。u

從事記錄管理的人員應(yīng)當(dāng)接受必要的培訓(xùn)，掌握記錄管理要求與操作技能。12良好的記錄規(guī)范

按表格內(nèi)容填寫齊全，不得留有空格，如無內(nèi)容要用“/

”表示，內(nèi)

容相同時(shí)應(yīng)重復(fù)抄寫，不得用“..

”

或“

同上

”

表示。

操作者、復(fù)核者應(yīng)填全名，不得只寫姓或名；縮寫需要經(jīng)登記并在特

定情況下使用。如每張圖譜審核簽名，質(zhì)量協(xié)議每頁(yè)簽名。

填寫日期一律橫寫，并不得簡(jiǎn)寫；如：2020年01月10日，可寫為2020.01.10。不得寫為“2020/10/1

”、“2020/1/10

”。

臺(tái)賬、

日志類記錄需要有連續(xù)的編號(hào)、頁(yè)號(hào)，已防止丟失。

GMP

文件記錄不允許使用不受控紙張。13記錄的管理及要求

記錄是數(shù)據(jù)的組合

空白記錄應(yīng)受控

記錄的版本控制

記錄應(yīng)有連續(xù)性：預(yù)裝訂的記錄或頁(yè)碼受控

記錄的發(fā)放、或打印時(shí)間應(yīng)有記錄

記錄的更換應(yīng)受控

記錄的完整歸檔和保存14記錄不規(guī)范實(shí)例

空格不杠掉

記錄紙上無簽名及日期

修改不規(guī)范

文件設(shè)計(jì)有缺陷15電子記錄u

電子記錄：指一種數(shù)字格式的記錄，由文本、圖表、數(shù)據(jù)、聲音、圖

示或其它數(shù)字信息構(gòu)成。其創(chuàng)建、修改、維護(hù)、歸檔、讀取、發(fā)放和

使用均由計(jì)算機(jī)（化）系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)。u

電子簽名：指電子記錄中以電子形式所含、所附，用于識(shí)別簽名人身

份并表明簽名人認(rèn)可其中內(nèi)容的數(shù)據(jù)。u

電子記錄至少應(yīng)當(dāng)實(shí)現(xiàn)原有紙質(zhì)記錄同等功能。u采用計(jì)算機(jī)（化）系統(tǒng)生成記錄或數(shù)據(jù)的，應(yīng)當(dāng)采取相應(yīng)的管理措施

與技術(shù)手段，確保生成的電子記錄及數(shù)據(jù)真實(shí)、準(zhǔn)確、完整和可追溯u

電子記錄在進(jìn)行修改時(shí)不能覆蓋之前的信息，要保持系統(tǒng)信息的完整

性。16電子記錄規(guī)范要求u

系統(tǒng)硬件要求：穩(wěn)定、安全的網(wǎng)絡(luò)環(huán)境和可靠的信息安全平臺(tái)。u

保證記錄時(shí)間與系統(tǒng)時(shí)間的真實(shí)性、準(zhǔn)確性與一致性。u

能夠顯示電子記錄的所有數(shù)據(jù)，生成的數(shù)據(jù)可以閱讀并能夠打印。u

系統(tǒng)生成的數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)定期備份，備份及恢復(fù)流程必須經(jīng)過驗(yàn)證，數(shù)據(jù)

的備份及刪除應(yīng)有相應(yīng)記錄。u

系統(tǒng)變更、升級(jí)或退役，應(yīng)當(dāng)采取措施保證原系統(tǒng)數(shù)據(jù)在規(guī)定的保存

期限內(nèi)能夠進(jìn)行查閱與追溯。u采用電子記錄的計(jì)算機(jī)（化）系統(tǒng)必須進(jìn)行驗(yàn)證，驗(yàn)證的范圍與程度

與系統(tǒng)功能與業(yè)務(wù)功能相匹配，確保系統(tǒng)功能符合預(yù)定用途。17電子記錄規(guī)范要求u

電子記錄操作權(quán)限管理：

電子記錄應(yīng)當(dāng)實(shí)現(xiàn)必要的操作權(quán)限與用戶登錄管理，

包括：

建立操作與系統(tǒng)管理的不同權(quán)限，業(yè)務(wù)流程負(fù)責(zé)人的用戶權(quán)限應(yīng)當(dāng)與其承擔(dān)的職責(zé)

相匹配，不得賦予系統(tǒng)（包括操作系統(tǒng)、應(yīng)用程序、數(shù)據(jù)庫(kù)等）管理員權(quán)限；

具備用戶權(quán)限設(shè)置與分配功能，能夠?qū)?quán)限修改進(jìn)行跟蹤與查詢；

應(yīng)當(dāng)采用生物特征或非生物特征等方式，確保登錄用戶的唯一性與可追溯性，當(dāng)采

用電子簽名時(shí)，應(yīng)當(dāng)符合《中華人民共和國(guó)電子簽名法》規(guī)定，至少明確記錄簽署

人、簽署日期、簽署時(shí)間與簽署含義；

應(yīng)當(dāng)記錄對(duì)系統(tǒng)操作的相關(guān)信息，至少包括操作者、操作時(shí)間、操作過程、操作原

因；數(shù)據(jù)的產(chǎn)生、修改、刪除、再處理、重新命名、轉(zhuǎn)移；對(duì)計(jì)算機(jī)（化）系統(tǒng)的

設(shè)置、配置、參數(shù)及時(shí)間戳的變更或修改。18u常見管理程序和操作程序，如

OOS

調(diào)查、試劑管理程序、儀

器操作程序等u質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法u檢驗(yàn)記錄u實(shí)驗(yàn)室臺(tái)賬u

。。。19實(shí)驗(yàn)室程序文件質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室應(yīng)當(dāng)至少有下列詳細(xì)文件：1.

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；2.

取樣操作規(guī)程和記錄；3.檢驗(yàn)操作規(guī)程和記錄（包括檢驗(yàn)記錄或?qū)嶒?yàn)室工作記事簿）；4.

檢驗(yàn)報(bào)告或證書；5.

必要的環(huán)境監(jiān)測(cè)操作規(guī)程、記錄和報(bào)告；6.

必要的檢驗(yàn)方法驗(yàn)證報(bào)告和記錄；7.儀器校準(zhǔn)和設(shè)備使用、清潔、維護(hù)的操作規(guī)程及記錄。8.。。。20實(shí)驗(yàn)室記錄及基本要求u記錄-完整的數(shù)據(jù)-樣品接收臺(tái)賬、發(fā)放等管理記錄-測(cè)試記錄：樣品使用的數(shù)量、對(duì)照品、試劑和標(biāo)準(zhǔn)溶液的配制

和測(cè)試數(shù)據(jù)或其參考標(biāo)準(zhǔn),采用的測(cè)試方法(或參考方法)-所用原始數(shù)據(jù)和圖表、表格、圖譜的正確標(biāo)識(shí)-所有的計(jì)算(單位,轉(zhuǎn)換參數(shù)和等效因子)-測(cè)試結(jié)果和與標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)照（COA）-檢驗(yàn)員簽名及日期-復(fù)核人簽名簽日期21實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)記錄檢驗(yàn)記錄設(shè)計(jì)可分為：u

通用型

-

適用于研發(fā)實(shí)驗(yàn)室和新產(chǎn)品包括小試等；如：

微生物限度測(cè)試

通用檢驗(yàn)記錄u

專用型

-

適用于成熟商業(yè)化物料、產(chǎn)品等，減少檢驗(yàn)員記錄書寫，

提高效率和記錄整潔；如

產(chǎn)品檢驗(yàn)記錄（檢驗(yàn)批記錄）

純化水測(cè)試記錄22實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)記錄管理要求u

檢驗(yàn)記錄須由專人保管并分發(fā)，每頁(yè)均標(biāo)有連續(xù)編號(hào)或用受控的紙張。

檢驗(yàn)人員必須使用統(tǒng)一規(guī)定的檢驗(yàn)原始記錄，不得擅自更換與替代。u

檢驗(yàn)記錄要及時(shí)填寫，并在每天檢驗(yàn)記錄結(jié)束空白處簽名及日期，測(cè)定

數(shù)據(jù)記錄要及時(shí)真實(shí)，若有必要，需要計(jì)算的應(yīng)有計(jì)算公式及步驟。u記錄數(shù)據(jù)有誤時(shí)應(yīng)以單線杠掉，在旁邊重寫，簽名并注明日期，必要時(shí)

說明原因；不得撕毀或任意涂改。全部檢驗(yàn)項(xiàng)目完成后應(yīng)在記錄上填寫

完成日期。u

除此之外，不得對(duì)打印出的關(guān)鍵數(shù)據(jù)及參數(shù)（如檢驗(yàn)結(jié)果、稱樣量等）

進(jìn)行手寫修改。23實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)記錄管理要求

對(duì)

于

有

電

子簽

名的所

有

整

頁(yè)

打

印出

的

原

始記

錄/圖譜（例

如：

HPLC/UPLC等）均須由復(fù)核人在打印圖譜并逐頁(yè)在簽名（

日期）；

對(duì)其它整頁(yè)打印的原始記錄/圖譜（如AAS、IR等），均須由檢驗(yàn)員逐

頁(yè)簽名及日期；

其它小型打印件（如裝量、稱樣量等）須粘貼在檢驗(yàn)記錄中的指定位

置，打印件騎縫簽名及日期；

打印件上若無檢品名稱及批號(hào)等信息，檢驗(yàn)員應(yīng)進(jìn)行標(biāo)注；

電子簽名與手工簽名具有完全的等效性，檢驗(yàn)員對(duì)自己的電子簽名負(fù)

有完全責(zé)任。由于特殊原因，電子簽名無法實(shí)施時(shí)，也可將結(jié)果圖譜

打印出來進(jìn)行手工簽名，并以手工簽名為準(zhǔn)。24實(shí)驗(yàn)室臺(tái)賬管理

臺(tái)帳可分為紙質(zhì)臺(tái)帳和電子臺(tái)帳。

紙質(zhì)臺(tái)帳由專人復(fù)核、保管，通常編有流水號(hào)頁(yè)碼并裝訂成冊(cè)。其

申請(qǐng)、創(chuàng)建、下發(fā)、使用、追蹤、關(guān)閉和存檔。

領(lǐng)用時(shí)須登記該臺(tái)帳的始、終頁(yè)號(hào),領(lǐng)用人姓名及日期等信息。

臺(tái)帳使用者應(yīng)在封面注明臺(tái)帳的名稱（位號(hào)，如有）或用途。其它

目前不適于裝訂成冊(cè)的臺(tái)帳，均應(yīng)為有正式記錄編碼并受控于QA的

表格文件。25實(shí)驗(yàn)室臺(tái)賬管理u對(duì)于無審計(jì)跟蹤的設(shè)備，需要雙人檢查儀器關(guān)鍵參數(shù)的設(shè)備，并將該

參數(shù)記錄在臺(tái)帳中，比如烘箱、馬弗爐等，需要雙人檢查所設(shè)置溫度

或者時(shí)間等參數(shù)。u

管制物品取用臺(tái)帳：公司化學(xué)室劇毒品、精麻、易制毒集中存放在管

制藥品存放間的保險(xiǎn)柜內(nèi)，采用兩人分別掌握密碼與鑰匙的雙重保險(xiǎn)

控制（《化學(xué)物品管理程序》），臺(tái)帳也存放于同一保險(xiǎn)柜中。每次

取用必須填寫該劇毒品名稱、取用前毛重、取用后毛重、取用量、取

用人、復(fù)核人、詳細(xì)用途及日期等信息，并由相應(yīng)審批人簽字批準(zhǔn)方

可。因毒物取用并不頻繁，故可多種劇毒品合用一本臺(tái)帳。u對(duì)照品臺(tái)賬等26實(shí)驗(yàn)室臺(tái)賬管理u電子臺(tái)帳是通過經(jīng)過計(jì)算機(jī)驗(yàn)證的軟件來實(shí)現(xiàn)紙質(zhì)

臺(tái)帳的功能的特殊形式。u設(shè)備電子臺(tái)帳由使用人填寫（或軟件自動(dòng)記錄），不能擅自更改。27文件的保存期限u

法規(guī)規(guī)定：

批記錄應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)管理，至少保存至藥品有效期后一

年。（一般至少

5年）

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)程、操作規(guī)程、穩(wěn)定性考察、確認(rèn)、驗(yàn)證、變更

等其他重要文件應(yīng)當(dāng)長(zhǎng)期保存。u

其他文件：

各公司需要依據(jù)產(chǎn)品、工藝、管理等因素制定相應(yīng)保存期限，保證

產(chǎn)品生產(chǎn)、質(zhì)量控制等活動(dòng)具有可追溯性。u電子化文件：除一般規(guī)定外，要符合數(shù)據(jù)完整性管理規(guī)范要求。28實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)管理和審核要求定義CFDA發(fā)布2018版《藥品數(shù)據(jù)管理規(guī)范》（征求意見稿）要求：u數(shù)據(jù)：就是用于支持藥品生產(chǎn)的所有直接或間接記錄。u數(shù)據(jù)完整性：

應(yīng)能保證在數(shù)據(jù)的整個(gè)生命周期內(nèi)，所有數(shù)據(jù)均完

全、一致和準(zhǔn)確。u數(shù)據(jù)的生命周期：數(shù)據(jù)包括原始數(shù)據(jù)自初始生產(chǎn)和記錄，到處理和

包括轉(zhuǎn)移或移植、使用、數(shù)據(jù)保留、存檔/恢復(fù)和重建的整個(gè)生命

階段。u源（元）數(shù)據(jù)（Metadata):

指描述其他數(shù)據(jù)屬性的數(shù)據(jù)，提供語(yǔ)

境和含義。一般來說，這些數(shù)據(jù)描述數(shù)據(jù)的結(jié)構(gòu)、要素、內(nèi)在關(guān)系

和其他數(shù)據(jù)特征。

它還允許數(shù)據(jù)追蹤至個(gè)體。如產(chǎn)品A批號(hào)

267,

有2kg等；沒有源數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)就沒有意義。30基本管理要求u第三條【基本要求】數(shù)據(jù)管理是藥品質(zhì)量管理體系的一部分，應(yīng)當(dāng)貫穿整個(gè)數(shù)據(jù)生命周期。數(shù)據(jù)管理應(yīng)當(dāng)遵守歸屬至人、清

晰可溯、同步記錄、原始一致、準(zhǔn)確真實(shí)的基本要求，確保數(shù)

據(jù)可靠性。u第六條【風(fēng)險(xiǎn)管理】質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是數(shù)據(jù)管理的重要工具，應(yīng)

當(dāng)貫穿整個(gè)產(chǎn)品生命周期和數(shù)據(jù)生命周期?；跀?shù)據(jù)可靠性風(fēng)

險(xiǎn)的程度，采用合適的管理措施，有效控制風(fēng)險(xiǎn)。31基本管理要求2020年2月頒布的藥品記錄與數(shù)據(jù)管理規(guī)范

（征求意見稿）：

第三條【記錄與數(shù)據(jù)的定義與關(guān)系】數(shù)據(jù)是指在藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)

營(yíng)和使用活動(dòng)中產(chǎn)生的反映活動(dòng)執(zhí)行情況的信息，包括：數(shù)值、符號(hào)、

影像、音頻、圖片、圖譜、條碼等；記錄是指在上述活動(dòng)中通過一個(gè)

或多個(gè)數(shù)據(jù)記載所形成的，反映相關(guān)活動(dòng)執(zhí)行過程與結(jié)果的憑證。

第九條【數(shù)據(jù)的基本要求】數(shù)據(jù)的采集、處理、存儲(chǔ)、生成、檢索、

報(bào)告等活動(dòng)，應(yīng)當(dāng)滿足相應(yīng)數(shù)據(jù)類型的記錄填寫或數(shù)據(jù)錄入的要求，

保證數(shù)據(jù)真實(shí)、準(zhǔn)確、完整和可追溯。--全生命周期管理32數(shù)據(jù)管理基本要求

數(shù)據(jù)管理程序必須考慮數(shù)據(jù)關(guān)鍵性和法規(guī)要求。關(guān)鍵數(shù)據(jù)如上市許可申報(bào)數(shù)據(jù)、穩(wěn)定性等要長(zhǎng)期保存；另至少有2-3年數(shù)據(jù)必須

可以及時(shí)恢復(fù)用于趨勢(shì)分析或現(xiàn)場(chǎng)檢查。

對(duì)電子方式產(chǎn)生的原始數(shù)據(jù)可以進(jìn)行紙質(zhì)或

PDF

格式保存，但

必須顯示數(shù)據(jù)的留存過程，以包括所有原始數(shù)據(jù)、源數(shù)據(jù)、相關(guān)

審計(jì)追蹤和結(jié)果文件。通過軟件/系統(tǒng)運(yùn)行的設(shè)置標(biāo)準(zhǔn)確認(rèn)，如LC分析方法、積分參數(shù)等。33

33數(shù)據(jù)運(yùn)用—趨勢(shì)分析u

實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)重要運(yùn)用之一為趨勢(shì)分析，如：

產(chǎn)品數(shù)據(jù)趨勢(shì)及時(shí)分析，反映生產(chǎn)工藝控制能力水平

穩(wěn)定性數(shù)據(jù)趨勢(shì)分析，決定產(chǎn)品的有效期或復(fù)驗(yàn)期

u

數(shù)據(jù)分析常見工具—

控制圖SPC34

34管控（控制）圖

—SPCSPC

適合于原因明確后整改有效實(shí)施和監(jiān)控。-

特殊原因：流程上在時(shí)某地發(fā)生了不尋常的事。-

普通原因：流程上在某種程度上經(jīng)常發(fā)生的。解釋控制圖特殊原因策略

普通原因策略不穩(wěn)定穩(wěn)定嗎？穩(wěn)定35普通原因u

定義：普通原因是過程輸入和條件、它們導(dǎo)致了過程中的常規(guī)、

日

常變化。-普通原因是過程的一部分。-因?yàn)樗鼈冏陨碓谧兓?、所以它們?dǎo)致了輸出變化。-每個(gè)普通原因?qū)е驴傋兓囊恍〔糠帧?通過觀察一段時(shí)間的過程變化、我們可以預(yù)期普通原因可產(chǎn)生多

大的變化。-當(dāng)所有變化是由普通原因引起時(shí)、該過程是穩(wěn)定的或者是可預(yù)測(cè)

的。36特殊原因u定義：特殊原因是過程中不常存在但在特定環(huán)境下卻又出現(xiàn)的

因素。-

特殊原因并不經(jīng)常存在。-

它們可能偶然地出現(xiàn)又消失、可能是暫時(shí)或長(zhǎng)期的。-

特殊原因是特定的、并對(duì)過程有顯著影響。-

我們無法預(yù)測(cè)特殊原因何時(shí)發(fā)生或者如何影響過程。-當(dāng)特殊原因?qū)е伦兓瘯r(shí)、過程是不穩(wěn)定的或者是不可預(yù)測(cè)

的。37消除不同原因的策略1.

特殊原因，也就是“失控

”，通過獲取及時(shí)數(shù)據(jù)以迅速發(fā)現(xiàn)特殊原

因，采取糾正措施使不穩(wěn)定的過程變得穩(wěn)定。大部分事件由特殊原

因所致。2.

普通原因或系統(tǒng)原因：一般在統(tǒng)計(jì)控制下、試圖通過解釋個(gè)別點(diǎn)之

間的差異來減少變化的普通原因幾乎是不可能的。普通原因是過程

固有的，反映過程控制能力不足，一般不容易消除，需要進(jìn)行根本

改變以便改進(jìn)。如某API雜質(zhì)的生產(chǎn)工藝能力為

Cpk<1

，是無法通

過員工技能培訓(xùn)來提高產(chǎn)品合格率，而是需要通過工藝改進(jìn)如改變

精制工藝來提升工藝能力來提高產(chǎn)品質(zhì)量（需要注冊(cè)參與）。對(duì)普通原因的消除能促進(jìn)質(zhì)量管理和產(chǎn)品質(zhì)量有效地持續(xù)改進(jìn)38過程控制能力衡量過程控制能力常用過程能力指數(shù)表示，即：

Cp：

測(cè)量相對(duì)于規(guī)范極限的過程分布范圍。

Ckp：測(cè)量相對(duì)于規(guī)范極限的過程分布范圍，同時(shí)考慮過程分布中心

的偏離。其計(jì)算公式為：Cp=(USL

-LSL)/

6σCkp=

Min{(CL-LSL)/3σ;(USL-CL)/3σ}39過程控制能力其中LSL為制控圖中標(biāo)準(zhǔn)下限，USL為標(biāo)準(zhǔn)上限，CL為管制中心線，σ為標(biāo)準(zhǔn)差。對(duì)過程能力指數(shù)Cp或Ckp;Cp或Ckp現(xiàn)代工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)期望值對(duì)照表結(jié)果差好優(yōu)秀Cp（中心對(duì)稱）<

11.52Ckp（中心偏移）<

11.331.540討論：如何滿足該客戶規(guī)格要求？UCL=

50.0客戶的規(guī)格上限=40X

=

35.10

1

2

34567

8

9

10

111213

14

15

16

17

18

1920

216055504540353025201510客戶的規(guī)格下限=30LCL=20.241穩(wěn)定性趨勢(shì)分析情況42數(shù)據(jù)來源u

手動(dòng)紙質(zhì)控制記錄u

自動(dòng)化記錄，儀器設(shè)備通過復(fù)雜的高級(jí)參數(shù)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)

產(chǎn)生的圖譜或結(jié)果，如計(jì)算機(jī)軟件系統(tǒng)u

NMPA/WHO：采用攝影、攝像技術(shù)獲取的客觀數(shù)據(jù)（FDA

最近通過查看錄像來核實(shí)公司真實(shí)性問題），包括電子

考勤43什么是原始數(shù)據(jù)

任何工作相關(guān)的表格、記錄、備忘錄、筆記以及它的精確

拷貝，是原始觀測(cè)和活動(dòng)的結(jié)果，必要時(shí)可被用于工作項(xiàng)

目、工藝流程或研究報(bào)告的處理、分析評(píng)價(jià)。

原始數(shù)值可以是硬拷貝也可以是電子版，但（質(zhì)量）體系

程序須明確指出和定義。44實(shí)驗(yàn)室電子數(shù)據(jù)

系統(tǒng)應(yīng)經(jīng)過CSV（計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證）

系統(tǒng)應(yīng)能按照不同的職能設(shè)置權(quán)限

業(yè)務(wù)部門不能修改計(jì)算機(jī)系統(tǒng)時(shí)間

用戶具有單獨(dú)賬號(hào)和密碼

具備審計(jì)追蹤功能（一旦啟用不可關(guān)閉）

受控文件打印輸出能受控

有一定措施保護(hù)數(shù)據(jù)安全性有可靠的備份和恢復(fù)策略

影像資料應(yīng)確認(rèn)其準(zhǔn)確性、真實(shí)性滿足以上要求后電子數(shù)據(jù)與紙數(shù)據(jù)等效45實(shí)驗(yàn)室紙質(zhì)數(shù)據(jù)

紙質(zhì)應(yīng)適于長(zhǎng)期保存

墨水等應(yīng)適于長(zhǎng)期保存

熱敏紙不是好的保存介質(zhì)（建議復(fù)印后與復(fù)印件同

時(shí)保存）

影像資料轉(zhuǎn)換為紙張文件時(shí)應(yīng)確認(rèn)其準(zhǔn)確性、一致

實(shí)性46如何保證數(shù)據(jù)的完整性u(píng)數(shù)據(jù)采集的完整性、準(zhǔn)確性：

獲取數(shù)據(jù)的方法應(yīng)可靠或經(jīng)過驗(yàn)證

數(shù)據(jù)采集的連續(xù)性和合理的采集頻率

數(shù)據(jù)采集的完整性

感官指標(biāo)的雙人復(fù)核47如何保證數(shù)據(jù)的完整性u(píng)數(shù)據(jù)來源的可靠性和完整性：

有經(jīng)過批準(zhǔn)的SOP、操作程序等

員工經(jīng)過數(shù)據(jù)完整性和操作相關(guān)的培訓(xùn)

儀器設(shè)備經(jīng)過驗(yàn)證處于正常可控的狀態(tài)

儀器處于校驗(yàn)有效期內(nèi)（校準(zhǔn)和預(yù)防維修）

設(shè)備的使用符合既定的用途（量程、精度等）

文件及日常操作與驗(yàn)證狀態(tài)一致

所有的偏差和變更應(yīng)得到有效的控制48u數(shù)據(jù)記錄順序的準(zhǔn)確性

錯(cuò)誤的時(shí)間順序

提前填寫、甚至提前填寫結(jié)論u關(guān)鍵參數(shù)應(yīng)記錄在一份記錄上u簽字復(fù)核的完整性數(shù)據(jù)記錄的完整性49數(shù)據(jù)記錄的完整性

原始文檔應(yīng)能被清晰地辨別

應(yīng)記錄所有關(guān)鍵參數(shù)和步驟

記錄應(yīng)清楚的記錄操作人、記錄人（錄入人）、

日期

等關(guān)鍵信息

數(shù)據(jù)的轉(zhuǎn)移應(yīng)確保準(zhǔn)確性

報(bào)告格式的信息應(yīng)完整50數(shù)據(jù)處理的完整性u(píng)

數(shù)據(jù)的計(jì)算

無論采用何種計(jì)算方式，計(jì)算公式應(yīng)在程序中明確

計(jì)算的方式需要經(jīng)過驗(yàn)證或確認(rèn)u

數(shù)據(jù)的修約和報(bào)告規(guī)定，如：

取舍原則是“

四舍六入五成雙

”（ChP），還是

“

四舍六入

”

（EP/USP）

在相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）及含量均勻度的判定公式中，采用“只進(jìn)不舍

”的

原則

雜質(zhì)限度數(shù)據(jù)報(bào)告

對(duì)于檢驗(yàn)限度為

1

、0.1

、0.01

、0.1%等只有一位有效數(shù)字，是否多保留一

位51數(shù)據(jù)審核u

需要一個(gè)描述對(duì)數(shù)據(jù)，包括原始數(shù)據(jù)的審核和批準(zhǔn)的程序，并有規(guī)定：

數(shù)據(jù)審核必須包括對(duì)相關(guān)元數(shù)據(jù)的審核，包括審計(jì)追蹤。

數(shù)據(jù)審核必須進(jìn)行書面記錄。

如果數(shù)據(jù)審核發(fā)現(xiàn)錯(cuò)誤或遺漏時(shí)應(yīng)采取的措施，對(duì)數(shù)據(jù)的修

正或澄清應(yīng)符合GMP方式進(jìn)行，使用

ALCOA

原則，提供修正

所涉及的原始記錄的可見性和審計(jì)追蹤的追溯性。52CFDA對(duì)數(shù)據(jù)審核要求u第二十五條【原始數(shù)據(jù)審核】應(yīng)當(dāng)建立規(guī)程確保原始數(shù)據(jù)經(jīng)過審核和批準(zhǔn)。電子數(shù)據(jù)的審核應(yīng)當(dāng)包括對(duì)電子元數(shù)據(jù)的審核。①

應(yīng)當(dāng)基于風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別規(guī)定數(shù)據(jù)審核的方法和內(nèi)容。②

應(yīng)當(dāng)規(guī)定審核的頻率、職責(zé)、異常情況的處理及對(duì)元數(shù)據(jù)的審核方法等。③

審核人員應(yīng)當(dāng)理解所承擔(dān)的職責(zé)，經(jīng)過培訓(xùn)并具備相應(yīng)的能力，培訓(xùn)內(nèi)容與審

核的風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別相適應(yīng)。④

如計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)無法滿足電子審核記錄要求，使用紙質(zhì)打印記錄輸出作為審核

記錄時(shí)，應(yīng)當(dāng)由第二人復(fù)核原始電子數(shù)據(jù)和相關(guān)元數(shù)據(jù)（如審計(jì)追蹤）。53電子記錄和審計(jì)追蹤審核如何進(jìn)行？

數(shù)據(jù)審核SOP——規(guī)定審核內(nèi)容、如何審核、審核簽名方式

檢查清單

數(shù)據(jù)審核培訓(xùn)

QA檢查

注意：識(shí)別記錄風(fēng)險(xiǎn)程度，分配現(xiàn)有資源54數(shù)據(jù)審核

—風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別要求例如：假如有4萬條審計(jì)追蹤，如何審核？首先識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)程度（關(guān)注所有人工輸入、數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移部分）

5%—關(guān)鍵；必須被審核后方可放行

20%—普通，可評(píng)估識(shí)別后根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)決定行動(dòng)

75%—低注意：SOP是否有每批電子記錄審核要求及記錄55審計(jì)追蹤應(yīng)多長(zhǎng)時(shí)間審查一次？1.

采集關(guān)鍵數(shù)據(jù)變更的審計(jì)追蹤應(yīng)在每次記錄和最終批準(zhǔn)記錄前審查。2.

需要定期審查的審計(jì)追蹤應(yīng)包括但不限于以下內(nèi)容：最終產(chǎn)品檢驗(yàn)結(jié)果的變

更歷史、樣品運(yùn)行序列的變更、樣品標(biāo)識(shí)的變更，

以及關(guān)鍵工藝參數(shù)的變更。3.

FDA建議根據(jù)系統(tǒng)的復(fù)雜度和其預(yù)期用途例行審計(jì)追蹤審查。4.

CFDA

藥品數(shù)據(jù)管理規(guī)范:第十九條【審計(jì)追蹤審核】應(yīng)當(dāng)對(duì)審計(jì)追蹤進(jìn)行審

核，審核的頻率和內(nèi)容應(yīng)當(dāng)基于風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別確定。涉及直接影響患者安全或產(chǎn)

品質(zhì)量的關(guān)鍵數(shù)據(jù)更改（如最終產(chǎn)品檢驗(yàn)結(jié)果、測(cè)試樣品運(yùn)行序列、測(cè)試樣

品標(biāo)識(shí)、關(guān)鍵工藝參數(shù)的更改等），至少應(yīng)當(dāng)在做出最終決定前對(duì)更改的數(shù)

據(jù)及其審計(jì)追蹤一并進(jìn)行審核。公司規(guī)定：產(chǎn)品釋放數(shù)據(jù)測(cè)試包括驗(yàn)證、穩(wěn)定性測(cè)試批次每次放行前審核（QC）；其他每月定期審核（QA/QC)。56

復(fù)核人有相應(yīng)的資質(zhì)和經(jīng)驗(yàn)

數(shù)據(jù)清晰、合理、完整、同步

數(shù)據(jù)的產(chǎn)生應(yīng)可追溯

關(guān)鍵的計(jì)算正確

正確修改數(shù)據(jù)

有無遺漏

結(jié)果符合標(biāo)準(zhǔn)

。。。數(shù)據(jù)的復(fù)核

—及時(shí)性57積分參數(shù)的優(yōu)化u

由于每次測(cè)試時(shí)的試驗(yàn)條件會(huì)有些不同（如：PH，有機(jī)相的比例色

譜柱柱效等因素的波動(dòng)），數(shù)據(jù)處理時(shí)需要對(duì)積分參數(shù)進(jìn)行合理的調(diào)

整和優(yōu)化，對(duì)積分參數(shù)的優(yōu)化需：

分析師應(yīng)經(jīng)過色譜系統(tǒng)操作、數(shù)據(jù)處理的培訓(xùn)

分析師應(yīng)能正確設(shè)置合理的積分參數(shù)

復(fù)核人應(yīng)對(duì)積分參數(shù)設(shè)置的合理性進(jìn)行復(fù)核u

積分調(diào)整、手動(dòng)積分等如何規(guī)定？58QC實(shí)驗(yàn)室的樣品和對(duì)照品管理59實(shí)驗(yàn)室樣品管理u

NMPAGMP第六十四條

實(shí)驗(yàn)室的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)確保其適用于預(yù)定的用

途，并能夠避免混淆和交叉污染，應(yīng)當(dāng)有足夠的區(qū)域用于樣品處置、留樣和穩(wěn)定性考察樣品的存放以及記錄的保存。u

實(shí)驗(yàn)室樣品包括：

物料：原輔料、包材

中控（尤其API

中控樣品）、中間體

成品（API和制劑）

留樣、穩(wěn)定性樣品

研發(fā)或小試樣品

其他：純化水、環(huán)控樣品、。。。60實(shí)驗(yàn)室樣品的管理流程u

待測(cè)樣品—實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)的所有樣品：各個(gè)產(chǎn)品和中間體、原輔料、

和包材的抽取的樣品及其留樣和穩(wěn)定性考察樣品等。u

取樣→樣品接收登記（編號(hào)）↓→分發(fā)→檢驗(yàn)↓→

留樣↓

保存

處置

保存u

檢品需受控管理；對(duì)溫度敏感、易吸濕等有特殊規(guī)定的檢品要注

意保護(hù)，如易吸濕檢品存放在干燥器（無干燥劑）中；對(duì)溫度敏

感的檢品，應(yīng)存放在相應(yīng)條件的冷藏箱或低溫箱中。u

檢測(cè)剩余檢品的貯存期限要明確規(guī)定，如至少保存在產(chǎn)品釋放后。61法規(guī)對(duì)留樣規(guī)定—

NMPAu

第二百二十五條

企業(yè)按規(guī)定保存的、用于藥品質(zhì)量追溯或調(diào)查的物料、產(chǎn)品樣品為留樣。用于產(chǎn)品穩(wěn)定性考察的樣品不屬于留樣。留樣應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：（一）應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對(duì)留樣進(jìn)行管理；（二）

留樣應(yīng)當(dāng)能夠代表被取樣批次的物料或產(chǎn)品（如生產(chǎn)的開始或結(jié)束）（三）成品的留樣：1.每批藥品均應(yīng)當(dāng)有留樣；保留最小市售包裝的成品；2.留樣的包裝形式應(yīng)當(dāng)與藥品市售包裝形式相同，原料藥的留樣可采用模擬包裝；3.每批藥品的留樣數(shù)量一般至少應(yīng)當(dāng)能夠確保按照注冊(cè)批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完成兩次全

檢（無菌檢查和熱原檢查等除外）；4.

如果不影響留樣的包裝完整性，保存期間內(nèi)至少應(yīng)當(dāng)每年對(duì)留樣進(jìn)行一次目檢觀

察，如有異常，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行徹底調(diào)查并采取相應(yīng)的處理措施；

留樣觀察應(yīng)當(dāng)有記錄；5.留樣應(yīng)當(dāng)按照注冊(cè)批準(zhǔn)的貯存條件至少保存至藥品有效期后一年；62物料的留樣1.制劑生產(chǎn)用每批原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料均應(yīng)當(dāng)有留

樣。與藥品直接接觸的包裝材料（如輸液瓶），如成品已有留樣，

可不必單獨(dú)留樣；2.物料的留樣量應(yīng)當(dāng)至少滿足鑒別的需要；3.

除穩(wěn)定性較差的原輔料外，用于制劑生產(chǎn)的原輔料（不包括生產(chǎn)

過程中使用的溶劑、氣體或制藥用水）和與藥品直接接觸的包裝

材料的留樣應(yīng)當(dāng)至少保存至產(chǎn)品放行后二年。如果物料的有效期

較短，則留樣時(shí)間可相應(yīng)縮短；4.物料的留樣應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的條件貯存，必要時(shí)還應(yīng)當(dāng)適當(dāng)包裝密

封。63實(shí)驗(yàn)室樣品管理注意點(diǎn)u

API

中控送樣與成品送樣窗口建議分開u對(duì)原料藥、固體粉末等樣品把理化測(cè)試和儀器測(cè)試樣品分開，并規(guī)定

容易受環(huán)境影響的項(xiàng)目如水分首先測(cè)試u

檢驗(yàn)樣品要同通過測(cè)試數(shù)量和控制表格來保障數(shù)量平衡，避免被人為

重復(fù)測(cè)試

制劑：以片數(shù)計(jì)算

API等：基本平衡即可

剩余的樣品去向記錄

---剩余樣品需等全部項(xiàng)目檢驗(yàn)完成并出具

報(bào)告書后方可銷毀；廢棄EHS核實(shí)64實(shí)驗(yàn)室樣品管理注意點(diǎn)u

純化水等樣品取樣要合理規(guī)定，并要在指定時(shí)間內(nèi)完成測(cè)試（記

錄收到時(shí)間）。u

OOS、穩(wěn)定性樣品測(cè)試安排要優(yōu)先于正常樣品測(cè)試。u

商業(yè)化樣品和研發(fā)或小試樣品要有明顯區(qū)分，包括批號(hào)編制規(guī)則

的區(qū)分；有條件盡可能把商業(yè)化QC實(shí)驗(yàn)室和研發(fā)或小試實(shí)驗(yàn)室分

開。u樣品在實(shí)驗(yàn)室測(cè)試過程中應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的貯存要求保存和必要的

包裝保護(hù)。u

留樣的調(diào)用使用均應(yīng)經(jīng)公司授權(quán)部門批準(zhǔn)。65對(duì)照品管理u

NMPA

GMP

二百二十七條

標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返墓芾響?yīng)當(dāng)至少符合以

下要求：一．標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)當(dāng)按照規(guī)定貯存和使用；二．標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識(shí)，

內(nèi)容至少包括名稱、批號(hào)、制備日

期（如有）、有效期（如有）、首次開啟日期、含量或效價(jià)、貯存條件；三．企業(yè)如需自制工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌?，?yīng)當(dāng)建立工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返馁|(zhì)

量標(biāo)準(zhǔn)以及制備、鑒別、檢驗(yàn)、批準(zhǔn)和貯存的操作規(guī)程，每批工作標(biāo)準(zhǔn)

品或?qū)φ掌窇?yīng)當(dāng)用法定標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌愤M(jìn)行標(biāo)化，并確定有效期，還應(yīng)

當(dāng)通過定期標(biāo)化證明工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返男r(jià)或含量在有效期內(nèi)保持

穩(wěn)定。標(biāo)化的過程和結(jié)果應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的記錄。66對(duì)照品管理1.

一級(jí)對(duì)照品primary

：一種由大量的分析試驗(yàn)證明已確定質(zhì)量的

真實(shí)物質(zhì)。此標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)為從認(rèn)可的來源獲得（如官方標(biāo)準(zhǔn)品），或

為獨(dú)立合成而得，或者為現(xiàn)有物質(zhì)進(jìn)一步純化而的（內(nèi)部一級(jí)）。2.

二級(jí)對(duì)照品：同一級(jí)對(duì)照品進(jìn)行比較過的已確定其質(zhì)量的物質(zhì),

用做實(shí)驗(yàn)室常規(guī)分析的參照標(biāo)準(zhǔn)。67一級(jí)-來源記錄-記錄保存-若為官方來源,則無需測(cè)

試一級(jí)對(duì)照品在國(guó)內(nèi)的檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)用于藥品的檢驗(yàn)和仲裁，也可用于藥品日常檢驗(yàn)。內(nèi)部一級(jí)-獨(dú)立合成或提純-確立標(biāo)識(shí)和純度-測(cè)試記錄對(duì)照品管理68對(duì)照品管理u

二級(jí)對(duì)照品-正確配制、標(biāo)識(shí)、測(cè)試、批準(zhǔn)和貯存。-每批在首次使用前均需與一級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照。-根據(jù)書面規(guī)程定期進(jìn)行標(biāo)化。u

由于一級(jí)標(biāo)準(zhǔn)品價(jià)格昂貴，而企業(yè)常年檢驗(yàn)使用量大，企業(yè)可以以

中檢所、USP、EP、BP和JP的標(biāo)準(zhǔn)品為比對(duì)標(biāo)化部分工作對(duì)照品

供企業(yè)內(nèi)部使用。但必須有詳細(xì)的標(biāo)化記錄，標(biāo)化的方法應(yīng)正確，

標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)可溯源，并有詳細(xì)的復(fù)核及期間核查程序，均應(yīng)有SOP等

文件支持。69標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品、工作對(duì)照品、菌種的符合性

來源性和有效性的符合性

存儲(chǔ)環(huán)境的符合性

實(shí)物和臺(tái)帳的符合性

實(shí)際的數(shù)量與日常檢驗(yàn)的需求量的符合性

工作對(duì)照品管理的符合性

瓶簽信息的正確性和完整性

來源性和有效性的符合性對(duì)照品使用數(shù)量平衡為產(chǎn)品注冊(cè)核查重點(diǎn)關(guān)注內(nèi)容70注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查

參比制劑的來源及證明，如購(gòu)買發(fā)票、贈(zèng)送證明等。參比制劑的包裝標(biāo)簽、說明書、剩余樣品等。參比制劑的接收、發(fā)放、使用

記錄或憑證。

對(duì)照品來源和使用情況，物料平衡

BE批和驗(yàn)證批次產(chǎn)品使用情況及物料平衡

穩(wěn)定性樣品和測(cè)試情況

涉及的所有關(guān)鍵研制、生產(chǎn)批次樣品在上市申請(qǐng)批準(zhǔn)前不得銷毀71自行標(biāo)化對(duì)照品關(guān)注點(diǎn)u可朔源性（必須有上級(jí)標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返乃吩幢葘?duì)）u標(biāo)化方法的科學(xué)性和合理性u(píng)標(biāo)化記錄的正確性和完整性u(píng)標(biāo)化結(jié)果統(tǒng)計(jì)的正確性及與實(shí)樣瓶簽信息的相符性u(píng)有效期與復(fù)驗(yàn)期制定的科學(xué)性和合理性，要根據(jù)用途來確定

合適的復(fù)標(biāo)周期

用含量定量的標(biāo)準(zhǔn)品：一般每年一次

雜質(zhì)含量對(duì)照品

定性或系統(tǒng)適用性72對(duì)照品的儲(chǔ)藏和使用

化學(xué)藥品、抗生素、生化藥品的對(duì)照品應(yīng)按說明書儲(chǔ)藏

若說明書未注明儲(chǔ)藏條件的，抗生素、生化藥品的對(duì)照品一

般應(yīng)放置于

5℃以下；化學(xué)藥品的對(duì)照品可參照其藥典原料

藥標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)下的儲(chǔ)藏條件進(jìn)行相應(yīng)的儲(chǔ)藏

一般對(duì)照品從嚴(yán)保存如

2-8℃

,

密閉充氮保護(hù)保存

對(duì)照品使用效期、開封后使用效期和使用次數(shù)都需要明確規(guī)

定，必要時(shí)需要驗(yàn)證73對(duì)照品溶液的管理與使用對(duì)配制成溶液狀的對(duì)照品溶液的管理與使用要求：

濃度較低的對(duì)照品溶液，一般一次性使用。

如果要想把濃度高的對(duì)照品儲(chǔ)備液延長(zhǎng)使用時(shí)間，則應(yīng)對(duì)其進(jìn)行溶液

的穩(wěn)定性考察（注意考察條件），根據(jù)考察結(jié)果而定。儲(chǔ)藏時(shí)注意密

封、冷藏（但不能結(jié)冰）。但若是對(duì)照品儲(chǔ)備液中含易揮發(fā)的溶劑，

則不宜久置（反復(fù)開啟易改變濃度）

應(yīng)對(duì)對(duì)照品的使用目的結(jié)合對(duì)照品儲(chǔ)備液穩(wěn)定性考察的結(jié)果，指定有

效期：用于定性分析（鑒別）的對(duì)照品儲(chǔ)備液諾略有降解一般情況可

繼續(xù)使用；用于定量分析的對(duì)照品儲(chǔ)備液不得有降解，否則不可繼續(xù)

使用。74微生物實(shí)驗(yàn)室管理特殊要求75實(shí)驗(yàn)室的布局和運(yùn)行u

微生物實(shí)驗(yàn)室應(yīng)專用，并與生產(chǎn)、辦公等其他區(qū)域分開。u

微生物實(shí)驗(yàn)室布局設(shè)計(jì)的基本原則既要最大可能防止微生物的污染，又要防止檢驗(yàn)過程對(duì)人員和環(huán)境造成危害，同時(shí)還應(yīng)考慮活動(dòng)區(qū)域的合理規(guī)劃及區(qū)分，

避免混亂和污染，

以提高微生物實(shí)驗(yàn)室操作的可靠性。任何帶菌操作應(yīng)在生物

安全控制區(qū)域進(jìn)行，病原微生物的分離鑒定工作應(yīng)在相應(yīng)級(jí)別的生物安全實(shí)驗(yàn)

室進(jìn)行。u

微生物實(shí)驗(yàn)的各項(xiàng)工作應(yīng)在專屬的區(qū)域進(jìn)行，

以降低交叉污染、假陽(yáng)性結(jié)果和假陰性結(jié)果出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)。無菌檢查應(yīng)在隔離器系統(tǒng)或

B

級(jí)背景下的A級(jí)單向流

潔凈區(qū)域中進(jìn)行，微生物限度檢查應(yīng)在不低于

D

級(jí)背景下的生物安全柜或

B

級(jí)潔凈區(qū)域內(nèi)進(jìn)行。

A

級(jí)和

B

級(jí)區(qū)域的空氣供給應(yīng)通過終端高效空氣過濾器

（HEPA）。76人

員u專業(yè)背景：從事藥品微生物試驗(yàn)工作的人員應(yīng)具備微生物學(xué)或相近專業(yè)知識(shí)的教育背景u上崗前的培訓(xùn)：實(shí)驗(yàn)人員上崗前應(yīng)依據(jù)所在崗位和職責(zé)接受相應(yīng)的培訓(xùn)，在確認(rèn)他們可以承擔(dān)某一試驗(yàn)前，他們不能獨(dú)立從事該項(xiàng)微生物試驗(yàn)，

還包括接受生物安全的相關(guān)培訓(xùn)u人員操作技能評(píng)估：應(yīng)確定人員具備承擔(dān)相應(yīng)實(shí)驗(yàn)室活動(dòng)的能力，以及評(píng)估偏離影響程度的能力，可通過參加內(nèi)部質(zhì)量控制、能力驗(yàn)證或?qū)嶒?yàn)

室間比對(duì)等方式客觀評(píng)估檢驗(yàn)人員的能力。u

繼續(xù)培訓(xùn)：實(shí)驗(yàn)室應(yīng)確定實(shí)驗(yàn)人員持續(xù)培訓(xùn)的需求，保證知識(shí)與技能的

不斷更新77容器上標(biāo)注接收日期；u

應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)規(guī)定或使用說明配制、貯存和使用試劑、試液和培養(yǎng)基。特殊情況下，在接收或使用前，還應(yīng)當(dāng)對(duì)試劑進(jìn)行鑒別或其他檢驗(yàn)；u

試液和已配制的培養(yǎng)基應(yīng)當(dāng)標(biāo)注配制批號(hào)、配制日期和配制人員姓名，并有配

制（包括滅菌）記錄。不穩(wěn)定的試劑、試液和培養(yǎng)基應(yīng)當(dāng)標(biāo)注有效期及特殊貯

存條件。標(biāo)準(zhǔn)液、滴定液還應(yīng)當(dāng)標(biāo)注最后一次標(biāo)化的日期和校正因子，并有標(biāo)

化記錄；第二百二十六條

試劑、試液、培養(yǎng)基和檢定菌的管理應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：u

試劑和培養(yǎng)基應(yīng)當(dāng)從可靠的供應(yīng)商處采購(gòu)，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行評(píng)估；u

應(yīng)當(dāng)有接收試劑、試液、培養(yǎng)基的記錄，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)在試劑、試液、培養(yǎng)基的試劑、培養(yǎng)基和菌種78試劑、培養(yǎng)基和菌種u配制的培養(yǎng)基應(yīng)當(dāng)進(jìn)行適用性檢查，并有相關(guān)記錄。應(yīng)當(dāng)有培養(yǎng)基使用記錄；u應(yīng)當(dāng)有檢驗(yàn)所需的各種檢定菌，并建立檢定菌保存、傳代、使用、銷毀的操作規(guī)程和相應(yīng)記錄；u檢定菌應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)標(biāo)識(shí)，內(nèi)容至少包括菌種名稱、編號(hào)、代次、傳代日期、傳代操作人；u檢定菌應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的條件貯存，貯存的方式和時(shí)間不應(yīng)當(dāng)對(duì)檢定菌的生長(zhǎng)特性有不利影響。79培養(yǎng)基的配制與滅菌u

培養(yǎng)基是微生物試驗(yàn)的基礎(chǔ)u

配制過程

-稱量、純化水的體積、溶解、攪拌、分裝

裝載方式

升溫和降溫過程

滅菌后的處理

液體滅菌程序的控制應(yīng)確定每批培養(yǎng)基滅菌后的

pH

值（冷卻至室溫25℃測(cè)定/冷卻至

25℃

左右測(cè)定

/USP1117

(20。-25。)

）u

滅菌過程的控制

：一般使用濕熱滅菌方式；特殊培養(yǎng)基可采用薄膜過濾除菌；不適當(dāng)?shù)募訜岷蜏缇鷷?huì)引起顏色變化、透明度降低、瓊脂凝固力或

pH

的改變

滅菌方法和條件（濕熱/過濾）80培養(yǎng)基的儲(chǔ)存與有效期u不得在0℃或0℃以下存放，冷凍可能破壞凝膠特性。u瓊脂平板最好現(xiàn)配現(xiàn)用，如置冰箱保存，一般不超過1周，且應(yīng)密閉包裝，若延長(zhǎng)保存期限，保存期需經(jīng)驗(yàn)證確定。u固體培養(yǎng)基滅菌后只允許1次再融化，避免因過度受熱造成培養(yǎng)基質(zhì)量下降或微生物污染。u融化的培養(yǎng)基應(yīng)置于45~50℃的環(huán)境中，不得超過8小時(shí)u用于環(huán)境監(jiān)控的培養(yǎng)基須特別防護(hù)，以防止外來的污染物帶到環(huán)境中及避免出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果。81培養(yǎng)基質(zhì)量控制

監(jiān)控項(xiàng)目是

pH

值

、適用性檢測(cè)，還有效期管理

培養(yǎng)基適用性檢測(cè)頻次要求，取決于配制過程是否驗(yàn)證？如果培養(yǎng)基的制備過程未經(jīng)驗(yàn)證，那么每一滅菌批培養(yǎng)基均要進(jìn)行適用

性試驗(yàn)

Testeachbatchofready-preparedmediumand

each

batchofmediumpreparedeitherfromdehydratedmediumorfrom

the

ingredients

described.(USP61)

適用性檢測(cè)增加環(huán)境菌82

菌種的選擇

培養(yǎng)溫度

培養(yǎng)時(shí)間

判定標(biāo)準(zhǔn)：

比值0.5~2，菌落形態(tài)大小，對(duì)照培養(yǎng)基u包括：無菌性、促生長(zhǎng)、抑制能力、指示能力u計(jì)數(shù)培養(yǎng)基的適用性檢查（環(huán)控的TSA）培養(yǎng)基的適用性檢測(cè)83適用性檢測(cè)判定標(biāo)準(zhǔn)u

Forsolidmedia

growthof

themicroorganismscomparabletothatpreviouslyobtainedwithapreviouslytestedand

approvedbatchofmediumoccurs.Liquidmediaaresuitableif

clearly

visible

growth

of

the

microorganisms

comparable

tothatpreviouslyobtainedwithapreviouslytestedandapprovedbatchofmediumoccurs（USP61）.u被檢固體培養(yǎng)基上的菌落平均數(shù)與對(duì)照培養(yǎng)基上的菌落平均數(shù)的比值應(yīng)在

0.5~2范圍內(nèi)，且菌落形態(tài)大小應(yīng)與對(duì)照培養(yǎng)基上的菌落一致；被檢液體培養(yǎng)基管與對(duì)照培養(yǎng)基管比較，試驗(yàn)菌應(yīng)生長(zhǎng)良好（中國(guó)藥典

1105）。84適用性檢測(cè)對(duì)照培養(yǎng)基u

定義：系指按照培養(yǎng)基處方特別制備、質(zhì)量?jī)?yōu)良的培養(yǎng)基，用于培養(yǎng)基適用性檢查，以保證藥品微生物檢驗(yàn)用培養(yǎng)基的質(zhì)量。對(duì)照培養(yǎng)基

由中國(guó)食品藥品檢定研究院研制及分發(fā)。（《中國(guó)藥典》2015年版

9202）u

原因：

我國(guó)藥品微生物實(shí)驗(yàn)室小而分散，數(shù)以千計(jì)的企業(yè)和基層藥檢所難以有效地進(jìn)行參比培養(yǎng)基的驗(yàn)證、評(píng)價(jià)工作；

在監(jiān)督檢查中，難以有效